博納吐單抗治療急性B 淋巴細(xì)胞白血病的回顧性研究*

陸佳玲 黃慧娟 陳妍心 何哲煒 李蒙娜 馬驍②③④ 吳德沛②③④

急性淋巴細(xì)胞白血病患者預(yù)后不佳，傳統(tǒng)方案是以VDP、VDLCP、hyper-CVAD 為主的誘導(dǎo)化療[1-2]，其緩解率較低，同時(shí)因原發(fā)耐藥、化療不良反應(yīng)等原因限制了治療方案的選擇[3]。近年來在傳統(tǒng)化療聯(lián)合免疫治療下，初治急性B 淋巴細(xì)胞白血?。˙-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）的緩解率較前改善，但長期生存率僅30%～50%，復(fù)發(fā)難治性BALL（relapsed and refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia，R/R B-ALL）患者預(yù)后更差，總生存期（overall survival，OS）僅為2～8 個(gè)月，5 年OS 率低于10%[4-5]。因此，開發(fā)新藥改善B-ALL 患者生存受到廣泛重視。博納吐單抗是目前國內(nèi)首個(gè)批準(zhǔn)用于治療血液惡性腫瘤的雙特異性抗體，以CD19、CD3 為靶點(diǎn)，誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞裂解CD19 陽性B 淋巴細(xì)胞。臨床研究證實(shí)博納吐單抗可明顯提高BALL 緩解率，改善生存期，且耐受性良好，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）、日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）以及中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于治療成人和兒童R/R B-ALL、微小殘留?。╩inimal residual disease，MRD）陽性的BALL。本研究對21 例應(yīng)用博納吐單抗治療的BALL 患者進(jìn)行回顧性分析，探討其臨床療效和安全性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究納入2021 年8 月至2022 年4 月于蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院及蘇州弘慈血液病醫(yī)院接受博納吐單抗治療的21 例B-ALL 患者，其中男性10 例，女性11 例，中位年齡44（22～64）歲。11 例血液學(xué)未緩解（non-remission,NR），14 例MRD 陽性，包括11 例NR 和3 例完全緩解（complete response，CR）/CR 伴血液學(xué)不完全恢復(fù)（CR with incomplete hematological recovery，CRi）且MRD 陽性，7 例化療或移植后MRD 陰性B-ALL。B-ALL 的診斷符合2016 版世界衛(wèi)生組織（WHO）造血和淋巴組織腫瘤的分型診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，所有患者經(jīng)MICM 檢查確診，其中N/KRAS 突變4 例，PAX5 突變5 例，TP53 突變3 例（圖1）。按照2021 美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）ALL 預(yù)后分層體系[7]，分為預(yù)后良好組8 例（38.1%），預(yù)后不良組13 例（61.9%），見表1。

表1 21 例接受博納吐單抗治療B-ALL 患者的臨床特征

圖1 21 例急性B 淋巴細(xì)胞白血病患者基因突變情況及應(yīng)用博納吐單抗的療效

1.2 方法

1.2.1 治療方案 對于體質(zhì)量超過45 kg 的患者，博納吐單抗第1 個(gè)誘導(dǎo)周期9 μg/d，第1～7 天，28 μg/d，第8～28 天，停藥14 天，第2 個(gè)誘導(dǎo)和鞏固治療周期28 μg/d，第1～28 天，停藥14 天，維持治療周期28 μg/d，第1～28 天，停藥56 天，靜脈輸液。每個(gè)周期內(nèi)第1 次給藥前1 h、升高劑量前（如第1 周期第8 天）預(yù)先給予20 mg 地塞米松。博納吐單抗具體用量根據(jù)骨髓抑制情況和不良事件相應(yīng)調(diào)整，若減少劑量和對癥治療后，不良反應(yīng)仍無法控制，則中斷治療。1 例體質(zhì)量低于45 kg，以7 μg/d，第1～7 天，23 μg/d，第8～28 天用藥。3 例用藥開始時(shí)即存在持續(xù)粒細(xì)胞缺乏（粒缺），用藥過程中因重度粒缺中斷治療。Ph 陽性B-ALL 患者以博納吐單抗和酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）聯(lián)合治療，3 例Ph 陽性患者分別口服普納替尼、達(dá)沙替尼、奧雷巴替尼，所有患者在1 個(gè)治療周期結(jié)束后復(fù)查骨髓。5 例患者在博納吐單抗治療后橋接移植，均使用改良BU/CY 預(yù)處理方案。

1.2.2 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解（complete response，CR）：白血病癥狀和體征消失，外周血無白血病細(xì)胞，骨髓原始細(xì)胞＜5%，無髓外白血病且外周血ANC≥1.0×109/L，PLT≥100×109/L。CRi：外周血 ANC＜1.0×109/L 或 PLT＜100×109/L，其余滿足CR 的標(biāo)準(zhǔn)。MRD 反應(yīng)：使用流式細(xì)胞儀檢測白血病細(xì)胞＜1×10-4。MRD 轉(zhuǎn)換：MRD陰性者在治療后使用流式細(xì)胞儀檢測白血病細(xì)胞≥1×10-4?？偵鏁r(shí)間（overall survival，OS）為治療開始至患者死亡或末次隨訪的時(shí)間。無白血病生存（leukemia-free survival，LFS）時(shí)間為從第1 次緩解至疾病復(fù)發(fā)或任何原因死亡的時(shí)間。無進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）時(shí)間為治療開始至疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)、任何原因死亡或末次隨訪的時(shí)間。根據(jù)CTCAE 5.0 標(biāo)準(zhǔn)對不良事件進(jìn)行報(bào)告和分級(jí)。

1.2.3 隨訪 隨訪以短信或電話方式隨訪，隨訪日期截至2022 年4 月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier 法，差異性檢驗(yàn)采用Log-rank 法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

中位隨訪5.1（1.3～8.3）個(gè)月，21 例急性B 細(xì)胞白血病患者接受博納吐單抗治療的中位周期數(shù)為1（1～3）個(gè)，11 例在治療前血液學(xué)未緩解，3 例血液學(xué)緩解但分子學(xué)未緩解，7 例MRD 陰性。11 例復(fù)發(fā)難治性患者中，完全緩解/完全緩解伴血液學(xué)不完全恢復(fù)（CR/CRi）率為45.5%（4 例評效為CR，1 例評效為CRi），其中MRD 反應(yīng)率為80.0%（4/5），3 例患者存在N/KRAS、TP53、NOTCH1、PAX5 突變，CR/CRi率均為33.3%（圖1）。本研究發(fā)現(xiàn)預(yù)后良好組和不良組的CR 率分別為75.0%和28.6%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。14 例分子學(xué)未緩解患者中，MRD 反應(yīng)率為42.9%，其中3 例用藥前CR/CRi 且MRD 陽性者全部出現(xiàn)MRD 反應(yīng)。預(yù)后良好組和不良組的MRD 轉(zhuǎn)陰率分別為66.7% 和37.5%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。另外，博納吐單抗作為一線挽救療法或是后續(xù)挽救療法、既往復(fù)發(fā)次數(shù)、后期橋接移植對CR 率、MRD 反應(yīng)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。7 例MRD陰性患者應(yīng)用博納吐單抗鞏固治療，4 例患者維持MRD 陰性，3 例在1 個(gè)療程后發(fā)生MRD 轉(zhuǎn)換，其中1 例患者4 個(gè)月后發(fā)生盆腔復(fù)發(fā)。

21 例患者6 個(gè)月OS、LFS 率分別為90.0%和55.0%，中位OS（median OS，mOS）、LFS 時(shí)間未達(dá)到（圖2）。在CR/CRi（n=10）和NR（n=11）狀態(tài)下進(jìn)行博納吐單抗治療患者的6 個(gè)月LFS 率分別為80.0%和35.0%（P=0.021），在MRD 陽性和MRD 陰性狀態(tài)下治療的6 個(gè)月LFS 率分別為85.0% 和40.0%（P=0.038）。博納吐單抗治療后獲得或維持CR/CRi、MRD 反應(yīng)的患者有更長的生存期（6 個(gè)月OS：100%vs.60.0%，P=0.013；100%vs.76.0%，P=0.082）。

圖2 Kaplan-Meier 曲線

11 例復(fù)發(fā)難治性B-ALL 患者中，mOS、LFS 未達(dá)到，6 個(gè)月OS 率、LFS 率分別為80.0%和34.0%。5 例患者經(jīng)博納吐單抗治療后緩解，較未緩解者具有更長久的OS，6 個(gè)月OS 率分別為100.0% 和60.0%（P=0.151）。3 例患者接受異基因造血干細(xì)胞移植，橋接移植患者的OS 和LFS 較未橋接移植者持久，但差異未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。14 例MRD 陽性患者的中位LFS 為1.75 個(gè)月，mOS 未達(dá)到。博納吐單抗治療后獲得MRD 反應(yīng)者OS 和LFS 更優(yōu)益，6 個(gè)月OS分別為100.0%和68.0%（P=0.123），6 個(gè)月LFS 分別為68.0% 和14.0%（P=0.012）。橋接移植（n=5）與未移植（n=9）患者的6 個(gè)月OS 分別為100.0%和76.0%（P=0.260），2 個(gè)月LFS 分別為80.0% 和33.0%（P=0.044）。無論是復(fù)發(fā)難治性或MRD 陽性患者，既往化療次數(shù)少于3 次者可獲得更持久的無白血病生存期（P=0.010，P=0.001）。7 例MRD 陰性患者應(yīng)用博納吐單抗鞏固治療，中位PFS（median PFS，mPFS）未達(dá)到，6 個(gè)月PFS 為55%，預(yù)后良好組6 個(gè)月PFS 優(yōu)于預(yù)后不良組，分別為100.0%和40.0%，但無顯著性差異（P=0.267），見圖2。

2.2 不良反應(yīng)

截至2022 年4 月，19 例生存，2 例死亡，死亡原因?yàn)榧毙愿嗡ソ卟l(fā)肝性腦病、感染性休克，均發(fā)生在博納吐單抗治療未緩解后行挽救化療和CAR-T 治療期間。所有患者均有血液學(xué)不良反應(yīng)，其中19 例（90.5%）患者不良反應(yīng)≥3 級(jí)。最常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)為細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）（57.1%）、肝功能損傷（57.1%）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）延長（57.1%）、低鉀血癥（42.9%）、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（23.8%）。僅1 例CRS 3 級(jí)。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多表現(xiàn)為頭痛、外周神經(jīng)痛、面部及四肢感覺異常。所有患者均未見輸液反應(yīng)和腫瘤溶解綜合征。治療相關(guān)的不良反應(yīng)見表2。

表2 接受博納吐單抗治療中出現(xiàn)的不良事件 例（%）

3 討論

博納吐單抗是首個(gè)CD19-CD3 雙特異性抗體，是以CD19 為靶點(diǎn)開發(fā)的T 細(xì)胞銜接器蛋白，兩個(gè)相連的單鏈可變片段分別通過連接T 細(xì)胞受體（TCR）復(fù)合物上的CD3 與B 細(xì)胞系來源的細(xì)胞上表達(dá)的CD19，將CD19 定向至CD3，激活內(nèi)源性T 細(xì)胞，從而介導(dǎo)活化的T 細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間的突觸形成、細(xì)胞黏附分子的上調(diào)、溶細(xì)胞蛋白的產(chǎn)生、炎性細(xì)胞因子的釋放以及T 細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，導(dǎo)致CD19+B 細(xì)胞裂解[8]。對于R/R ALL 患者，選擇何種治療方案從而提高患者生存時(shí)間一直是研究的重點(diǎn)。博納吐單抗在治療成人B-ALL 方面已有相關(guān)的單藥臨床試驗(yàn)，Topp 等[8]納入189 例費(fèi)城染色體陰性R/R B-ALL 患者，經(jīng)過2 個(gè)周期博納吐單抗治療后43%獲得完全緩解/完全緩解伴部分血液學(xué)恢復(fù)（complete response/complete response with partial hematological recovery，CR/CRh），中位無復(fù)發(fā)生存期（median relapse-free survival，mRFS）和mOS 分別為5.9 個(gè)月和6.1 個(gè)月。一項(xiàng)大樣本Ⅲ期隨機(jī)對照研究（TOWER）充分證實(shí)博納吐單抗較傳統(tǒng)化療緩解率更高，完全緩解/完全緩解伴部分血液學(xué)恢復(fù)/完全緩解伴不完全血液學(xué)恢復(fù)（complete response/complete response with partial hematological recovery/complete response with incomplete hematological recovery，CR/CRh/CRi）為44%，而且緩解程度更深，MRD 反應(yīng)率為76%，mOS 為7.7 個(gè)月，6 個(gè)月無事件生存期為31%[9]。對于R/R ALL 患者，提高M(jìn)RD 緩解程度是一大挑戰(zhàn)，本研究的R/R B-ALL 患者經(jīng)博納吐單抗治療后CR/CRi 率與國外報(bào)道相似，獲得CR/CRi 患者中MRD 反應(yīng)率為80.0%，用藥前血液學(xué)緩解且MRD陽性患者的反應(yīng)率為100.0%，而G?kbuget 等[10-11]、Brown 等[12]在成人和青少年患者中分別獲得78%和75%的MRD 反應(yīng)率，雖然本研究中MRD 反應(yīng)率更高，但樣本量小，后期將擴(kuò)大樣本量進(jìn)行評估。

高復(fù)發(fā)次數(shù)是B-ALL 預(yù)后的不良因素[13]。本研究中復(fù)發(fā)次數(shù)較少者有更好的OS（6 個(gè)月OS 分別為100.0%和70.0%）。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)既往化療次數(shù)對預(yù)后有影響，化療次數(shù)少于3 次者較3 次及以上者擁有更長久的LFS。因此，早期進(jìn)行博納吐單抗干預(yù)尤為重要，不僅早期可獲得緩解，而且能改善無白血病生存。

同種異體造血干細(xì)胞移植依然是R/R B-ALL 獲得緩解的最成熟的方式，MRD 高水平是移植后復(fù)發(fā)的不利因素，降低MRD 水平以提高移植后生存至關(guān)重要。本研究中MRD 陽性患者橋接移植后OS、LFS較前顯著提升。Aldoss 等[14]對B-ALL 患者移植前不同挽救療法進(jìn)行預(yù)后分析，分為聯(lián)合化療、博納吐單抗、奧英妥珠單抗組，1 年RFS 分別為64.2%、61.2%和14.3%，博納吐單抗橋接移植效果與化療相似，但化療不良反應(yīng)減少，即使在嚴(yán)重感染期間，博納吐單抗也能作為橋接移植的有效手段[15]。

B-ALL 患者在移植或傳統(tǒng)化療后可獲得緩解，但復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很高，目前有前瞻性研究表明博納吐單抗用于移植或化療后鞏固維持治療可延長無病生存期。Gaballa 等[5]在23 例移植后B-ALL 患者中應(yīng)用博納吐單抗鞏固治療，1 年P(guān)FS 率為71%。Brown 等[12]在208 例中高危首次復(fù)發(fā)的年輕B-ALL 患者中進(jìn)行的隨機(jī)對照研究，患者在誘導(dǎo)化療后接受博納吐單抗和強(qiáng)化化療進(jìn)行鞏固治療，兩組的2 年LFS 率分別為54.4%和39.0%（單側(cè)P=0.03）。本研究中7 例經(jīng)傳統(tǒng)化療或移植后獲得MRD 陰性的患者應(yīng)用博納吐單抗鞏固治療，MRD 轉(zhuǎn)化率為42.9%，6 個(gè)月PFS 率為55.0%，未觀察到博納吐單抗鞏固治療的長期效益，但隨訪時(shí)間短、樣本量小，需后期隨訪評估。

在安全性方面，有研究表明R/R B-ALL 患者接受博納吐單抗治療時(shí)99% 均報(bào)道不良事件，其中87%為3 級(jí)及以上的不良事件，19%發(fā)生了致命的不良事件[9]。本研究中所有患者均出現(xiàn)任何等級(jí)的不良事件，3 級(jí)及以上不良事件發(fā)生率更高，主要為骨髓抑制，僅1 例3 級(jí)CRS，未出現(xiàn)致命性不良事件。

綜上所述，本研究回顧性分析了21 例R/R、MRD陽性和MRD 陰性鞏固治療的B-ALL 患者應(yīng)用博納吐單抗的臨床療效以及安全性，結(jié)果顯示博納吐單抗治療后血液學(xué)緩解率和分子學(xué)緩解率高，早期博納吐單抗治療和橋接移植的OS 和LFS 時(shí)間長，且嚴(yán)重不良反應(yīng)少，有望成為挽救性治療、橋接移植的可行選擇之一。但鑒于本研究納入樣本量少、隨訪時(shí)間短，所得結(jié)論仍亟需多中心、大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步確證。