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    特發(fā)性膜性腎病無創(chuàng)生物學(xué)標(biāo)志物的研究進(jìn)展

    2022-11-27 21:51:35覃勛
    系統(tǒng)醫(yī)學(xué) 2022年10期
    關(guān)鍵詞:尿液標(biāo)志物腎臟

    覃勛

    河池市人民醫(yī)院腎內(nèi)科,廣西河池 547000

    特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy,IMN)患者中少數(shù)患者能夠自發(fā)緩解,40%~50%患者疾病最終會進(jìn)展為終末期腎病[1],早期診斷可以顯著改善IMN的預(yù)后。目前IMN確診需依據(jù)腎活檢穿刺組織病理,但腎穿刺活檢作為有創(chuàng)操作不可能被每一位IMN 患者接受,另外腎功能監(jiān)測、尿蛋白定量等方法特異度不高,導(dǎo)致臨床對IMN的掌握度不足。因此探究更多診斷、監(jiān)測IMN 疾病活動、評估療效和預(yù)測進(jìn)展的無創(chuàng)學(xué)生物標(biāo)志物,對IMN患者診斷、治療及預(yù)后具有重大意義。

    1 診斷相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物

    1.1 血清M 型磷脂酶A2 受體(M-type phospholipase A2 receptor,PLA2R)

    PLA2R 是腎小球足細(xì)胞上主要的靶抗原,71.4%~90.7%的IMN 患者發(fā)生與PLA2R 相關(guān)[2]。周俊等[3]研究結(jié)果顯示IMN 抗PLA2R 抗體陽性率為87.72%,血清抗PLA2R 抗體水平診斷IMN 的靈敏度為87.72%,特異度為94.12%。侯俊英等[4]發(fā)現(xiàn)抗PLA2R 抗體陽性率達(dá)到70.3%,ROC 曲線AUC 為0.82。PLA2R 抗體的敏感性表現(xiàn)出較大的差異的原因,一是地區(qū)差異的影響,二是檢測方法及納入的患者存在個體差異。上述研究提示血清抗PLA2R 抗體對于診斷IMN 具有較高的特異度,但其敏感度稍低,可能出現(xiàn)漏診。

    1.2 1 型血小板反應(yīng)蛋白7A 域(thrombospondintype 1 domain-containing 7A,THSD7A)

    THSD7A 是繼PLA2R 后發(fā)現(xiàn)的IMN 的另一個靶抗原[5]。相關(guān)研究證實,THSD7A與IgG4在抗PLA2R抗體陰性膜性腎病患者機(jī)體均有表達(dá),提示了THSD7A 可以作為IMN 鑒別診斷的生物標(biāo)志物之一。一項涉及4 121 名參與者的Meta 分析指出THSD7A 在所有IMN 患者中的陽性率為3%,在PLA2R 陰性IMN 患者中陽性率為10%[6]。此外,在THSD7A 陽性的患者中,有3/10 的文獻(xiàn)均報告THSD7A 陽性的患者中有惡性腫瘤存在,其發(fā)病率從6%~25%不等[7],提示THSD7A 可以聯(lián)合PLA2R可以輔助鑒別診斷IMN,也可以為早期惡性腫瘤的預(yù)警提供依據(jù)。

    1.3 人類白細(xì)胞DR 抗原(human leukocyte antigen DR,HLA-DR)

    HLA-DR 是單核細(xì)胞表面的一種高度多態(tài)性的重要抗原[8]。1979年首次發(fā)現(xiàn)HLA-DR 與IMN 存在相關(guān)性,并在隨后更多的隊列研究中得到證實。每個人類白細(xì)胞抗原分子與具有特定序列或物理特征的肽組結(jié)合,并將它們呈現(xiàn)在細(xì)胞表面,由T 細(xì)胞識別通過T 細(xì)胞受體參與。因此,IMN 的每種自身抗原都可能有自己特定的HLA 風(fēng)險等位基因,提示HLA-DR可作為診斷IMN的潛在生物標(biāo)志物。

    1.4 溶酶體膜蛋白-2(lysosome membrane protein-2,LIMP-2)

    LIMP-2是在溶酶體和核糖體中合成的CD36超級家族成員。有學(xué)者通過免疫熒光現(xiàn)象發(fā)現(xiàn),IMN患者尿液中LIMP-2水平呈現(xiàn)高表達(dá),在微小病變腎病、IgA 腎病、膜增生性腎小球腎炎等其他腎病和正常健康者尿液中無表達(dá)[9],提示了LIMP-2 在IMN 中特異性表達(dá)對于診斷IMN和鑒別IMN和其他腎小球疾病方面具有的意義。

    1.5 環(huán)狀RNA(circRNAs)

    circRNAs 是一種具有miRNA 海綿功能的非編碼RNA,可通過吸附與IMN 相關(guān)的miRNA 而參與IMN 的產(chǎn)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸過程。Ma H 等[10]通過基因測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)IMN患者的血清和尿液外泌體中多種circRNA 存在差異性表達(dá),特別是7號染色體上編碼為chr7:100550808|100551062 的circRNA 所對應(yīng)的MUC3A 基 因均 有上 調(diào) 趨 勢。Jin X 等[11]在IMN 患 者血清檢測circRNA,驗證了5個差異表達(dá)的circRNA,其中circ101319 的表達(dá)水平最高,診斷IMN 的敏感性和特異性分別為93.33% 和70.00%。提示circRNA 可作為診斷IMN 的潛在生物標(biāo)志物,且具有高穩(wěn)定性,獲得方法簡易的優(yōu)勢,應(yīng)用前景值得期待。

    1.6 微小RNA(miRNAs)

    miRNAs 是一類內(nèi)源性非編碼小分子單鏈RNA。研究證實,IMN 患者的血液、尿液和腎組織中的miRNA表達(dá)與正常人存在差異[12]。IMN患者尿液中的miRNA-193a 較健康人群表達(dá)明顯上調(diào),隨著IMN 患者病變程度加重,尿液中miRNA-193a 的表達(dá)也顯著上調(diào)[13]。Jing L 等[14]研究發(fā)現(xiàn)在IMN 患者的腎臟組織和血漿中miRNA-217 的表達(dá)明顯下調(diào),當(dāng)miR-217 水平低于750copies/μL 時,診斷MN 的敏感性為88.9%,特異性為75.9%。提示miRNA 可通過促進(jìn)足細(xì)胞的凋亡導(dǎo)致IMN 的發(fā)生,可以用于IMN 的診斷。因此,在對miRNA 進(jìn)行調(diào)控時應(yīng)注意其在疾病中的表達(dá)和機(jī)制。

    1.7 長鏈非編碼RNA(LncRNA)

    LncRNA 是一類由RNA 聚合酶II 轉(zhuǎn)錄的非編碼RNA[15]。研究表明,AngII 促進(jìn)MN 足細(xì)胞凋亡與TLR4 高表達(dá)有關(guān),主要表現(xiàn)為XIST 及TLR4 表達(dá)水平上升,miRNA-217 水平降低[16]。分析可能是XIST通過抑制miRNA-217 表達(dá)對TLR4 進(jìn)行調(diào)控。上述研究說明了尿液中XIST 有望成為IMN 的潛在生物標(biāo)志物,而通過靶向下調(diào)XIST 表達(dá)可能成為治療IMN患者足細(xì)胞損傷的有效生物靶點。

    2 治療及預(yù)后相關(guān)標(biāo)志物

    2.1 PLA2R

    血清抗PLA2R 抗體滴度與尿蛋白定量、肌酐、總蛋白、白蛋白相關(guān),提示血清抗PLA2R 抗體能夠很好地反映IMN 嚴(yán)重性以及活動性抗。PLA2R 抗體在IMN 活動期表現(xiàn)出高水平狀態(tài),但在緩解期表現(xiàn)低水平[17]。腎活檢結(jié)果中的血清抗PLA2R抗體可作為評估IMN 治療效果的敏感性指標(biāo),血清中抗PLA2R 抗體低表達(dá)表明患者治療效果較佳,腎損傷緩解程度更高[18],抗PLA2R 抗體的基線處于較高滴度時,顯著增加IMN 患者到達(dá)腎功能終點的風(fēng)險。由此可見,血循環(huán)中抗PLA2R 抗體在IMN 活動監(jiān)測、療效/預(yù)后評價等方面扮演重要角色。

    2.2 THSD7A

    有學(xué)者認(rèn)為,血清THSD7A 參與IMN 的活動抗性主要體現(xiàn)在:血清中THSD7A 表達(dá)直接影響了尿蛋白水平[19]。但此觀點與相關(guān)研究結(jié)果不符[20]??赡芘cIMN 患者中THSD7A 陽性者占比明顯偏低,使相關(guān)研究結(jié)果受限有關(guān),將來需要大樣本隊列進(jìn)一步分析血清THSD7A 與IMN 患者疾病活動、治療療效及腎臟預(yù)后的關(guān)系。

    2.3 視黃醇結(jié)合蛋白(retinol binding protein,RBP)

    RBP 由肝臟合成,在腎臟發(fā)生病變時其濃度可發(fā)生異常改變。研究表明,尿IgG 或包括β2-微球蛋白、α1-微球蛋白和RBP的低分子量蛋白表達(dá)對IMN患者的腎臟結(jié)局具有很好警示作用[21]。RBP 與IMN患者蛋白尿水平顯著相關(guān),且與IMN 患者的腎小球濾過率呈負(fù)相關(guān)[7],提示RBP 可作為反映IMN 腎功能狀態(tài)和預(yù)測腎臟預(yù)后的生物指標(biāo)。此外,尿RBP水平可作為評估IMN療效及腎臟轉(zhuǎn)歸的生物學(xué)敏感物質(zhì),在短期內(nèi)可以反映IMN 患者接受利妥昔單抗治療的效果。

    2.4 足細(xì)胞纖溶酶(podocalyxin,PCX)

    PCX 是位于腎小球足細(xì)胞的頂端細(xì)胞一種跨膜蛋白。研究通過結(jié)合PCX 和臨床參數(shù)(年齡、eGFR和糖尿病史)建立的MN 診斷模型,該模型ROC 曲線下面積為0.862,靈敏度為80.5%,特異性為73.5%,證實了PCX 是診斷膜性腎病的一個有用的生物標(biāo)志物[22]。但該研究納入研究對象中包括原發(fā)性膜性腎病和繼發(fā)性膜性腎病的患者,因此,主要用于鑒別膜性腎病和其他表現(xiàn)為腎病綜合征的腎小球疾病。同時,這項研究也表明了這種診斷模型在抗PLA2R抗體敏感性較低的人群中的臨床意義。

    2.5 白細(xì)胞介素-8(interleukin-8,IL-8)

    研究發(fā)現(xiàn),尿白細(xì)胞介素-8(IL-8)參與IMN機(jī)體緩解的全過程[23]。尿液IL-8預(yù)測IMN患者完全緩解的ROC 曲線的靈敏度為83%,特異性為51%,最佳臨界值為61.65 pg/mL。因此,尿IL-8 可作為評估IMN患者短期療效生物學(xué)標(biāo)志物。

    3 結(jié)語及展望

    IMN 相關(guān)無創(chuàng)生物標(biāo)志物對IMN 的診斷、活動評估、療效評定、腎臟轉(zhuǎn)歸預(yù)測等方面發(fā)揮重要作用,但目前臨床尚缺乏一種高特異性及敏感性生物標(biāo)志物。血清抗PLA2R 抗體雖為較廣泛應(yīng)用的敏感指標(biāo),但仍需深入探究使用價值更高的生物標(biāo)志物。目前有關(guān)尿液和非編碼RNA 生物標(biāo)志物應(yīng)用的研究鮮有報道,前景廣闊,尚需更可靠的研究明確其在IMN發(fā)生發(fā)展中的作用。

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