• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    氧化三甲胺在老年常見腦血管疾病中的研究進展

    2022-11-27 23:19:27李誕王佳賀
    實用老年醫(yī)學 2022年1期
    關鍵詞:腦血管菌群硬化

    李誕 王佳賀

    作者單位:110004 遼寧省沈陽市,中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院全科醫(yī)學科

    腦-腸道-微生物群軸作為人體內的廣泛通信網絡,已被證明其相互作用對大腦的結構和功能以及生理和行為的多種特征等許多方面意義重大,腸道菌群的種類與分布也被認為與情緒和認知的發(fā)展息息相關。氧化三甲胺 (TMAO) 是一種由膽堿、甜菜堿和肉堿經由腸道微生物代謝產生的分子,其血漿水平由飲食、腸道微生物群、藥物使用和黃素單加氧酶活性等多種因素決定。目前的臨床研究證明,TMAO血漿水平升高與老年人主要不良腦血管事件風險增加之間存在正相關。本文將對TMAO與腦血管疾病發(fā)生風險的關系進行綜述。

    1 腦血管疾病

    腦血管疾病主要分為缺血性及出血性,臨床上一般表現(xiàn)為短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、腦卒中、腦動脈炎、認知障礙等。其中腦卒中引起的局灶性中樞神經系統(tǒng)損傷是發(fā)達國家成年人死亡和致殘的主要原因。而在我國,近年的流行病學研究表明,總體卒中終生發(fā)病風險為39.9%,位居全球首位,也是我國疾病所致壽命損失年的第一位病因[1],其中40歲及以上居民標準化患病率已達2.19%[2]。在世界范圍內,人口老齡化態(tài)勢難以逆轉,腦血管疾病的預計發(fā)病率也必將隨之不斷增加。腦血管疾病的高致殘率造成了沉重的社會負擔,因此其臨床前期的防治刻不容緩。目前,影像學技術仍在急性腦血管疾病的診療中發(fā)揮著重要作用,但現(xiàn)有的預測模型對預后的評估效率不高,故尋找新的預后評估方式具有重大意義。近年來,基因測序技術的發(fā)展使我們認識到很多腸道菌群的代謝產物在腦血管疾病的進展中起著重要作用,但其在臨床中的應用還需要更進一步的探索。

    2 TMAO

    TMAO作為與血管疾病最相關的腸道微生物代謝產物之一,是一種由膽堿、甜菜堿和肉毒堿生成的氧化胺,其主要通過攝入富含膽堿、左旋肉堿和磷脂酰膽堿的食物而來。經由人類的腸道微生物群加工,這些膽堿、左旋肉堿和磷脂酰膽堿被轉化為三甲胺(TMA),再經過門脈系統(tǒng)進入肝臟,被黃素單加氧酶3(FMO3)氧化為TMAO,隨后釋放入血液產生作用。此外,TMAO還能夠發(fā)揮保護作用,參與穩(wěn)定蛋白質結構和滲透壓的調節(jié)[3]。由于腸道菌群分布存在個體差異,TMAO的分泌也有所不同,其分泌水平與主要不良心腦血管事件的發(fā)生相關,這揭示了TMAO在預測腦血管疾病風險方面的價值。盡管TMAO被證實在動脈粥樣硬化、高血壓、2型糖尿病、腦卒中、認知障礙等多種心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展中水平升高[4],但也有研究出現(xiàn)了一些相反的結果。Yin等[5]通過病例對照研究發(fā)現(xiàn),大動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中和TIA發(fā)作病人的腸道微生物群表現(xiàn)出明顯的失調,他們血液中的TMAO水平降低。

    3 TMAO在腦血管疾病中的作用

    雖然腦血管疾病通常表現(xiàn)為急性發(fā)作,但其具有長期的臨床前階段,這是各種病理改變相互作用并長期積累的結果。造成血管損傷的病理因素主要包括動脈粥樣硬化、炎癥反應以及血管內皮損傷。目前的臨床研究結果表明,TMAO或許在其發(fā)生發(fā)展的過程中發(fā)揮了重要作用。

    3.1 TMAO與TIA TIA是一種由局灶性腦、脊髓或視網膜缺血引起的神經功能障礙的短暫發(fā)作。Yin等[5]發(fā)現(xiàn)TMAO在卒中和TIA病人中水平顯著降低。盡管無法確定這些變化是發(fā)生在卒中或TIA發(fā)作之前還是之后,但這種腸道菌群失調和TMAO水平變化對病人的長期影響顯然需要進一步研究。此外,他還發(fā)現(xiàn)卒中和TIA病人的腸道微生物群較健康對照組發(fā)生了顯著的變化,條件致病菌在腦卒中和TIA病人中富集,變形菌不但在卒中和TIA病人中更豐富,且與病情嚴重程度呈正相關。

    3.2 TMAO與腦卒中 腦血管損傷的病理過程一般最終表現(xiàn)為缺血性或出血性腦卒中。缺血性腦卒中腦動脈血栓形成會導致受累血管供應的腦組織血流量嚴重減少,其核心區(qū)域損傷不可逆轉,大部分神經元會因壞死而迅速死亡;而腦動脈破裂引起的出血性腦卒中會導致血腫區(qū)域神經元壞死,周圍區(qū)域細胞凋亡延遲[6]。

    3.2.1 TMAO引起高血壓致腦卒中發(fā)病:高血壓是缺血性腦卒中和出血性腦卒中的主要危險因素,卒中的發(fā)生率與收縮壓和舒張壓成正比已被證實。腸道菌群失調已經在高血壓病人和相關的動物模型中得到證實:其腸道菌群的豐富度及多樣性急劇下降[7]。TMAO在高血壓發(fā)生過程中起重要作用,主要可歸因于脂糖代謝和炎癥兩種途徑。TMAO能夠阻礙膽固醇的正常代謝。據報道,連續(xù)補充8周TMAO未改變ApoE-/-小鼠的體質量,其脂肪量卻明顯增加,TG、TC和LDL-C水平升高[8]。FMO3的表達可以被餐后胰島素抑制并被空腹胰高血糖素刺激[9],從而影響TMAO的生成。TMAO能夠增強白細胞募集以及促炎性細胞因子IL-1β、IL-18、TNF-α的表達,降低抗炎性細胞因子IL-10的表達[10]?;诖罅咳巳旱腗eta分析表明,TMAO濃度與高血壓風險之間存在劑量依賴的正相關關系,高TMAO的個體更易罹患高血壓[11]。Nie等[12]通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)高水平的TMAO與高血壓病人首次卒中發(fā)生的風險增加有關。Ufnal等[13]的研究證實,在血壓正常的大鼠中,TMAO能夠通過影響受體結構和血管緊張素Ⅱ (Ang Ⅱ),延長AngⅡ升高血壓的作用。

    3.2.2 TMAO引起動脈粥樣硬化致腦卒中發(fā)?。褐饕B內動脈粥樣硬化會導致血管管腔從輕微的管壁增厚發(fā)展到使血流動力學顯著改變的管腔狹窄,并且已被證明是世界范圍內卒中最常見的原因之一[14]。TMAO促進動脈粥樣硬化形成的主要機制有:TMAO可部分增加促動脈粥樣硬化清道夫受體CD36及A(SRA)在巨噬細胞內的表達,阻礙膽固醇轉運并促進巨噬細胞泡沫細胞形成,并在此基礎上通過絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和NF-κB信號通路促進內皮細胞炎性反應[15]。TMAO能夠減少膽固醇7α-羥化酶的生成,從而減少膽汁酸生成,造成膽固醇在細胞內的堆積;也能夠通過增加細胞黏附因子1(VCAM-1)的表達,促進單核細胞黏附,活化蛋白激酶 C (PKC) 和 p-NF-κB,進一步導致動脈粥樣斑塊的形成[16]。Stancu等[17]的研究證實,益生菌混合物(乳酸桿菌和動物雙歧桿菌)對高血脂倉鼠具有降血脂和抗氧化作用,從而影響動脈粥樣斑塊的形成。曾有隊列研究表明,動脈粥樣硬化不良結果數量的增加與TMAO的水平升高相關[18]。但也有研究表明,無癥狀動脈粥樣硬化病人的空腹血TMAO水平與健康對照組相比沒有明顯差異[11]。

    3.2.3 TMAO引起高血糖致腦卒中發(fā)病:腦卒中病人的病例對照研究和前瞻性流行病學研究證實了高血糖對缺血性腦卒中的獨立影響,糖尿病病人罹患腦卒中的相對風險增加了1.8~6倍[19]。糖尿病會導致脂肪代謝紊亂,加速動脈粥樣硬化,使得血液黏度增加,還會導致體內血小板功能及抗凝作用變差,其引起的血液成分改變會引起缺血性腦卒中[20]。TMAO可以通過阻礙肝臟胰島素信號通路,導致高脂肪飲食小鼠脂肪組織中炎癥的發(fā)生,促進胰島素抵抗與2型糖尿病的發(fā)生。Heianza等[21]也證明了TMAO水平有助于調節(jié)葡萄糖代謝和胰島素敏感性。Shan等[22]的研究表明,血漿TMAO水平升高與2型糖尿病的發(fā)病風險增加有關。這提示我們,TMAO可以通過干擾代謝通路影響血糖水平,從而作用于腦卒中的發(fā)生與發(fā)展。

    3.3 TMAO與腦動脈炎 侵犯中樞神經系統(tǒng)的炎癥被稱為中樞神經系統(tǒng)血管炎,它是一種因病原體感染、免疫變態(tài)反應及藥物作用所引起的,以肢體癱瘓、精神異常等為主要表現(xiàn)的腦血管損傷,其中感染性動脈炎更為多見[23]。無論是病毒、細菌還是寄生蟲均能夠通過各種機制刺激自身免疫反應的發(fā)生,從而造成免疫復合物介導的損傷,或者直接侵入血管壁,導致血管的炎癥反應,因此及時的抗菌治療對血管炎有效。而現(xiàn)今已有許多令人信服的證據表明TMAO與炎癥之間存在關聯(lián)。Chen等[10]的研究表明,TMAO能夠通過抑制去乙酰化酶3(SIRT3)-超氧化物歧化酶2(SOD2)-線粒體活性氧(ROS)信號通路顯著觸發(fā)氧化應激,激活NLRP3炎癥小體,從而促進血管炎癥導致內皮細胞功能障礙。Rohrmann等[24]的研究發(fā)現(xiàn),高水平TMAO病人的TNF-α、sTNF-R p55和sTNF-R p75血漿濃度高于低水平TMAO病人(P<0.05)。

    3.4 TMAO與認知功能障礙 Li等[25]的研究證實,TMAO能夠通過抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路增加突觸損傷,減少突觸可塑性相關蛋白的表達,在SAMR1與SAMP8小鼠中誘導并加重與衰老相關的認知功能障礙。腸道微生物與AD之間的關聯(lián)與炎癥在其病程中的核心作用有關。也有研究表明,TMAO作為有機滲透劑能夠在朊病毒疾病中發(fā)揮保護作用。TMAO能夠抑制癢病朊病毒蛋白 (PrPC) 轉化為致病亞型 (PrPSc),后者與傳染性海綿狀腦病有關[26]。TMAO也被證實在固有無序蛋白 (IDP) 的構象中發(fā)揮作用。 IDP是不具有穩(wěn)定三維結構的蛋白質,其中一種IDP是α-突觸核蛋白,它可以聚集成有毒的原纖維,作為路易小體的主要成分之一,并且與帕金森病和其他神經退行性疾病有關[27]。

    4 TMAO在腦血管疾病防治中的作用

    4.1 腸道菌群調節(jié) 微生物對健康和疾病的影響越來越被證明是不能忽視的,利用益生菌來加強宿主與微生物之間的共生關系在防治心腦血管疾病、代謝、免疫甚至與應激相關的精神疾病方面具有巨大的潛力。已有研究證實,TMAO可以反映人體腸道微生物群情況,這提示我們可以通過腸道微生物群的調節(jié)來控制腦血管疾病的風險[28]。Leblhuber等[29]的研究表明,為AD病人補充益生菌會影響其腸道菌群的組成以及血清中色氨酸的代謝。Tenore等[30]的研究表明,口服乳酸發(fā)酵Annurca蘋果泥(lfAAP)的試驗組,其TMAO水平顯著降低。有研究表明心腦血管疾病的發(fā)生與病原體的作用有關,如螺旋桿菌、衣原體、肺炎衣原體及巨細胞病毒[31]。迄今為止,在人群中所進行的前瞻性隨機試驗未能證明抗生素的使用對心腦血管疾病的發(fā)生有保護作用。在環(huán)境因素作用仍存在爭議的情況下,動脈粥樣硬化易感性與腸道微生物之間的相關性獲得了學術界極大的關注。Tang等[32]的研究表明,服用廣譜抗生素抑制腸道菌群后,血漿TMAO水平顯著降低,而停藥之后又再次出現(xiàn)升高。需要注意的是,抗生素的長期服用可能會導致藥物耐藥性。因此,使用抗生素來降低TMAO的方法似乎還有待進一步商榷。

    4.2 飲食調節(jié)與運動 微生物群是高度可塑的,可以隨著飲食的變化而迅速改變,因此隨著對心腦血管疾病中所涉及的特定細菌加以了解,或許可能通過應用飲食調節(jié)的方法來治療或預防心腦血管疾病。Koeth等[33]的研究表明,在通過微生物群依賴性機制攝入左旋肉堿后,雜食性受試者顯示出比純素食者/素食者更高水平的 TMAO,而人類糞便中的特定細菌分類群與血漿TMAO水平和飲食狀況有關。Cho等[28]的研究發(fā)現(xiàn),食用魚類產生的TMAO代謝物的數量是雞蛋或牛肉的幾倍。當前也有研究發(fā)現(xiàn),TMAO的水平與纖維攝入量呈負相關(P<0.05)[34]。因此通過飲食進行早期干預,限制高脂飲食,增加膳食纖維的攝入或許可以改變腸道菌群的種類與分布,從而干預TMAO的產生,降低腦血管疾病的發(fā)生。此外,運動也已被證明有助于改變腸道微生物群的分布以及多樣性,雖然有研究表明在適當熱量飲食組所進行的12周監(jiān)督運動未能顯著降低TMAO水平,這或許可通過個體差異來解釋,但該分組出現(xiàn)了許多有益的結果,如減輕體質量與改善腹型肥胖、提高外周胰島素敏感性以及降低TG與TC的水平。因此,運動仍是改善心腦血管及代謝疾病的有效治療方法[28]。

    4.3 代謝通路靶向治療 TMAO的產生依賴于腸道微生物的代謝,這或許為靶向微生物組學的治療創(chuàng)造了機會。作為TMAO的前體物質,抑制TMA的產生能夠降低TMAO的生成。而膽堿的結構類似物3,3-二甲基-1-丁醇(DMB) 被證實可以通過抑制不同的微生物 TMA裂解酶,抑制培養(yǎng)微生物中TMA的形成,從而抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展[35]。Ryan等[36]的研究表明,植物甾醇酯 (PSE)能夠抑制TMA的產生,有效減少膽固醇的積累。FMO3能夠將TMA轉化為TMAO,可有研究表明,F(xiàn)MO3 敲除 (FMO3KO) 小鼠全身TMAO水平顯著降低,其體內血栓形成的可能性也大大下降[37]。由于代謝過程還存在許多盲區(qū),采取以上這些中間作用物進行治療的措施仍存在各種各樣的不良反應,需要進行更深一步的研究證實。

    5 展望

    風險評估能夠作為改善人們生活方式與疾病治療的戰(zhàn)略性工具,因此研究者們仍在不斷地尋找可靠的診斷生物標志物。盡管臨床研究表明,血漿TMAO水平升高與TIA、腦卒中、認知障礙等疾病發(fā)生的風險之間存在相關性,但TMAO作為疾病的標志物仍有很大的局限性。首先其血漿濃度就存在很大的個體差異,而飲食作為TMAO前體的來源,也成為TMAO合成的影響因素,此外TMAO的血漿水平也受到腸道微生物組成的影響,而后者又存在年齡、種族和性別的差異[38]。腸血屏障對TMA的通透性也能夠影響TMAO的血漿水平,即TMAO血漿水平的升高可能是由于腸道-血液屏障損傷或者肝臟代謝活動增強。值得一提的是,TMAO的血漿水平也會受到腎臟TMAO排泄率的影響?,F(xiàn)有研究大多局限于單一時間點,且大多是在動物模型中得到的結果,缺乏在人群中有意義的前瞻性對照研究。綜上所述,TMAO成為腦血管疾病早期診斷、預后效果、治療靶點的生物標志物仍需要進一步更加具體、全面的探索與研究。

    猜你喜歡
    腦血管菌群硬化
    山東:2025年底硬化路鋪到每個自然村
    “云雀”還是“貓頭鷹”可能取決于腸道菌群
    中老年保健(2022年2期)2022-08-24 03:20:50
    全腦血管造影術后并發(fā)癥的預見性護理
    腦血管造影中實施改良規(guī)范化住院醫(yī)師培訓的臨床意義
    “水土不服”和腸道菌群
    科學(2020年4期)2020-11-26 08:27:06
    Apelin-13在冠狀動脈粥樣硬化病變臨床診斷中的應用價值
    磨削硬化殘余應力分析與預測
    額顳葉癡呆伴肌萎縮側索硬化1例
    肉牛剩余采食量與瘤胃微生物菌群關系
    納洛酮治療腦血管疾病的臨床效果
    久久久久国产一级毛片高清牌| 色视频www国产| e午夜精品久久久久久久| 天堂影院成人在线观看| 曰老女人黄片| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 亚洲av成人av| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 国模一区二区三区四区视频 | 久久久久亚洲av毛片大全| 黄色女人牲交| 免费观看人在逋| 一级作爱视频免费观看| 日韩大尺度精品在线看网址| 不卡av一区二区三区| 日本免费一区二区三区高清不卡| 国产高清激情床上av| 久久久精品欧美日韩精品| 青草久久国产| 天堂影院成人在线观看| 麻豆成人av在线观看| 在线视频色国产色| 亚洲中文av在线| 给我免费播放毛片高清在线观看| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 真人做人爱边吃奶动态| 999久久久国产精品视频| 欧美午夜高清在线| 国产成人精品无人区| x7x7x7水蜜桃| 亚洲中文日韩欧美视频| 午夜福利高清视频| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 日日干狠狠操夜夜爽| 无人区码免费观看不卡| 脱女人内裤的视频| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 欧美av亚洲av综合av国产av| 国产亚洲欧美在线一区二区| 一个人观看的视频www高清免费观看 | tocl精华| 午夜成年电影在线免费观看| 少妇熟女aⅴ在线视频| av天堂中文字幕网| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 无限看片的www在线观看| 亚洲欧美精品综合久久99| 99riav亚洲国产免费| 亚洲黑人精品在线| tocl精华| 两个人看的免费小视频| 又紧又爽又黄一区二区| 国产又色又爽无遮挡免费看| 偷拍熟女少妇极品色| 麻豆成人午夜福利视频| 国产成人av激情在线播放| 亚洲色图av天堂| 此物有八面人人有两片| 久久精品综合一区二区三区| 在线观看日韩欧美| 脱女人内裤的视频| 一进一出抽搐gif免费好疼| 黄片小视频在线播放| 国产精品女同一区二区软件 | 大型黄色视频在线免费观看| 男女床上黄色一级片免费看| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 熟女人妻精品中文字幕| 精品国产乱子伦一区二区三区| 亚洲最大成人中文| 国产精品影院久久| a级毛片a级免费在线| 18禁美女被吸乳视频| 毛片女人毛片| 在线播放国产精品三级| 国产午夜精品论理片| 人妻夜夜爽99麻豆av| 一a级毛片在线观看| or卡值多少钱| 俺也久久电影网| 又爽又黄无遮挡网站| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 精品国产乱子伦一区二区三区| 成人一区二区视频在线观看| 成人三级做爰电影| 麻豆国产av国片精品| 亚洲成人久久爱视频| 观看免费一级毛片| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 久久99热这里只有精品18| 一夜夜www| 在线看三级毛片| 亚洲在线自拍视频| 动漫黄色视频在线观看| 美女黄网站色视频| 嫩草影院入口| 午夜成年电影在线免费观看| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 性色avwww在线观看| 亚洲精品456在线播放app | 国产高清有码在线观看视频| 免费在线观看成人毛片| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 亚洲精品在线美女| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 日本一二三区视频观看| 久久亚洲精品不卡| 男女下面进入的视频免费午夜| 成人精品一区二区免费| 国产成人啪精品午夜网站| 高清在线国产一区| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 真实男女啪啪啪动态图| 九色国产91popny在线| 免费观看精品视频网站| 国产免费男女视频| 白带黄色成豆腐渣| 女同久久另类99精品国产91| 老司机在亚洲福利影院| 国产精品99久久99久久久不卡| 免费无遮挡裸体视频| 色老头精品视频在线观看| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 国产精品1区2区在线观看.| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 婷婷亚洲欧美| 熟女电影av网| 免费看a级黄色片| 在线免费观看的www视频| 久久中文字幕人妻熟女| 老司机午夜福利在线观看视频| 亚洲最大成人中文| 色综合亚洲欧美另类图片| 黄频高清免费视频| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 黄色日韩在线| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 久9热在线精品视频| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 亚洲专区国产一区二区| 99热只有精品国产| 久99久视频精品免费| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 日本与韩国留学比较| 亚洲性夜色夜夜综合| 在线看三级毛片| 成人永久免费在线观看视频| 啦啦啦免费观看视频1| 国产高清有码在线观看视频| 黄色丝袜av网址大全| 成年版毛片免费区| 欧美av亚洲av综合av国产av| 久久久久九九精品影院| 国内精品久久久久精免费| 色哟哟哟哟哟哟| 十八禁网站免费在线| 最近在线观看免费完整版| 久久久久久久久免费视频了| 国产高清视频在线播放一区| 亚洲熟妇熟女久久| 一进一出抽搐动态| 超碰成人久久| 国产精品av视频在线免费观看| 欧美在线一区亚洲| 久久久久精品国产欧美久久久| 久久精品91蜜桃| 十八禁网站免费在线| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 高清在线国产一区| 亚洲 国产 在线| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 久99久视频精品免费| 精品国产乱子伦一区二区三区| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 波多野结衣高清作品| 毛片女人毛片| 亚洲成av人片在线播放无| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 免费大片18禁| www.精华液| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 国产不卡一卡二| 精品免费久久久久久久清纯| 特大巨黑吊av在线直播| 国语自产精品视频在线第100页| 成年女人看的毛片在线观看| 麻豆国产97在线/欧美| 亚洲人与动物交配视频| 91九色精品人成在线观看| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 久久久国产精品麻豆| 午夜福利视频1000在线观看| 最近最新中文字幕大全电影3| 精品福利观看| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 99久国产av精品| 国产午夜精品论理片| av天堂在线播放| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 成年女人毛片免费观看观看9| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 欧美av亚洲av综合av国产av| 麻豆av在线久日| 亚洲av电影不卡..在线观看| 国内精品一区二区在线观看| 久久这里只有精品中国| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 久久草成人影院| 国产伦在线观看视频一区| 国产乱人视频| 成年女人永久免费观看视频| 欧美色欧美亚洲另类二区| 久久精品国产综合久久久| 精品久久久久久,| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 欧美中文日本在线观看视频| 天天一区二区日本电影三级| 91麻豆精品激情在线观看国产| 99riav亚洲国产免费| 亚洲天堂国产精品一区在线| 神马国产精品三级电影在线观看| 国产黄色小视频在线观看| av黄色大香蕉| 午夜福利在线在线| 一本久久中文字幕| 久久久久免费精品人妻一区二区| 草草在线视频免费看| 欧美成狂野欧美在线观看| 亚洲在线观看片| 国产三级中文精品| 日本 欧美在线| 国产 一区 欧美 日韩| 亚洲 国产 在线| 亚洲九九香蕉| 伦理电影免费视频| 精品人妻1区二区| a级毛片在线看网站| 国产成人av激情在线播放| 99国产极品粉嫩在线观看| 两个人视频免费观看高清| 天堂影院成人在线观看| 国产乱人视频| 久久久久国内视频| 韩国av一区二区三区四区| 在线视频色国产色| 在线观看日韩欧美| av天堂中文字幕网| 国产黄a三级三级三级人| 两人在一起打扑克的视频| 亚洲国产精品合色在线| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 操出白浆在线播放| 欧美激情久久久久久爽电影| 一二三四社区在线视频社区8| 久99久视频精品免费| 韩国av一区二区三区四区| 色在线成人网| 欧美在线一区亚洲| 淫妇啪啪啪对白视频| 我的老师免费观看完整版| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 熟女人妻精品中文字幕| 曰老女人黄片| 亚洲av成人av| x7x7x7水蜜桃| 少妇熟女aⅴ在线视频| 丁香欧美五月| 久久久久久国产a免费观看| 免费搜索国产男女视频| 国产美女午夜福利| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 两个人的视频大全免费| 精品国产三级普通话版| 麻豆国产97在线/欧美| 亚洲成av人片免费观看| 精品国产乱子伦一区二区三区| 国内精品美女久久久久久| 18禁国产床啪视频网站| 久久久精品欧美日韩精品| 亚洲成人久久爱视频| 天堂网av新在线| 女同久久另类99精品国产91| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 亚洲av电影在线进入| 99热6这里只有精品| 国产亚洲精品一区二区www| 一进一出抽搐gif免费好疼| 深夜精品福利| 亚洲五月天丁香| 成年免费大片在线观看| 久久人妻av系列| h日本视频在线播放| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 欧美乱妇无乱码| 在线观看舔阴道视频| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 久久性视频一级片| 香蕉久久夜色| 在线免费观看的www视频| 在线观看免费午夜福利视频| 国产精品亚洲美女久久久| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 日韩有码中文字幕| 搡老熟女国产l中国老女人| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 国产真实乱freesex| 日韩精品中文字幕看吧| 日韩三级视频一区二区三区| 国产久久久一区二区三区| 午夜福利高清视频| 高清毛片免费观看视频网站| 亚洲一区二区三区不卡视频| www.999成人在线观看| 首页视频小说图片口味搜索| 日本黄色视频三级网站网址| 国产高清有码在线观看视频| 99久久99久久久精品蜜桃| 美女免费视频网站| 在线免费观看不下载黄p国产 | 麻豆国产97在线/欧美| 中出人妻视频一区二区| 精品国产亚洲在线| 国产黄色小视频在线观看| 日韩欧美国产在线观看| 久久欧美精品欧美久久欧美| 一进一出抽搐动态| 一二三四在线观看免费中文在| 91麻豆精品激情在线观看国产| 精品无人区乱码1区二区| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 麻豆国产97在线/欧美| 色视频www国产| 成年女人看的毛片在线观看| 欧美激情在线99| 欧美一级a爱片免费观看看| 麻豆久久精品国产亚洲av| 亚洲av电影在线进入| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 午夜两性在线视频| 亚洲熟妇熟女久久| 在线播放国产精品三级| 亚洲真实伦在线观看| a级毛片在线看网站| 免费一级毛片在线播放高清视频| 美女午夜性视频免费| 香蕉国产在线看| 国产免费男女视频| a级毛片a级免费在线| 99久久成人亚洲精品观看| 国产高清视频在线播放一区| 亚洲国产欧美一区二区综合| 丁香六月欧美| 午夜福利欧美成人| 国产真实乱freesex| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 国产精品,欧美在线| 在线看三级毛片| 国产极品精品免费视频能看的| 国产成人精品久久二区二区91| 一级毛片女人18水好多| av欧美777| 好男人在线观看高清免费视频| 国产乱人伦免费视频| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 欧美成人免费av一区二区三区| 欧美+亚洲+日韩+国产| 又大又爽又粗| 欧美高清成人免费视频www| 国产91精品成人一区二区三区| 欧美一级毛片孕妇| 熟女电影av网| 最近最新中文字幕大全免费视频| 国产1区2区3区精品| 少妇丰满av| 日韩有码中文字幕| 麻豆成人av在线观看| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 精品国产乱子伦一区二区三区| 午夜a级毛片| 最新在线观看一区二区三区| 我的老师免费观看完整版| 99久久无色码亚洲精品果冻| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 最近视频中文字幕2019在线8| 色av中文字幕| 色在线成人网| 在线看三级毛片| 亚洲成人免费电影在线观看| 国产黄色小视频在线观看| 少妇的逼水好多| 欧美黄色片欧美黄色片| 色av中文字幕| 精华霜和精华液先用哪个| 亚洲欧美激情综合另类| 午夜视频精品福利| 国产亚洲精品久久久com| 手机成人av网站| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 午夜a级毛片| 精品久久蜜臀av无| 国产三级在线视频| 在线观看免费午夜福利视频| 日本免费一区二区三区高清不卡| 男人和女人高潮做爰伦理| 一级黄色大片毛片| 免费人成视频x8x8入口观看| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 国产伦人伦偷精品视频| 免费在线观看日本一区| 五月玫瑰六月丁香| 真实男女啪啪啪动态图| 在线永久观看黄色视频| 欧美一级毛片孕妇| 日韩欧美精品v在线| 亚洲人成伊人成综合网2020| 日本黄大片高清| 老鸭窝网址在线观看| 91九色精品人成在线观看| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 国产在线精品亚洲第一网站| 1024香蕉在线观看| 国产精品久久电影中文字幕| 美女免费视频网站| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 人人妻人人澡欧美一区二区| 亚洲成人久久爱视频| 亚洲中文字幕日韩| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 又紧又爽又黄一区二区| 两个人视频免费观看高清| 特级一级黄色大片| 亚洲av熟女| 岛国在线观看网站| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 欧美日韩国产亚洲二区| 中文字幕熟女人妻在线| 午夜日韩欧美国产| 日本精品一区二区三区蜜桃| 欧美一级毛片孕妇| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 99久久国产精品久久久| 国内精品一区二区在线观看| 在线免费观看的www视频| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国产av在哪里看| 欧美成人性av电影在线观看| 中文字幕av在线有码专区| 久久精品影院6| 黑人欧美特级aaaaaa片| 国产精品一及| xxx96com| 久久久成人免费电影| 首页视频小说图片口味搜索| 久久久国产欧美日韩av| 成年女人毛片免费观看观看9| 午夜福利高清视频| 午夜激情福利司机影院| 日韩精品青青久久久久久| 1024手机看黄色片| 老熟妇仑乱视频hdxx| 最近在线观看免费完整版| 国产爱豆传媒在线观看| 在线观看免费午夜福利视频| 12—13女人毛片做爰片一| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| www.www免费av| 99视频精品全部免费 在线 | 精品电影一区二区在线| 女警被强在线播放| 国产高潮美女av| 中亚洲国语对白在线视频| 免费av不卡在线播放| 久久亚洲真实| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 人人妻人人看人人澡| 亚洲国产欧美人成| 中文字幕久久专区| 99在线人妻在线中文字幕| 亚洲 欧美一区二区三区| 国产91精品成人一区二区三区| 亚洲国产中文字幕在线视频| 日本 av在线| 中文在线观看免费www的网站| 国产真人三级小视频在线观看| 欧美黄色淫秽网站| 国产野战对白在线观看| 女人被狂操c到高潮| 精品人妻1区二区| www国产在线视频色| 国产爱豆传媒在线观看| 精品一区二区三区四区五区乱码| 欧美日本亚洲视频在线播放| aaaaa片日本免费| www.自偷自拍.com| 久久久色成人| 91字幕亚洲| 桃色一区二区三区在线观看| 国产爱豆传媒在线观看| 很黄的视频免费| 国产av在哪里看| 两人在一起打扑克的视频| 在线视频色国产色| 特大巨黑吊av在线直播| 99久久精品热视频| 午夜久久久久精精品| 国产欧美日韩一区二区三| 级片在线观看| 国产精品一及| 免费在线观看日本一区| 亚洲av电影在线进入| netflix在线观看网站| 99国产综合亚洲精品| 日韩精品中文字幕看吧| 这个男人来自地球电影免费观看| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 亚洲七黄色美女视频| 欧美日韩精品网址| 男插女下体视频免费在线播放| 色哟哟哟哟哟哟| 免费在线观看亚洲国产| www日本黄色视频网| 欧美中文日本在线观看视频| 91av网一区二区| 国产精品永久免费网站| 国产av不卡久久| 看片在线看免费视频| 国产精品日韩av在线免费观看| 久久久久久久久中文| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 欧美高清成人免费视频www| 露出奶头的视频| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 日本a在线网址| 网址你懂的国产日韩在线| 亚洲精品久久国产高清桃花| 国产精品综合久久久久久久免费| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 午夜福利18| 日本在线视频免费播放| 日韩三级视频一区二区三区| 欧美乱色亚洲激情| 亚洲精华国产精华精| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 欧美黄色片欧美黄色片| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 极品教师在线免费播放| 99视频精品全部免费 在线 | 亚洲国产精品999在线| 日本在线视频免费播放| 在线免费观看的www视频| 色综合婷婷激情| av在线天堂中文字幕| 午夜日韩欧美国产| 男女之事视频高清在线观看| 一级黄色大片毛片| 1024手机看黄色片| 久久久久亚洲av毛片大全| 欧美一级毛片孕妇| 亚洲av美国av| 99热精品在线国产| 久久中文字幕一级| 日韩精品中文字幕看吧| 午夜福利视频1000在线观看| 国产一区二区三区视频了| 亚洲人成伊人成综合网2020| 国产不卡一卡二| 欧美中文综合在线视频| 少妇人妻一区二区三区视频| 成年女人毛片免费观看观看9| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 亚洲在线观看片| 午夜福利免费观看在线| 一区二区三区国产精品乱码| 午夜福利免费观看在线| 国产精品国产高清国产av| 青草久久国产| ponron亚洲| 国产97色在线日韩免费| 国产精品久久久人人做人人爽| 看免费av毛片| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 日本熟妇午夜| 亚洲国产欧美一区二区综合| 999久久久国产精品视频| 人妻久久中文字幕网| 国产私拍福利视频在线观看| 美女被艹到高潮喷水动态| 国产成人精品无人区| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 国产精品久久久人人做人人爽| 一级毛片高清免费大全| 国产成人精品久久二区二区91| 精品国产亚洲在线| 99久久综合精品五月天人人| 91麻豆精品激情在线观看国产| 波多野结衣巨乳人妻| 欧美黑人巨大hd| 大型黄色视频在线免费观看| www.精华液| 日韩三级视频一区二区三区| 又黄又爽又免费观看的视频| 麻豆成人午夜福利视频| 丁香欧美五月| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 免费观看人在逋|