• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    巨噬細(xì)胞與阿爾茨海默病相關(guān)性的研究進(jìn)展

    2022-11-27 23:19:27李銘麟崔檬王佳賀
    實(shí)用老年醫(yī)學(xué) 2022年1期
    關(guān)鍵詞:單核細(xì)胞抗炎細(xì)胞因子

    李銘麟 崔檬 王佳賀

    作者單位:110004 遼寧省沈陽市,中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科(李銘麟,王佳賀);寧養(yǎng)病房(崔檬)

    AD是一種慢性神經(jīng)退行性疾病,是目前最常見的癡呆病因。AD的神經(jīng)病理學(xué)特征是斑塊中β-淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)的積累、過度磷酸化的tau蛋白促進(jìn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFTs)形成以及神經(jīng)炎癥,這些因素共同導(dǎo)致神經(jīng)變性和認(rèn)知衰退[1]。眾多研究提示,神經(jīng)炎癥機(jī)制在 AD 的發(fā)生以及發(fā)展過程中起到重要作用,大腦中的持續(xù)免疫反應(yīng)不僅與神經(jīng)退行性變有關(guān),還會促進(jìn)和加重Aβ的積累和NFTs的形成。神經(jīng)炎癥與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)中大規(guī)模的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能有關(guān),與神經(jīng)炎癥相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接中斷引發(fā)了AD的認(rèn)知缺陷[2]。

    發(fā)生在CNS的感染、創(chuàng)傷或缺血等刺激,可引起急性炎癥反應(yīng),導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的快速激活,其特征是巨噬細(xì)胞增多和炎癥介質(zhì)的釋放,當(dāng)這一過程不受調(diào)節(jié)時(shí),會導(dǎo)致慢性神經(jīng)炎癥,進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)退行性變和AD的發(fā)生[3]。參與神經(jīng)炎癥的免疫細(xì)胞主要包括小膠質(zhì)細(xì)胞(microglia, MG)、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及T細(xì)胞等。其中對巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)的探索是目前AD研究的核心。在穩(wěn)態(tài)條件下,CNS中的巨噬細(xì)胞由腦實(shí)質(zhì)巨噬細(xì)胞和非腦實(shí)質(zhì)巨噬細(xì)胞組成,前者主要是MG,后者主要可分為血管周圍巨噬細(xì)胞和血源性單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞等[4]。其中MG是CNS中獨(dú)特的組織駐留巨噬細(xì)胞(tissue-resident macrophages, TRMs),在免疫反應(yīng)和炎癥疾病中起重要作用[5]。巨噬細(xì)胞可以吞噬清除Aβ和tau蛋白,Aβ也會激活巨噬細(xì)胞,產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子和毒性介質(zhì),形成神經(jīng)炎癥,并參與 tau蛋白的聚集和擴(kuò)散。肥大細(xì)胞被 Aβ激活后,釋放炎性介質(zhì)加重AD神經(jīng)炎癥,破壞血腦屏障,招募外周巨噬細(xì)胞和 T 細(xì)胞進(jìn)入腦中[6]。

    1 AD的發(fā)病機(jī)制

    有關(guān)AD的發(fā)病機(jī)制,目前影響較廣的有Aβ瀑布假說,認(rèn)為Aβ的生成與清除失衡是導(dǎo)致神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生的起始因素。Aβ的積累與神經(jīng)炎癥、突觸丟失、神經(jīng)元功能受損以及最終導(dǎo)致的認(rèn)知功能下降之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性,而Aβ的積累主要?dú)w因于大腦MG和外周血單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞清除Aβ的減少[7]。Aβ是淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein, APP)被β-和γ-分泌酶自然切割的產(chǎn)物,APP的異常加工導(dǎo)致不溶性Aβ的積累,引起自由基反應(yīng)和炎癥[8]。另外,tau蛋白學(xué)說認(rèn)為過度磷酸化的tau蛋白影響了神經(jīng)元骨架微管蛋白的穩(wěn)定性,導(dǎo)致NFTs形成,從而破壞了神經(jīng)元及突觸的正常功能[9]。

    研究證明,在臨床診斷AD前幾十年就已經(jīng)存在神經(jīng)炎性病理過程的變化[10]。在AD發(fā)病早期,局部的神經(jīng)炎癥一直處于較低水平,但感染、血管缺血、代謝失調(diào)或自由基氧化等的反復(fù)刺激都會導(dǎo)致急性炎癥反應(yīng),使大腦的炎性介質(zhì)到達(dá)損傷的血腦屏障,觸發(fā)外周固有和適應(yīng)性炎癥反應(yīng),受炎癥介質(zhì)刺激的外周單核/巨噬細(xì)胞在趨化因子受體的引導(dǎo)下,通過受損的血腦屏障并有目的地滲透到大腦中的炎癥部位,造成AD的病理過程慢性持續(xù)進(jìn)展[11]。除了Aβ斑塊和非功能性腦損傷引起的炎癥反應(yīng)外,AD病人的大腦表現(xiàn)出持續(xù)的炎癥反應(yīng)[12]。在身體機(jī)能鼎盛時(shí)期,先天免疫系統(tǒng)能夠在中和攻擊后恢復(fù)到靜止?fàn)顟B(tài),但隨著應(yīng)激源的時(shí)間依賴積累,先天免疫細(xì)胞甚至在“靜止”狀態(tài)下也變得更加持久地激活,產(chǎn)生局部和全身的炎癥反應(yīng),激活細(xì)胞毒性MG,導(dǎo)致細(xì)胞因子的產(chǎn)生失衡,Aβ積聚和不可逆轉(zhuǎn)的腦損傷,最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和癡呆的發(fā)生[13-14]。

    另外,近年來神經(jīng)血管假說也逐漸被認(rèn)可,該學(xué)說提出腦血管功能的失常導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙,并且Aβ清除能力下降,從而導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。除此之外,尚有細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白障礙、氧化應(yīng)激[7]、線粒體功能障礙等多種假說[15]。

    2 腦實(shí)質(zhì)中巨噬細(xì)胞與AD的相關(guān)性

    2.1 MG的特征 MG是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中獨(dú)特的TRMs,通過自我更新而持續(xù)發(fā)揮作用,因此被命名為TRMs。在大腦中,當(dāng)識別到對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的威脅時(shí),靜息狀態(tài)的MG轉(zhuǎn)化為激活狀態(tài),迅速改變分枝形態(tài)為變形蟲形態(tài),遷移到損傷部位吞噬病原體[12]。MG根據(jù)環(huán)境的變化而極化,形成M1型MG和M2型MG,兩者分泌不同的細(xì)胞因子。在受感染的組織中,MG首先極化為M1型,引起促炎反應(yīng)以幫助宿主對抗病原體,持續(xù)的炎癥反應(yīng)介導(dǎo)細(xì)胞毒性使吞噬能力受損和神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放減少,隨后MG極化為M2表型進(jìn)行抗炎反應(yīng)并修復(fù)受損組織[16-17]。但目前M1/M2表型假說仍有爭議,有學(xué)者認(rèn)為炎癥過程中組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞不應(yīng)被過度簡化的巨噬細(xì)胞極化(M1/M2)教條化[18]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)了疾病相關(guān)的MG(disease-associated microglia, DAM),這是一種新的MG亞型,它在AD的發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用,為AD疾病的治療帶來了新的曙光[19]。

    2.2 MG在AD中的作用機(jī)制 MG在AD的疾病進(jìn)展過程中具有“雙刃劍”的作用。一方面,在AD發(fā)病早期,活化的MG通過吞噬作用清除可溶性和寡聚Aβ,可以延緩疾病神經(jīng)病理學(xué)的進(jìn)展。另一方面,長期的免疫反應(yīng)導(dǎo)致AD病理惡化,這與前饋反應(yīng)循環(huán)中MG的持續(xù)激活有關(guān)。反應(yīng)性MG的增生引起促炎細(xì)胞因子持續(xù)存在,會降低其結(jié)合和吞噬Aβ的效率和Aβ降解酶的活性,導(dǎo)致Aβ的積累而形成Aβ斑塊,加劇神經(jīng)炎癥,損傷神經(jīng)元。隨著MG清除Aβ的能力減弱,外周血巨噬細(xì)胞被招募到Aβ斑塊沉積中來清除Aβ,加劇了炎癥的影響,從而進(jìn)一步加重AD的病理損傷。Tau蛋白本身也可以刺激MG活化,并且Aβ蛋白過度刺激會使MG發(fā)生免疫功能障礙,進(jìn)而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生,使MG釋放毒性物質(zhì),損傷周圍正常神經(jīng)組織,最終誘導(dǎo)產(chǎn)生過度磷酸化的Tau蛋白[12]。上述病理過程惡性循環(huán),使突觸結(jié)構(gòu)逐漸受損,突觸后膜興奮性電位幅度減弱,神經(jīng)元逐漸變性與死亡,造成記憶力下降、運(yùn)動功能受阻、精神行為異常等現(xiàn)象,最終發(fā)展為AD[20]。

    如前所述,M1型MG通過釋放細(xì)胞因子而引起促炎反應(yīng)。在AD中,IL-1β、IL-6和TNF-α等參與引起神經(jīng)退行性改變,這些促炎介質(zhì)表現(xiàn)出不同的活性途徑。如IL-1β,是神經(jīng)炎癥的主要調(diào)節(jié)因子,在正常狀態(tài)下低水平表達(dá),在局部損傷時(shí)被快速誘導(dǎo)表達(dá)。其水平升高會增加細(xì)胞因子IL-6的產(chǎn)生,而IL-6又會刺激CDK5(一種已知會使tau蛋白過度磷酸化的激酶)的激活[12]。IL-6釋放的數(shù)量和條件不同,可起到促炎或抗炎的作用,對神經(jīng)元組織的正常穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[21]。一項(xiàng)為期10年的研究顯示,中年后期外周血IL-6水平升高可使認(rèn)知功能下降[22]。 Aβ被MG和外周巨噬細(xì)胞吞噬,觸發(fā)組織蛋白酶B2的釋放,促使NLRP3炎癥小體組裝[23]。IL-1β的產(chǎn)生和釋放依賴于NLRP3炎癥小體的激活,它是巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β的關(guān)鍵,其在激活時(shí)聚集在MG內(nèi)部,導(dǎo)致半胱天冬酶-1和下游IL-1β釋放[24]。TNF-α在炎癥刺激反應(yīng)中對細(xì)胞因子級聯(lián)的啟動和調(diào)節(jié)起著至關(guān)重要的作用,其增加血管內(nèi)皮黏附分子,使免疫細(xì)胞遷移到受損害的區(qū)域。有報(bào)道稱AD病人的大腦和血漿中TNF-α水平持續(xù)升高,輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment, MCI)進(jìn)展為AD病人的腦脊液中亦可檢測到高水平的可溶性TNFR1和TNFR2[12]。某動物實(shí)驗(yàn)研究表明,IL-1β和TNF-α的過度表達(dá)顯著增加了轉(zhuǎn)基因AD小鼠的Aβ沉積,并使MG從促炎M1表型向M2抗炎狀態(tài)轉(zhuǎn)變[21]。M2型MG的特征是分泌具有抗炎活性的細(xì)胞因子,如IL-4和IL-13,可以抑制M1表型相關(guān)的一些促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,減少一氧化氮(NO)的釋放,從而減輕脂多糖誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷,同時(shí)刺激M2表型MG分泌精氨酸酶(Arg) 1、CD200R、IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)等,通過這種方式,MG可以通過谷氨酸攝取、死亡細(xì)胞的清除、異常蛋白的積累或神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生等不同機(jī)制起到神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)支持作用。但亦有研究表明IL-10可以促進(jìn)神經(jīng)炎癥并導(dǎo)致MG功能障礙,IL-10功能的多態(tài)性增加了某些人群患AD的風(fēng)險(xiǎn)[12]。另外,在激活狀態(tài)下,MG和滲透CNS的單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞會上調(diào)主要組織相容性(MHC)Ⅰ類和Ⅱ類復(fù)合物分子,同時(shí)MG表達(dá)和釋放趨化因子配體(CCL)系列趨化因子,這使得它們能更有效地將抗原遞呈給T細(xì)胞,介導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)[25]。補(bǔ)體的分泌、缺氧狀態(tài)等許多因素都會影響MG的極化,即在急性期上調(diào)促炎M1表型,而在長期缺氧時(shí)誘導(dǎo)向抗炎M2表型極化[26]。

    最新的研究證實(shí),髓系細(xì)胞2觸發(fā)受體(TREM2)僅由MG表達(dá),在AD病人大腦中Aβ的沉積使TREM2在MG中上調(diào),TREM2對于穩(wěn)態(tài)MG向DAM狀態(tài)的轉(zhuǎn)變至關(guān)重要。DAM高表達(dá)脂代謝和吞噬相關(guān)的基因,抑制由脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的MG介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,減少Aβ生成,促進(jìn)對Aβ斑塊的吞噬,延緩AD的進(jìn)展[27],同時(shí)MG表達(dá)巨噬細(xì)胞集落刺激因子(mCSF),集落刺激因子-1受體(CSF1R)可以結(jié)合mCSF和IL-34兩種配體,縮小斑塊體積,從而延遲認(rèn)知功能下降[28]。TREM2的缺失會降低MG增殖、吞噬、細(xì)胞因子產(chǎn)生的作用,引起神經(jīng)退行性變[29]。但在AD后期,由于Aβ活化了炎癥小體,而炎癥小體的凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(ASC)可以協(xié)助Aβ斑塊的沉積,DAM 反而會加速病情發(fā)展。關(guān)于DAM在AD晚期是起一個保護(hù)性還是損傷性或中立性的作用,目前還不清楚,需要進(jìn)一步的探究。

    3 腦實(shí)質(zhì)外巨噬細(xì)胞與AD的相關(guān)性

    3.1 腦實(shí)質(zhì)外巨噬細(xì)胞的特征 腦實(shí)質(zhì)外巨噬細(xì)胞簡稱巨噬細(xì)胞,作為免疫系統(tǒng)的基本組成部分,廣泛存在于體內(nèi),由血液中的單核細(xì)胞穿出血管后分化而成,是哺乳動物大多數(shù)組織中最豐富的免疫細(xì)胞。巨噬細(xì)胞在機(jī)體局部損傷時(shí)處于抵抗感染的第一線,啟動炎癥反應(yīng)以中和入侵的病原體,并通過吞噬作用清除病原體和受損細(xì)胞,促進(jìn)組織修復(fù)和重塑,能夠有效抵抗病原體的入侵和維持體內(nèi)的平衡[30-31]。類似地,巨噬細(xì)胞可分為參與促炎反應(yīng)產(chǎn)生神經(jīng)毒性的M1型和進(jìn)行抗炎反應(yīng)并修復(fù)受損組織M2型。巨噬細(xì)胞作為專門的吞噬細(xì)胞,也參與Aβ和 Tau的吞噬及消除以維持組織穩(wěn)態(tài)[32]。研究巨噬細(xì)胞與Aβ、Tau以及神經(jīng)炎癥之間的關(guān)系,有望為AD的治療提供策略。

    3.2 血源性單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞在AD中的作用 血源性單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞從脈絡(luò)膜叢、軟膜和腦微血管進(jìn)入大腦。有研究表明,周圍組織器官中的巨噬細(xì)胞和血液中的單核細(xì)胞能高效吞噬Aβ,延緩AD進(jìn)程[33],但亦有研究持相反結(jié)論[7]??傮w來說,在MCI階段,單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞處于激活狀態(tài)。由于慢性神經(jīng)炎癥可能持續(xù)存在,這種狀態(tài)可能會持續(xù)數(shù)十年,可以觀察到病人單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的趨化性、自由基產(chǎn)生和細(xì)胞因子產(chǎn)生顯著增加,外周血單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)并在病理區(qū)域附近聚集。TREM2斑塊相關(guān)的髓系細(xì)胞上也表達(dá)著單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞的特征標(biāo)記。隨著病人神經(jīng)炎癥持續(xù)時(shí)間的延長,MG會變得疲憊或衰老,不能再有效地清除Aβ斑塊,此時(shí)只能依靠周圍單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞超負(fù)荷地清除Aβ,并逐漸演變?yōu)榕R床AD[34]。

    3.3 腦血管周圍巨噬細(xì)胞(brain perivascular macrophages, PVM)在AD中的作用 PVM是一種獨(dú)特的腦巨噬細(xì)胞,在大腦血管周圍空間緊密貼壁于腦阻力動脈壁,與大腦血管系統(tǒng)密切相關(guān)。PVM像MG一樣,不被循環(huán)單核細(xì)胞補(bǔ)充,可能是一個自我更新的細(xì)胞群。PVM在腦感染、免疫激活、AD及血管-神經(jīng)認(rèn)知功能障礙中的作用機(jī)制包括:PVM和大腦內(nèi)皮細(xì)胞之間的串?dāng)_;與循環(huán)巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞的相互作用和活性氧的產(chǎn)生。小鼠AD模型研究表明,PVM的減少顯著增加了血管Aβ水平,調(diào)節(jié)PVM密度可影響腦組織血管中淀粉樣蛋白的清除。相反,刺激PVM的轉(zhuǎn)換可降低腦淀粉樣血管病變負(fù)荷,而不依賴MG的清除,這突出了PVM在AD中的重要性[35]。總的來說,現(xiàn)有證據(jù)支持PVM是腦駐留免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分,對AD的發(fā)病機(jī)制具有積極的保護(hù)意義[36]。

    4 干預(yù)巨噬細(xì)胞機(jī)制與預(yù)防AD的相關(guān)性

    目前認(rèn)為,在AD的整個過程均有巨噬細(xì)胞參與,靶向干預(yù)巨噬細(xì)胞機(jī)制可能是一種很有前途的AD治療策略,旨在將細(xì)胞表型從神經(jīng)毒性型轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)保護(hù)型。動物實(shí)驗(yàn)研究表明,骨調(diào)素(osteopontin, OPN)可通過加快單核-巨噬細(xì)胞聚集到AD小鼠大腦中,促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化為抗炎、高吞噬表型,抑制Aβ的產(chǎn)生和聚集,并促進(jìn)Aβ清除,有利于預(yù)防AD的發(fā)展[15]。阻斷Smad2/3信號通路可有效降低外周器官和循環(huán)中的Aβ水平,并增強(qiáng)大腦的Aβ流出,增強(qiáng)外周巨噬細(xì)胞對Aβ的清除,從而減輕了大腦中的Aβ沉積、神經(jīng)炎癥和認(rèn)知缺陷,這可能為AD的治療提供了新的視角[37]。SPI1/PU.1是大腦和外周巨噬細(xì)胞發(fā)育的主要調(diào)節(jié)因子,其水平下調(diào)可降低巨噬細(xì)胞的吞噬功能,增加凋亡細(xì)胞死亡,抑制免疫反應(yīng),促進(jìn)MG的抗炎狀態(tài),在AD中可能具有保護(hù)作用[38]。研究表明,姜黃素可減輕氧化應(yīng)激的不良反應(yīng),增強(qiáng)AD和MCI病人巨噬細(xì)胞對Aβ的吞噬潛能[7]。Nogo蛋白是炎癥過程中巨噬細(xì)胞募集和激活的關(guān)鍵介質(zhì),NgR1是Nogo蛋白的常見受體,在AD相關(guān)巨噬細(xì)胞中含量豐富,對AD的預(yù)防具有指導(dǎo)意義[39]。大量的流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明,接受非甾體抗炎藥(NSAIDs)治療的病人發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)較低,證實(shí)了神經(jīng)炎癥在AD中的重要作用[40]。

    5 總結(jié)與展望

    綜上所述,與AD相關(guān)的巨噬細(xì)胞主要包括血源性單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞、MG、PVM,正常生理狀態(tài)下起著神經(jīng)保護(hù)作用,對Aβ的及時(shí)清除能使神經(jīng)元免受傷害。在AD中巨噬細(xì)胞的作用機(jī)制是復(fù)雜的,在不同的疾病階段有所不同。當(dāng)持續(xù)受到Aβ和Tau刺激時(shí),不同分型及時(shí)期的巨噬細(xì)胞共同作用造成慢性不可逆的神經(jīng)炎癥,導(dǎo)致AD的疾病進(jìn)展。DAM是一種新發(fā)現(xiàn)的MG亞型,是一個獨(dú)特的細(xì)胞群體,在AD進(jìn)展中有著重要的作用。所以巨噬細(xì)胞的M1和M2分型是否嚴(yán)謹(jǐn)仍需進(jìn)一步考究。目前來說,對包括AD在內(nèi)的許多神經(jīng)退行性和自身免疫性CNS疾病的預(yù)防和治療研究仍然是進(jìn)展緩慢的。盡管許多潛在的巨噬細(xì)胞靶點(diǎn)已經(jīng)被確定,如OPN、Smad信號、SPI1/PU.1因子和Nogo蛋白等,然而要將這些研究成果應(yīng)用于臨床還需要更多的努力。繼續(xù)加強(qiáng)對CNS巨噬細(xì)胞的生物學(xué)研究,以識別調(diào)控CNS穩(wěn)態(tài)和潛在控制CNS疾病病理生理學(xué)的關(guān)鍵機(jī)制,為未來AD的防治提供更多的方向。

    doi:10.1101/2021.08.30.458295.

    doi:10.1007/S10571-021-01124-0.

    猜你喜歡
    單核細(xì)胞抗炎細(xì)胞因子
    抗GD2抗體聯(lián)合細(xì)胞因子在高危NB治療中的研究進(jìn)展
    秦艽不同配伍的抗炎鎮(zhèn)痛作用分析
    牛耳楓提取物的抗炎作用
    中成藥(2017年9期)2017-12-19 13:34:20
    短柱八角化學(xué)成分及其抗炎活性的研究
    中成藥(2017年10期)2017-11-16 00:50:09
    急性心肌梗死病人細(xì)胞因子表達(dá)及臨床意義
    熏硫與未熏硫白芷抗炎鎮(zhèn)痛作用的對比研究
    中藥與臨床(2015年5期)2015-12-17 02:39:30
    細(xì)胞因子在慢性腎缺血與腎小管-間質(zhì)纖維化過程中的作用
    單核細(xì)胞18F-FDG標(biāo)記與蛛網(wǎng)膜下腔示蹤研究
    細(xì)胞因子在抗病毒免疫中作用的研究進(jìn)展
    類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者外周血單核細(xì)胞TLR2的表達(dá)及意義
    搡女人真爽免费视频火全软件 | 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 伦精品一区二区三区| 精品久久久久久久久久免费视频| 亚洲va在线va天堂va国产| av在线天堂中文字幕| 亚洲精品色激情综合| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 欧美精品国产亚洲| 色综合亚洲欧美另类图片| 美女免费视频网站| av在线蜜桃| 亚洲专区国产一区二区| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 国产高清不卡午夜福利| 一个人看的www免费观看视频| h日本视频在线播放| 白带黄色成豆腐渣| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 亚洲av熟女| 两个人视频免费观看高清| 男女之事视频高清在线观看| 亚洲无线在线观看| 成年女人永久免费观看视频| www.色视频.com| 国产伦精品一区二区三区视频9| 91av网一区二区| 美女免费视频网站| 精华霜和精华液先用哪个| 最新中文字幕久久久久| 国产伦精品一区二区三区视频9| 久久久久久久久大av| 午夜福利18| av在线观看视频网站免费| 婷婷精品国产亚洲av在线| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 国产极品精品免费视频能看的| 中文亚洲av片在线观看爽| 看黄色毛片网站| 亚洲久久久久久中文字幕| 久久午夜福利片| 卡戴珊不雅视频在线播放| videossex国产| 精品一区二区三区视频在线| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 欧美3d第一页| 亚洲欧美精品综合久久99| 十八禁国产超污无遮挡网站| 中文字幕久久专区| 精品久久久噜噜| 国产精品不卡视频一区二区| 成人永久免费在线观看视频| 亚洲最大成人中文| 亚洲经典国产精华液单| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 亚洲欧美精品自产自拍| 中文字幕av成人在线电影| 免费看a级黄色片| 日本 av在线| 亚洲熟妇熟女久久| 国产精品三级大全| 免费大片18禁| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 久久精品人妻少妇| 亚洲真实伦在线观看| 午夜a级毛片| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 一级毛片电影观看 | 国产精品一区二区免费欧美| 欧美一级a爱片免费观看看| 少妇的逼水好多| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 亚洲经典国产精华液单| 欧美日韩综合久久久久久| av在线亚洲专区| 亚洲欧美成人精品一区二区| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 在线观看免费视频日本深夜| 久久热精品热| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 伦精品一区二区三区| 亚洲av二区三区四区| av天堂中文字幕网| 我的老师免费观看完整版| 日日啪夜夜撸| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 99在线人妻在线中文字幕| 成人漫画全彩无遮挡| 一个人观看的视频www高清免费观看| 在现免费观看毛片| 男人狂女人下面高潮的视频| 欧美国产日韩亚洲一区| 精品久久久噜噜| 伦精品一区二区三区| 亚洲成人av在线免费| 日韩强制内射视频| 精品免费久久久久久久清纯| 一级毛片我不卡| 日本欧美国产在线视频| 老司机影院成人| 欧美中文日本在线观看视频| 精品久久久久久久久久久久久| 欧美最黄视频在线播放免费| 欧美日韩国产亚洲二区| 网址你懂的国产日韩在线| 中文亚洲av片在线观看爽| 男女啪啪激烈高潮av片| 午夜福利在线在线| 精华霜和精华液先用哪个| 日韩欧美三级三区| 亚洲精品国产成人久久av| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 插逼视频在线观看| 女同久久另类99精品国产91| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 亚洲国产欧美人成| 99九九线精品视频在线观看视频| 最近手机中文字幕大全| 国产中年淑女户外野战色| 国产91av在线免费观看| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 国产高清三级在线| 亚洲人成网站在线观看播放| 黄色日韩在线| av天堂中文字幕网| 免费无遮挡裸体视频| 亚洲国产精品合色在线| 色综合色国产| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 成人国产麻豆网| АⅤ资源中文在线天堂| av卡一久久| 国产中年淑女户外野战色| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 免费一级毛片在线播放高清视频| 尾随美女入室| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| www日本黄色视频网| 免费高清视频大片| 欧美日韩乱码在线| 一本一本综合久久| aaaaa片日本免费| 又爽又黄a免费视频| 亚洲成av人片在线播放无| 在线天堂最新版资源| 少妇人妻一区二区三区视频| 国产成年人精品一区二区| 超碰av人人做人人爽久久| 午夜老司机福利剧场| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 成人亚洲精品av一区二区| 精品一区二区三区av网在线观看| 国产探花极品一区二区| 亚洲成人av在线免费| 波多野结衣巨乳人妻| 国产成人福利小说| 韩国av在线不卡| 联通29元200g的流量卡| 一区二区三区高清视频在线| 在线观看66精品国产| 不卡一级毛片| 久久国产乱子免费精品| 亚州av有码| 91在线精品国自产拍蜜月| 精品人妻熟女av久视频| 成年免费大片在线观看| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 久久人人精品亚洲av| 99热只有精品国产| 一区二区三区四区激情视频 | 国产美女午夜福利| 免费黄网站久久成人精品| 久久久久久久亚洲中文字幕| av在线亚洲专区| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 国产 一区精品| 麻豆国产97在线/欧美| 欧美成人一区二区免费高清观看| 99热这里只有是精品在线观看| 国产在视频线在精品| 黄色配什么色好看| 一进一出抽搐gif免费好疼| 亚洲美女视频黄频| 国产精品精品国产色婷婷| 久久午夜福利片| 可以在线观看的亚洲视频| 成年av动漫网址| 赤兔流量卡办理| 免费av不卡在线播放| 人人妻人人澡欧美一区二区| 国产亚洲91精品色在线| 精品久久久久久久末码| 欧美成人免费av一区二区三区| 一级毛片aaaaaa免费看小| 一级黄色大片毛片| 日本与韩国留学比较| 十八禁网站免费在线| 一级毛片久久久久久久久女| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 久久草成人影院| 午夜久久久久精精品| 少妇高潮的动态图| 日本五十路高清| 波多野结衣高清作品| 国产精品精品国产色婷婷| 久久午夜福利片| 美女高潮的动态| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 一个人看视频在线观看www免费| 成人av一区二区三区在线看| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 日韩亚洲欧美综合| 亚洲久久久久久中文字幕| 91狼人影院| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 国产一区亚洲一区在线观看| 欧美成人a在线观看| 久久人人爽人人片av| 亚洲三级黄色毛片| 成人亚洲欧美一区二区av| 亚洲精品日韩av片在线观看| a级毛片a级免费在线| av女优亚洲男人天堂| 国产av一区在线观看免费| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 成人av在线播放网站| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 欧美激情国产日韩精品一区| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产av不卡久久| 美女cb高潮喷水在线观看| 午夜精品国产一区二区电影 | 亚洲熟妇熟女久久| 欧美成人a在线观看| 亚洲人成网站在线播| 欧美+日韩+精品| 日本免费一区二区三区高清不卡| 久久久精品94久久精品| 日本欧美国产在线视频| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 久久久久久久久大av| 男女视频在线观看网站免费| 久久草成人影院| 亚洲最大成人中文| 美女大奶头视频| 中文字幕熟女人妻在线| a级毛色黄片| 国产亚洲精品av在线| 欧美一区二区精品小视频在线| 久久久久久久久久黄片| 精品久久久久久久末码| 欧美另类亚洲清纯唯美| 天天一区二区日本电影三级| 亚洲乱码一区二区免费版| 久久精品影院6| 国产淫片久久久久久久久| 精品久久久噜噜| 色哟哟哟哟哟哟| 天堂√8在线中文| 亚洲国产色片| 看片在线看免费视频| 国产乱人视频| 成年女人永久免费观看视频| 亚洲成人久久爱视频| 国产成人a区在线观看| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 国产精品野战在线观看| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 欧美性感艳星| 国产69精品久久久久777片| 欧美高清成人免费视频www| 日韩精品青青久久久久久| 亚洲无线在线观看| 久99久视频精品免费| 青春草视频在线免费观看| 成人毛片a级毛片在线播放| 亚洲精品国产成人久久av| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 在线国产一区二区在线| 亚洲成人久久性| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 久久人人爽人人片av| 色5月婷婷丁香| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 免费看美女性在线毛片视频| 成年免费大片在线观看| 国产探花极品一区二区| 男人舔女人下体高潮全视频| 欧美成人a在线观看| 美女内射精品一级片tv| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 免费av不卡在线播放| 亚洲av.av天堂| 男插女下体视频免费在线播放| 直男gayav资源| 国产成人精品久久久久久| 变态另类丝袜制服| 最近的中文字幕免费完整| 国产精品人妻久久久久久| 国产精品福利在线免费观看| 校园人妻丝袜中文字幕| 亚洲美女搞黄在线观看 | 在线观看美女被高潮喷水网站| 亚洲人成网站在线播| 欧美最新免费一区二区三区| 香蕉av资源在线| 人妻少妇偷人精品九色| 看黄色毛片网站| 亚洲av中文av极速乱| 在线观看美女被高潮喷水网站| 欧美成人精品欧美一级黄| 伦理电影大哥的女人| 国产精品一及| 老司机影院成人| 中文字幕av在线有码专区| 无遮挡黄片免费观看| 一个人观看的视频www高清免费观看| 国产大屁股一区二区在线视频| 亚洲一区二区三区色噜噜| 最新在线观看一区二区三区| 99热这里只有是精品50| 22中文网久久字幕| a级毛片免费高清观看在线播放| 99久国产av精品| h日本视频在线播放| 高清日韩中文字幕在线| 精品一区二区三区视频在线| 人人妻人人看人人澡| 五月伊人婷婷丁香| 美女内射精品一级片tv| 真实男女啪啪啪动态图| 久久久午夜欧美精品| 亚洲av熟女| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 在线观看av片永久免费下载| 欧美性感艳星| 亚洲图色成人| 亚洲成人久久性| 观看美女的网站| 观看免费一级毛片| 国产高清视频在线播放一区| 丰满乱子伦码专区| 亚洲成a人片在线一区二区| 黄色配什么色好看| 免费电影在线观看免费观看| 美女 人体艺术 gogo| 免费看光身美女| 日日撸夜夜添| 51国产日韩欧美| 国产精品亚洲美女久久久| 香蕉av资源在线| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 日本一二三区视频观看| 波多野结衣巨乳人妻| 搡老岳熟女国产| 99久久精品国产国产毛片| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 成年免费大片在线观看| 国产精品1区2区在线观看.| 国产精品三级大全| 久久人人爽人人片av| 真人做人爱边吃奶动态| 国产男靠女视频免费网站| 国产亚洲91精品色在线| 春色校园在线视频观看| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 久久99热这里只有精品18| 麻豆国产av国片精品| 国产精品99久久久久久久久| 久久中文看片网| 麻豆国产av国片精品| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 我的女老师完整版在线观看| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| a级毛片a级免费在线| 日本在线视频免费播放| 久久热精品热| 亚洲高清免费不卡视频| 国产亚洲精品av在线| 热99在线观看视频| 午夜精品在线福利| 国产精品99久久久久久久久| 我的女老师完整版在线观看| 国产中年淑女户外野战色| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 精品久久国产蜜桃| 欧美极品一区二区三区四区| 1000部很黄的大片| 两个人视频免费观看高清| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 午夜福利18| 最近手机中文字幕大全| 搞女人的毛片| 国产精品人妻久久久影院| 如何舔出高潮| 日本黄大片高清| 日本a在线网址| 丝袜喷水一区| av天堂在线播放| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 波多野结衣巨乳人妻| 久久这里只有精品中国| aaaaa片日本免费| 精品福利观看| 国产精品三级大全| 晚上一个人看的免费电影| 我的老师免费观看完整版| 99国产精品一区二区蜜桃av| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 91av网一区二区| av女优亚洲男人天堂| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 日本精品一区二区三区蜜桃| 最新在线观看一区二区三区| 成人特级黄色片久久久久久久| 深爱激情五月婷婷| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 日日啪夜夜撸| 久久国内精品自在自线图片| 久久久久国产网址| 九色成人免费人妻av| 亚洲国产精品久久男人天堂| 神马国产精品三级电影在线观看| av卡一久久| 久久久久免费精品人妻一区二区| 国产精品,欧美在线| 男人狂女人下面高潮的视频| 12—13女人毛片做爰片一| 六月丁香七月| 欧美激情久久久久久爽电影| 久久久精品欧美日韩精品| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 两个人的视频大全免费| 免费人成视频x8x8入口观看| 少妇的逼水好多| 免费电影在线观看免费观看| 国产v大片淫在线免费观看| 神马国产精品三级电影在线观看| 日本欧美国产在线视频| 伦理电影大哥的女人| 亚洲性夜色夜夜综合| 欧美一级a爱片免费观看看| 男女下面进入的视频免费午夜| 欧美色欧美亚洲另类二区| 卡戴珊不雅视频在线播放| 亚洲中文字幕日韩| 嫩草影院新地址| 美女被艹到高潮喷水动态| 婷婷六月久久综合丁香| 欧美3d第一页| 久久久久久九九精品二区国产| 美女内射精品一级片tv| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 成年女人永久免费观看视频| 级片在线观看| 午夜a级毛片| 99热全是精品| av在线蜜桃| 国产成人影院久久av| 亚洲色图av天堂| 国产黄色小视频在线观看| 久久久久久久久中文| 天堂动漫精品| 最近最新中文字幕大全电影3| 久久亚洲精品不卡| 免费看av在线观看网站| 国产午夜福利久久久久久| 毛片一级片免费看久久久久| 一个人看视频在线观看www免费| 一级毛片久久久久久久久女| 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 久久久久久久久久久丰满| 一级a爱片免费观看的视频| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 国产69精品久久久久777片| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 最近视频中文字幕2019在线8| 国产av麻豆久久久久久久| 免费电影在线观看免费观看| 高清毛片免费看| 少妇被粗大猛烈的视频| 精品午夜福利视频在线观看一区| 无遮挡黄片免费观看| 亚洲成人久久爱视频| 精品一区二区三区人妻视频| av在线播放精品| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 大型黄色视频在线免费观看| 俺也久久电影网| 日韩成人伦理影院| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 久久国产乱子免费精品| 欧美丝袜亚洲另类| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 久久久国产成人免费| av.在线天堂| 午夜免费激情av| 国产极品精品免费视频能看的| 色播亚洲综合网| 亚洲av五月六月丁香网| 在线观看美女被高潮喷水网站| 亚洲欧美成人精品一区二区| 国产精品日韩av在线免费观看| 99热精品在线国产| 床上黄色一级片| 免费人成在线观看视频色| 男女边吃奶边做爰视频| 美女被艹到高潮喷水动态| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 免费黄网站久久成人精品| 最新中文字幕久久久久| 中文字幕免费在线视频6| 少妇人妻一区二区三区视频| 99热全是精品| 亚洲精品日韩在线中文字幕 | 亚洲一区高清亚洲精品| 最好的美女福利视频网| 国产日本99.免费观看| 久久精品人妻少妇| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 97碰自拍视频| 51国产日韩欧美| 久久欧美精品欧美久久欧美| 最近的中文字幕免费完整| 亚洲精品亚洲一区二区| 最近的中文字幕免费完整| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 国产精品综合久久久久久久免费| 99在线视频只有这里精品首页| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 亚洲成人中文字幕在线播放| 国产精品伦人一区二区| 国产一区二区在线观看日韩| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 男人舔女人下体高潮全视频| 中文字幕免费在线视频6| 国产高清激情床上av| 亚洲国产精品久久男人天堂| 一进一出好大好爽视频| 亚洲在线自拍视频| 国产av不卡久久| 午夜日韩欧美国产| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 免费观看人在逋| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 69人妻影院| 网址你懂的国产日韩在线| 久久午夜福利片| 国产视频一区二区在线看| 免费观看的影片在线观看| 三级国产精品欧美在线观看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 日韩av不卡免费在线播放| 韩国av在线不卡| 深夜a级毛片| 成人亚洲精品av一区二区| 99热网站在线观看| 精品一区二区三区av网在线观看| 床上黄色一级片| 国产精品人妻久久久久久| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 91在线观看av| 一夜夜www| 欧美激情久久久久久爽电影| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 欧美中文日本在线观看视频| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 午夜福利成人在线免费观看| 国产成人91sexporn| 亚洲人成网站高清观看| 亚洲熟妇熟女久久| 久久久欧美国产精品| 日本爱情动作片www.在线观看 | av卡一久久| 国产精品久久久久久久电影| 久久久色成人| 22中文网久久字幕| 夜夜夜夜夜久久久久| 国产不卡一卡二| 最近最新中文字幕大全电影3| 九色成人免费人妻av| 国产亚洲精品av在线| 欧美在线一区亚洲| 波野结衣二区三区在线| 国产精华一区二区三区| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国产视频内射| 少妇被粗大猛烈的视频| 国产大屁股一区二区在线视频| 亚洲av成人av| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 91在线精品国自产拍蜜月| 在线观看免费视频日本深夜| 亚洲四区av| 亚洲精品亚洲一区二区| 欧美成人免费av一区二区三区| 免费av毛片视频| 黄色欧美视频在线观看| or卡值多少钱| 伦理电影大哥的女人| 日本一二三区视频观看| 久久久久久九九精品二区国产|