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    波生坦治療肺動(dòng)脈高壓致肝功能異?;颊叩乃帉W(xué)監(jiān)護(hù)*

    2022-11-27 17:42:37曾露魏安華
    醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2022年2期
    關(guān)鍵詞:西地那非內(nèi)皮素膽酸

    曾露,魏安華

    (華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部,武漢 430030)

    肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterid hypertension,PAH)是指由多種疾病和不同發(fā)病機(jī)制所致肺動(dòng)脈血管結(jié)構(gòu)增生重塑或功能改變,引起肺血管阻力和動(dòng)脈壓力升高的臨床和病理生理綜合征,繼而發(fā)展成右心衰竭甚至死亡[1]。靶向藥物的問(wèn)世使得PAH的治療取得極大的進(jìn)展,內(nèi)皮素受體拮抗劑為最具代表性的藥物[2]。目前已證實(shí)內(nèi)皮素-1在PAH發(fā)病中起著重要作用,內(nèi)皮素受體拮抗劑可通過(guò)干預(yù)內(nèi)皮素途徑治療PAH。作為首個(gè)上市的內(nèi)皮素拮抗劑,波生坦的治療效果明確,但其上市后安全性監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)致肝損傷風(fēng)險(xiǎn)較高。我國(guó)2007年上市后也陸續(xù)有其致肝損傷的案例報(bào)道[3-5]。筆者在本文報(bào)道1例波生坦治療PAH后肝功能異常的原因分析和治療方案調(diào)整,為臨床安全用藥提供參考。

    1 病例概況

    患者,男,27歲,身高173 cm,體質(zhì)量55 kg,住院時(shí)間2020年11月24日—12月14日。患者因“反復(fù)活動(dòng)后胸悶喘氣7年,加重2 d”入院。患者于2013年活動(dòng)后出現(xiàn)胸悶氣喘,日?;顒?dòng)受限,休息后可緩解,上述癥狀反復(fù)發(fā)作,每次持續(xù)時(shí)間數(shù)小時(shí)不等,2014年8月16日我院就診行右心導(dǎo)管測(cè)壓術(shù),診斷為特發(fā)性PAH,予以PAH靶向治療藥物西地那非、華法林及強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)管等對(duì)癥支持治療后癥狀緩解,出院后規(guī)律服藥(貝前列素、華法林、西地那非、螺內(nèi)酯、呋塞米片等),癥狀控制良好。2 d前患者出現(xiàn)發(fā)熱,最高體溫37.8 ℃,無(wú)明顯咳嗽咯痰,出現(xiàn)胸悶喘氣,伴乏力不適,夜間不能平臥,2020年11月24日門診以“PAH”收住我院心內(nèi)科。

    入院體檢:體溫 37.8 ℃,脈搏 92次·min-1,呼吸率 20 次·min-1,血壓90/56 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚。全身皮膚鞏膜無(wú)黃染,淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大??诖桨l(fā)紺,肝頸靜脈回流征陰性,甲狀腺未觸及腫大。雙肺呼吸音粗,未聞及干濕啰音。心律齊,肺動(dòng)脈瓣區(qū)聽診第二心音亢進(jìn),未聞及病理性雜音。雙下肢輕度水腫。入院診斷:重度肺動(dòng)脈高壓,心功能Ⅳ級(jí),肺部感染?

    2 治療經(jīng)過(guò)

    患者入院后給予口服枸櫞酸西地那非片25 mg,bid;波生坦片62.5 mg,bid,降肺動(dòng)脈壓力;華法林1.5 mg,qd,抗凝;靜脈滴注頭孢曲松鈉/他唑巴坦鈉2 g,qd,抗感染;以及利尿、強(qiáng)心等治療,并積極完善相關(guān)檢查,2020年11月24 日:中性粒細(xì)胞比例71.0 %,白細(xì)胞計(jì)數(shù) 7.61×109·L-1,葡萄糖 7.08 mmol·L-1,D-二聚體定量 2.56 μg·mL-1,國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)2.04;尿素 9.40 mmol·L-1,肌酐 115 μmol·L-1,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)31 U·L-1,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)28 U·L-1,總膽紅素22.1 μmol·L-1,eGFR(基于CKD-EPI方程) 74.7 mL·min-1·(1.73 m2)-1,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 148 U·L-1,超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)20.7 mg·L-1,氨基末端腦鈉肽前體(NT-pro BNP)11 066 pg·mL-1,糖化血紅蛋白(HbA1C)6.1%,促甲狀腺素9.0590 μU·mL-1,彩超-心臟+心功能+室壁運(yùn)動(dòng)分析檢查診斷:右心增大,三尖瓣重度關(guān)閉不全,重度肺動(dòng)脈壓力升高,左房增大,少到中量心包積液。數(shù)字拍片-胸部正位(成人)檢查:雙肺門影增大;雙肺紋理增強(qiáng)。2020年11月28日患者癥狀和運(yùn)動(dòng)耐量好轉(zhuǎn),NT-pro BNP 1205 pg·mL-1。12月8日檢查顯示ALT 142 U·L-1,AST 153 U·L-1,總膽紅素92.1 μmol·L-1。臨床藥師協(xié)助醫(yī)師排查肝功能異常,肝酶及膽紅素升高的原因,考慮可能為波生坦片所致,經(jīng)進(jìn)一步查閱文獻(xiàn)、結(jié)合患者病情,建議換用安立生坦片,并加用熊去氧膽酸膠囊保肝治療。2020年12月9日藥物治療方案調(diào)整為安立生坦片(5 mg,qd)聯(lián)合西地那非(25 mg,bid),同時(shí)加用熊去氧膽酸膠囊250 mg,qd。2020年12月13日,AST 73 U·L-1,ALT 66 U·L-1,總膽紅素41.2 μmol·L-1;12月16日,AST 38 U·L-1,ALT 25 U·L-1,總膽紅素23.2 μmol·L-1。2020年12月17日患者好轉(zhuǎn)后出院。出院診斷:特發(fā)性PAH(重度)心功能Ⅳ級(jí),肺部感染,亞臨床甲狀腺功能減退,慢性腎功能不全,肝功能不全。

    3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

    3.1PAH患者的治療方案 根據(jù)《2021版中國(guó)肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南》[1],PAH患者應(yīng)進(jìn)行基礎(chǔ)治療(包括抗凝、利尿、改善心輸出量等對(duì)癥治療),靶向藥物治療[包括內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶5(PDE-5)抑制劑、前列環(huán)素類似物和前列環(huán)素受體激動(dòng)劑等]。波生坦目前為治療PAH的一線藥物之一,可擴(kuò)張肺血管,降低肺和全身血管阻力,在不增加心率的情況下增加心輸出量[6],同時(shí)具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和改善心室重構(gòu)的作用。西地那非屬于PDE5抑制劑,升高肺血管中cGMP濃度從而舒張血管。針對(duì)PAH患者,起始聯(lián)合不同通路靶向治療藥物,能顯著降低臨床惡化風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。目前研究也證實(shí)西地那非與波生坦聯(lián)合的治療效果[9]。本例患者聯(lián)合治療后胸悶、乏力等癥狀明顯改善。

    3.2藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn) 患者肝功能異常的原因分析。發(fā)生肝功能異常后,臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)問(wèn)診并進(jìn)行藥物重整,本例患者2020年11月24日起口服波生坦62.5 mg,bid,同時(shí)使用藥物有華法林、西地那非、地高辛、呋塞米、螺內(nèi)酯,查閱相關(guān)說(shuō)明書及文獻(xiàn)報(bào)道,波生坦發(fā)生肝功能異常的不良反應(yīng)十分常見(≥10%),2007年HUMBERT等[10]報(bào)道波生坦在歐洲上市后安全性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù),4623例PAH患者使用波生坦治療后出現(xiàn)352例(7.6%)轉(zhuǎn)氨酶升高,150例(3.2%)因轉(zhuǎn)氨酶升高而停藥。我國(guó)上市以來(lái)也有波生坦致肝損傷的病例報(bào)道[3-5]。而其余藥物致肝功能異常較少見或罕見。

    波生坦相關(guān)肝功能異常主要發(fā)生在服用該藥的前6個(gè)月,較少發(fā)生在用藥1年后[10]。本例患者服用波生坦至發(fā)現(xiàn)肝功能異常時(shí)間為12 d,且患者住院期間無(wú)其他高風(fēng)險(xiǎn)用藥史和其他致肝損傷的誘因?;颊咄S貌ㄉ? d后肝酶顯著下降,聯(lián)用熊去氧膽酸5 d后肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常。根據(jù)我國(guó)藥源性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[11],同時(shí)依據(jù)藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)5條原則,對(duì)波生坦與肝損傷的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評(píng)價(jià)為“很可能”,Naranjo’s評(píng)估量表評(píng)分5分,結(jié)論為很可能相關(guān),因此可以考慮此患者為波生坦所致的肝功能異常。

    波生坦是細(xì)胞色素P450(CYP)同工酶 CYP2C9 和 CYP3A4 誘導(dǎo)物,當(dāng)通過(guò)該同工酶代謝藥物與波生坦同時(shí)應(yīng)用時(shí),藥物濃度降低,而抑制肝藥酶藥物可提高波生坦血藥濃度,波生坦說(shuō)明書提示,健康志愿者合用西地那非和波生坦,西地那非血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)降低63%,波生坦AUC增加50%,查閱MICROMEDEX數(shù)據(jù)庫(kù)兩藥相互作用為中等,用藥時(shí)需謹(jǐn)慎觀察。雖然目前指南及文獻(xiàn)中均肯定兩藥合用的有效性,尚無(wú)研究表明兩藥聯(lián)用對(duì)治療產(chǎn)生不良影響,但此患者發(fā)生肝功能異常不能排除藥物相互作用影響。

    3.3患者肝功能異常后治療方案的調(diào)整 根據(jù)藥品說(shuō)明書及MICRODEDEX數(shù)據(jù)庫(kù)建議,使用波生坦期間須監(jiān)測(cè)肝功能,如出現(xiàn)肝酶升高,應(yīng)改變監(jiān)測(cè)和治療計(jì)劃,ALT/AST>3且≤5×ULN(最大上限值)時(shí)應(yīng)減量或停藥,并每2周監(jiān)測(cè)肝功能一次,若肝酶恢復(fù)可酌情繼續(xù)用藥;ALT/AST>5且≤8×ULN時(shí)應(yīng)停藥,并每2周監(jiān)測(cè)肝功能一次,若恢復(fù)可酌情繼續(xù)用藥;ALT/AST>8×ULN時(shí)必須停藥,且不得重新用藥。此患者轉(zhuǎn)氨酶升高接近5倍,同時(shí)患者此次住院增加波生坦片治療,目前口服較小劑量,且由于患者此時(shí)肺動(dòng)脈壓力仍處于重度,減量或停用波生坦不利于患者病情控制。臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn),考慮高選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑安立生坦肝功能不良反應(yīng)發(fā)生率較少,文獻(xiàn)研究服用波生坦出現(xiàn)肝損傷傷患者使用安立生坦是安全的[12]。且有研究表明[13],安立生坦聯(lián)合西地那非治療先天性心臟病合并中重度PAH的療效稍優(yōu)于波生坦聯(lián)合西地那非,主要在于安立生坦聯(lián)合治療時(shí)對(duì)患者心功能、心室重構(gòu)及肺血管內(nèi)皮功能的改善效果優(yōu)于波生坦,此患者雖不是先天性心臟病PAH,但存在心臟器質(zhì)性病變、心力衰竭合并PAH,因此考慮將波生坦更換為安立生坦,對(duì)患者后續(xù)治療安全性和有效性更高。同時(shí),安立生坦片為每日一次用藥,利于提高用藥依從性。更換藥物后臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥宣教,并囑患者關(guān)注自身有無(wú)水腫、變態(tài)反應(yīng)等不良反應(yīng),患者接受良好。并將患者加入重點(diǎn)監(jiān)護(hù)對(duì)象,關(guān)注患者生化指標(biāo)等的變化。

    目前波生坦致肝損傷的機(jī)制研究顯示:①波生坦可抑制肝小管外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,從而抑制膽汁酸排泄,最終導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁酸淤積[14]。目前認(rèn)為抑制膽鹽輸出泵而導(dǎo)致肝功能異常是波生坦致肝損傷的最主要的機(jī)制[11]。②波生坦主要經(jīng)CYP3A4和CYP2C9代謝,同時(shí)使用CYP酶抑制劑可抑制酶活性,而致肝內(nèi)波生坦暴露量增加導(dǎo)致肝損傷[15]。③有文獻(xiàn)報(bào)道部分患者停藥后肝損傷持續(xù)加重,使用激素治療有效,此類肝損傷可能與免疫介導(dǎo)機(jī)制相關(guān)[16]?;颊吒螕p傷伴隨膽紅素升高,高度懷疑與肝內(nèi)膽汁酸淤積相關(guān),可優(yōu)選利膽類的保肝藥物,如腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等輔助治療。國(guó)外有報(bào)道在使用波生坦后出現(xiàn)肝功能異常伴堿性磷酸酶升高,后聯(lián)合熊去氧膽酸,肝酶恢復(fù)后繼續(xù)給予波生坦聯(lián)合熊去氧膽酸,隨訪未再出現(xiàn)肝功能異常,提示治療方案中加入熊去氧膽酸可在波生坦出現(xiàn)肝毒性時(shí)發(fā)揮作用[17]。臨床藥師建議聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊護(hù)肝治療,醫(yī)生于2020年12月9日加用熊去氧膽酸250 mg,qd。2020年12月17日患者肺動(dòng)脈壓力及肺部感染均控制較好,同時(shí)肝功能基本恢復(fù)正常,可以出院,患者出院持續(xù)口服安立生坦、西地那非、華法林、地高辛、螺內(nèi)酯、呋塞米治療。臨床藥師根據(jù)出院醫(yī)囑對(duì)患者進(jìn)行用藥交代,告知患者所服藥物的用法用量及注意事項(xiàng),并叮囑患者每月復(fù)查肝功能和INR,并關(guān)注有無(wú)水腫、出血等不良反應(yīng)。出院后第1,3,6個(gè)月分別通過(guò)電話或門診病歷追蹤患者相關(guān)情況,肝功能正常,無(wú)其他不良反應(yīng)。

    4 結(jié)束語(yǔ)

    波生坦作為PAH靶向治療藥物,在使用時(shí)需要加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù),提示患者用藥初始階段應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能,并密切關(guān)注藥物相互作用。若發(fā)生藥物不良反應(yīng),應(yīng)及時(shí)分析可能原因并積極尋找應(yīng)對(duì)策略,更科學(xué)地對(duì)患者進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)和管理,平衡患者用藥的獲益與風(fēng)險(xiǎn),達(dá)到安全用藥的目的。

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