氧化三甲胺在老年常見心血管疾病中的研究進(jìn)展

李軼鵬

作者單位：110006 遼寧省沈陽市，遼寧電力中心醫(yī)院心內(nèi)科

腸道菌群作為定植于機(jī)體內(nèi)較為穩(wěn)定的微生物，其不但能夠代謝機(jī)體難以自動代謝的物質(zhì)，而且還可與機(jī)體產(chǎn)生共同代謝，從而生成一系列代謝產(chǎn)物[1-2]。腸道菌群有關(guān)代謝產(chǎn)物和疾病間的聯(lián)系逐漸受到臨床的重視。氧化三甲胺(TMAO)為腸道菌群的常見代謝物質(zhì)，其通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、能量代謝等過程發(fā)揮調(diào)控作用[3]。近年，隨著人口老齡化進(jìn)程的加快，心血管疾病發(fā)展為最常見的致死原因。有關(guān)TMAO與心血管疾病間的關(guān)系已成為臨床的研究重點(diǎn)[4]，深入了解心血管疾病與TMAO之間的關(guān)系具有重要意義?；诖?，本文就TMAO與老年常見心血管疾病的關(guān)系做一綜述。

1 TMAO的生成與代謝

TMAO天然存在于海洋魚類中，通過改變細(xì)胞化學(xué)環(huán)境來穩(wěn)定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而削弱尿素對蛋白質(zhì)的變性作用，進(jìn)而利于細(xì)胞在不利環(huán)境中的存活。雞蛋、乳制品、咸水魚等是人體內(nèi)TMAO的潛在來源[5-6]。腸道菌群可借助其專有的三甲胺(TMA)裂解酶將食物來源的卵磷脂、膽堿和L-肉堿裂解產(chǎn)生TMA，TMA入血經(jīng)門脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟后被黃素單加氧酶家族(FMO)氧化形成TMAO，再經(jīng)由血液分散于機(jī)體的各處，最終由腎臟、汗液、呼吸排出體外[7-9]。

2 TMAO與老年常見心血管疾病的關(guān)系

2.1 TMAO與冠心病 冠心病主要是由冠狀動脈的供血發(fā)生減少而引起，在臨床具有較高的發(fā)生率，嚴(yán)重影響病人的身心健康?，F(xiàn)階段，TMAO與冠心病發(fā)生、發(fā)展之間的聯(lián)系已發(fā)展為臨床的研究重點(diǎn)。熊筱偉等[10]運(yùn)用高效液相法對冠心病病人血漿的TMAO及其前體物質(zhì)膽堿、肉堿、三甲胺乙內(nèi)酯的濃度進(jìn)行測定，并以健康者對照分析血漿TMAO及其前體物質(zhì)與冠心病之間的關(guān)系，結(jié)果顯示冠心病組病人血漿TMAO水平顯著上升。婁煥堃等[11]研究顯示，冠心病病人血清TMAO水平較高，其與冠心病的發(fā)生具有顯著的相關(guān)性。由此可見，TMAO可能參與了冠心病的發(fā)生與發(fā)展，檢測血液中TMAO的表達(dá)利于預(yù)測冠心病的嚴(yán)重程度。

動脈內(nèi)皮損害與巨噬細(xì)胞經(jīng)由清道夫受體吞噬低密度脂蛋白膽固醇變換成泡沫細(xì)胞的階段是冠心病發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，TMAO對兩者的生成均會產(chǎn)生一定程度的影響[12]。TMAO會促使動脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的線粒體損傷與活性氧表達(dá)提高，最終致使血管內(nèi)皮損傷，促使動脈粥樣硬化斑塊生成加快[13]。楊波等[14]采用細(xì)胞增殖檢測(cell counting kit-8,CCK-8)法分別檢測正常及經(jīng)TMAO處理后的人主動脈內(nèi)皮細(xì)胞生存率，并應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測細(xì)胞炎性反應(yīng)因子mRNA表達(dá)，蛋白免疫印跡法檢測p65蛋白表達(dá)與其入核情況，結(jié)果顯示，在TMAO 1000、3000、5000μmol/L水平下，細(xì)胞生存率明顯降低，炎性反應(yīng)因子mRNA表達(dá)明顯提高，磷酸化p65以及p65蛋白入核明顯增加。提示TMAO可能通過激活經(jīng)典的炎性信號通路(NF-κB通路)，刺激人主動脈血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌炎性因子，促使冠心病的發(fā)生與發(fā)展。

2.2 TMAO與急性冠狀動脈綜合征(ACS) ACS由冠脈內(nèi)斑塊破裂或糜爛致使血栓生成引起，主要以胸部不適、心絞痛為臨床癥狀，若未施以及時(shí)有效的治療，則死亡風(fēng)險(xiǎn)較高。董素娟等[15]的研究顯示，ACS組的TMAO、左心室內(nèi)徑(LAD)、左心室后壁收縮末期厚度(PWS)較對照組顯著增高，而LVEF水平較對照組明顯降低。袁曉宇等[16]研究顯示，急性心肌梗死病人的血漿TMAO水平顯著升高，早期對其進(jìn)行檢測利于評估病人的心室重構(gòu)程度，預(yù)測預(yù)后。由此可見，TMAO可能在ACS中發(fā)揮重要作用，血漿TMAO水平具有早期篩查ACS與預(yù)測其嚴(yán)重程度的潛力。

2.3 TMAO與心力衰竭 伴隨老齡化的加快和心血管疾病診斷技術(shù)的不斷提升，心力衰竭已發(fā)展為重大的衛(wèi)生問題，臨床需全面進(jìn)行危險(xiǎn)因素防控，以改善病人預(yù)后。心力衰竭受多種病理因素的影響，但臨床相關(guān)研究指出，腸道菌群以及其代謝產(chǎn)物在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色，即“心力衰竭的腸道假說”[17]。這一假說提出，心排血量降低和充血會造成腸道黏膜缺血與水腫，致使腸道通透性提升，從而使細(xì)菌易位，造成心力衰竭進(jìn)展，影響病人預(yù)后。

T小管多在正常成年哺乳動物的心肌細(xì)胞內(nèi)存在，與細(xì)胞外空間相連，并深入到哺乳動物心室肌細(xì)胞深處。在各種心臟疾病發(fā)生后，T小管會發(fā)生重塑與丟失，促使心力衰竭病情進(jìn)展。Ca2+的同步化確保心室內(nèi)的細(xì)胞收縮是處于同一水平的，在心室壓力的持續(xù)上升與體積的縮減下，心肌收縮能夠把血液從心臟擠出。哺乳動物的心室肌細(xì)胞在很大程度上同步從肌質(zhì)網(wǎng)觸發(fā)分泌Ca2+，誘發(fā)心肌細(xì)胞的去極化，Ca2+非同步化釋放主要以Ca2+觸發(fā)釋放的傳播延遲為特點(diǎn)，心肌細(xì)胞抵達(dá)Ca2+瞬變峰值的時(shí)間變長，會造成細(xì)胞收縮障礙，加重心力衰竭。靳步等[18]通過動物實(shí)驗(yàn)對TMAO促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制進(jìn)行探討，結(jié)果顯示，經(jīng)由TMAO喂養(yǎng)的小鼠心肌細(xì)胞T小管密度、T小管功率、Ca2+瞬變平均振幅、親聯(lián)蛋白2功率等降低，抵達(dá)Ca2+瞬變峰值時(shí)間延緩，微血管密度上升，微管聚集性強(qiáng)化，小鼠的心臟收縮功能與LVEF明顯降低。此項(xiàng)研究表明，TMAO通過加快微管蛋白聚合、T小管重構(gòu)而加重小鼠心功能受損，促使心力衰竭進(jìn)展，為“心力衰竭的腸道假說”提供了證據(jù)。張瑗等[19]研究顯示，血漿TMAO與老年慢性心力衰竭病人的心功能相關(guān)，可能成為評估老年心力衰竭病人心功能的一個(gè)重要標(biāo)記物。其認(rèn)為老年病人腎小球?yàn)V過功能處于較低水平，而TMAO促進(jìn)疾病進(jìn)展可能與腎清除率密切相關(guān)。

2.4 TMAO與心房顫動 心房顫動為心律失常的常見類型，而血液內(nèi)的TMAO表達(dá)與此病癥的發(fā)生、發(fā)展直接相關(guān)。TMAO的表達(dá)高低不僅可用于預(yù)測該病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還能夠評估疾病嚴(yán)重程度與預(yù)后。曹文齋等[20]以160例心房顫動病人和120例健康人群為研究對象，測定2組的血漿TMAO、B型利鈉肽(BNP)、LAD，發(fā)現(xiàn)心房顫動病人血漿TMAO、BNP水平顯著升高，LAD則明顯增大，且房顫病人TMAO、BNP水平與LAD隨著病情嚴(yán)重程度加重而增加。該研究表明血漿TMAO與心房顫動的發(fā)生發(fā)展以及病情嚴(yán)重程度具有密切聯(lián)系。

3 基于TMAO為中心的心血管疾病防治措施

3.1 藥物干預(yù) 抗生素能夠有效去除腸道內(nèi)生成TMA的微生物群，進(jìn)而對血液內(nèi)的TMAO表達(dá)高低進(jìn)行調(diào)控。甲硝唑、環(huán)丙沙星等抗生素幾乎能夠徹底阻止機(jī)體內(nèi)TMAO合成。然而抗生素在消除有害細(xì)菌時(shí)，還會對腸道內(nèi)的益生菌構(gòu)成損傷，甚至造成假膜性腸炎，具有較多的不良反應(yīng)。因此，在施行抗生素調(diào)控血液內(nèi)TMAO表達(dá)時(shí)需根據(jù)病人個(gè)體情況選擇合適藥物。除抗生素外，補(bǔ)充益生菌亦能夠改善腸道菌群的組成與功能，調(diào)控TMAO水平[21]。王波等[22]以74例穩(wěn)定型冠心病(SCAD)病人為研究對象，通過隨機(jī)對照研究益生菌治療效果，結(jié)果在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以口服益生菌制劑治療2個(gè)月后的病人血漿TMAO、IL-6、IL-8、TNF-α水平較行常規(guī)治療病人更低。因此，益生菌能夠有效降低SCAD病人血漿TMAO水平，有利于病情的控制。

3.2 飲食干預(yù) 飲食習(xí)慣是個(gè)體生活形成的重要組成部分，以TMAO為靶點(diǎn)，為心血管等疾病病人與高危群體提供合理的飲食指導(dǎo)，將對該病癥的早期預(yù)防具有重要意義。地中海飲食對于人心血管系統(tǒng)的健康意義重大，該飲食方式推薦使用葡萄籽油與橄欖油等優(yōu)質(zhì)植物油作為日常食用油，使用葡萄酒代替其他酒類。橄欖油內(nèi)所含有豐富的3，3-二甲基丁醇，能夠有效抑制腸道內(nèi)TMA裂甲酶的活性，而葡萄籽油與葡萄酒內(nèi)含白藜蘆醇，可改變特有細(xì)菌在腸道菌群內(nèi)的占比，以此下調(diào)TMA水平，從而有效降低TMAO水平，達(dá)到延緩病情進(jìn)展效果[23]。

4 小結(jié)

隨著老齡化進(jìn)程的不斷加快，心力衰竭等心血管疾病的發(fā)生率呈逐年上升趨勢。臨床已對心力衰竭、冠心病等發(fā)病機(jī)制進(jìn)行較為深入的研究，但其確切的發(fā)病機(jī)制仍未完全明晰，從而使目前的防治措施仍較為有限。TMAO與心力衰竭、冠心病等病癥具有密切聯(lián)系，且有希望發(fā)展成評定病人病情與預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)?，F(xiàn)階段，雖然已有少量的研究是以干預(yù)TMAO為基點(diǎn)，試圖尋求改善各類心血管疾病的新手段，然而仍未廣泛運(yùn)用于臨床。因此，未來仍需進(jìn)行更多的研究，對TMAO影響心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制進(jìn)行更深入的探討。