幽門(mén)螺桿菌感染與結(jié)直腸腫瘤的相關(guān)研究進(jìn)展

胡旭輝，陳惠新

1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東湛江 524023；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬惠州市中心人民醫(yī)院，廣東惠州 516008

幽門(mén)螺桿菌（Hp）是革蘭陰性微需氧螺旋狀桿菌，人群普遍易感，定植于胃黏膜誘導(dǎo)慢性炎癥，我國(guó)感染率約為40%～60%，全國(guó)各地感染率差距較大，可終身存在而無(wú)癥狀。Hp 可通過(guò)誘發(fā)炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)癌基因和抑癌基因的表達(dá)、產(chǎn)生有害代謝物質(zhì)（如酶類、毒素和蛋白等）引發(fā)疾病。1994年，國(guó)際癌癥機(jī)構(gòu)將Hp列為胃癌的Ⅰ類致癌物，與胃癌的關(guān)系已被大量研究所證實(shí)，持續(xù)的Hp感染會(huì)引起胃黏膜發(fā)生萎縮性胃炎-腸上皮化生-上皮內(nèi)瘤變-腺癌，約有1%～3%的Hp感染者會(huì)發(fā)展為胃癌[1]。

2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)報(bào)告結(jié)直腸癌在世界范圍內(nèi)癌癥發(fā)病率中位居第3，估計(jì)為184 萬(wàn)例(占全部癌癥的10.2%)，亞洲國(guó)家病例數(shù)量約占一半。結(jié)直腸癌在癌癥相關(guān)死亡原因中僅次于肺癌[2]。結(jié)直腸腺瘤（包括管狀和絨毛狀腺瘤）是結(jié)直腸癌的癌前病變，因此對(duì)結(jié)直腸腺瘤的干預(yù)也降低結(jié)直腸癌的發(fā)生。大部分結(jié)直腸癌為散發(fā)性，約有5%～10%結(jié)直腸癌有遺傳家族史。大多數(shù)結(jié)直腸癌遵循正常腸上皮-增生上皮—早期腺瘤（輕度不典型增生）-中期腺瘤（中度不典型增生）-晚期腺瘤（重度不典型增生）-腺癌的模式，經(jīng)歷一個(gè)較長(zhǎng)的過(guò)程，大約需要10年時(shí)間，這就為早期干預(yù)提供了機(jī)會(huì)。

近年來(lái)一些研究顯示Hp 感染會(huì)增加結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[3]，然而，另一些研究并不支持兩者的相關(guān)性[4]，Hp感染和結(jié)直腸腫瘤的關(guān)系仍不清楚，因此該文就Hp 感染在結(jié)直腸腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用作一綜述。

1 Hp感染與結(jié)直腸腫瘤的關(guān)系

最新的Meta 分析顯示Hp 感染與大腸腫瘤相關(guān)[5]。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究包括了615 名基線無(wú)結(jié)直腸腺瘤的成年人，持續(xù)Hp 感染組比Hp 根除組有更高的結(jié)直腸腺瘤風(fēng)險(xiǎn)，未感染組和根除組的結(jié)直腸腺瘤比例相近（23.93%vs 20.12%，P=0.328），提示根除Hp后結(jié)直腸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)可能下降。

目前有很多Hp 的診斷方法，如血清學(xué)試驗(yàn)、碳呼氣試驗(yàn)、快速尿素酶試驗(yàn)和組織學(xué)檢查，不同的檢測(cè)方法可能導(dǎo)致Hp 與結(jié)直腸腫瘤之間的關(guān)系不一致。基于血清Hp-IgG 的研究發(fā)現(xiàn)，血清Hp-IgG 抗體陽(yáng)性是結(jié)直腸腫瘤的危險(xiǎn)因素。血清學(xué)可對(duì)幽門(mén)螺桿菌屬產(chǎn)生陽(yáng)性結(jié)果，對(duì)Hp 感染缺乏特異性。碳-13/14呼氣實(shí)驗(yàn)更準(zhǔn)確地評(píng)估Hp的現(xiàn)癥感染，我國(guó)一項(xiàng)納入1 375名職工體檢人群的研究，通過(guò)使用碳-13呼氣實(shí)驗(yàn)檢測(cè)Hp，結(jié)果顯示Hp感染與結(jié)直腸腺瘤風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)[6-7]。使用碳呼氣試驗(yàn)或快速尿素酶作為診斷標(biāo)準(zhǔn)也有一定的局限性，約有7%～11%假陽(yáng)性或假陰性率。國(guó)外學(xué)者Choi DS[8]亞組分析并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌與Hp 的關(guān)系受檢測(cè)方法的影響。

不同種族的Hp 感染與結(jié)直腸腫瘤性疾病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度不同，美國(guó)一項(xiàng)針對(duì)不同人群的大隊(duì)列研究顯示，非裔美國(guó)人和亞裔美國(guó)人Hp感染后患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)更高[9]。馮雪等[10]納入56 篇文獻(xiàn)的Meta 分析發(fā)現(xiàn)在亞洲人群中，Hp感染發(fā)生結(jié)直腸癌是未感染者的2.86 倍，而對(duì)于非亞洲人群兩者的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)僅為1.25倍。

Hp 感染相關(guān)性胃病包括Hp 相關(guān)萎縮性胃炎、上皮化生被證明與結(jié)直腸腫瘤有明顯關(guān)聯(lián)。Lee JY等[11]發(fā)現(xiàn)Hp（+）萎縮性胃炎（+）組與晚期結(jié)直腸腫瘤獨(dú)立相關(guān)。迄今為止，人群基數(shù)最大的病例對(duì)照研究是2013年的一項(xiàng)研究，該研究納入了156 000例患者，結(jié)果顯示Hp感染相關(guān)性胃炎與結(jié)直腸腫瘤性病變的組織病理嚴(yán)重程度（增生性息肉、腺瘤性息肉、腺瘤和腺癌）的關(guān)聯(lián)呈增加趨勢(shì)。

2 Hp感染促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制研究

2.1 胃泌素家族肽

胃泌素是位于17 號(hào)染色體表達(dá)具有絲裂原功能的肽激素，主要由G細(xì)胞分泌，成熟胃泌素在胃的營(yíng)養(yǎng)作用已被證實(shí)，與膽囊收縮素受體結(jié)合，促進(jìn)胃酸分泌、營(yíng)養(yǎng)腸黏膜、促進(jìn)細(xì)胞增殖和抗凋亡[12]。胃泌素及其前體可激活一些在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要的途徑，如β 連環(huán)蛋白、MAP 激酶和JAK2/STAT3 途徑，并與胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌和肝癌及類癌相關(guān)。Hp感染往往伴隨高胃泌素血癥，主要通過(guò)以下途徑促進(jìn)胃泌素分泌：①Hp感染引起廣泛的腺體萎縮和胃酸分泌減少，使胃內(nèi)pH 升高，負(fù)反饋調(diào)節(jié)使胃泌素升高；②Hp 感染可使D 細(xì)胞減少及其分泌的生長(zhǎng)抑素下降；③Hp 在胃內(nèi)定植，可通過(guò)與黏膜上皮接觸，激活Erk 途徑引起胃泌素分泌。但是也有研究顯示感染Hp 和未感染Hp 的結(jié)直腸腫瘤患者，其基礎(chǔ)血清胃泌素水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），因此認(rèn)為胃泌素可能不是引起結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增高的關(guān)鍵因素[13]。胃泌素可通過(guò)自分泌、旁分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌途徑營(yíng)養(yǎng)黏膜，促進(jìn)黏膜增殖。胃泌素可在體內(nèi)外促進(jìn)結(jié)腸腫瘤細(xì)胞增殖且與劑量之間關(guān)系正相關(guān)，研究顯示高胃泌素會(huì)增加結(jié)直腸癌及腺瘤風(fēng)險(xiǎn)。徐乃喜等[14]通過(guò)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)血清胃泌素與JNK 蛋白升高呈正相關(guān)，結(jié)果提示Hp感染引起的高胃泌素血癥可能通過(guò)JNK/p38 通路促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生。除成熟胃泌素外，在結(jié)直腸癌組織中還檢測(cè)到大量胃泌素中間前體，主要包括胃泌素原和甘氨酸延伸性胃泌素。研究顯示這些中間前體對(duì)細(xì)胞增殖、抗凋亡的作用比成熟胃泌素更強(qiáng)，目前主要研究Hp感染引起成熟胃泌素升高與結(jié)直腸腫瘤的關(guān)系，后續(xù)可探討Hp 感染與中間胃泌素的變化情況并與結(jié)直腸腫瘤的關(guān)系。

2.2 COX-2

環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）是催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素的關(guān)鍵酶，包括COX-1 和COX-2，后者在人體正常組織中低表達(dá)，可在炎性反應(yīng)、細(xì)胞因子、癌蛋白等刺激而誘導(dǎo)性表達(dá)并參與炎性反應(yīng)、腫瘤的發(fā)生發(fā)展等病理過(guò)程[15]。COX-2 主要是通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)血管的生成、抑制局部免疫功能等參與腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。Hp 感染是誘導(dǎo)COX-2 表達(dá)的重要因素。大量研究表明，長(zhǎng)期服用非甾體抗炎藥（如阿司匹林）能降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率，可能是這些藥物抑制了環(huán)氧合酶的活性，使前列腺素合成減少，這有力證實(shí)了COX-2 與結(jié)直腸癌的關(guān)系，說(shuō)明Hp 感染誘導(dǎo)的COX-2表達(dá)與結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[16]。

2.3 免疫反應(yīng)

Hp的自然棲息地在胃黏膜而不是在結(jié)腸黏膜，但可通過(guò)結(jié)腸腔移動(dòng)并發(fā)生致癌作用。使用免疫組化的方法在結(jié)直腸癌組織中檢測(cè)到Hp的存在，提示Hp 感染可能在結(jié)直腸癌中發(fā)揮直接的免疫效應(yīng)[17]，但不能確定存在于結(jié)直腸癌組織中的Hp 是否有活性。從胃黏膜活檢分離出的Hp有多種基因表型，主要有空泡細(xì)胞毒素（VacA）和細(xì)胞相關(guān)蛋白A（CagA）兩種亞型，感染Hp 的毒力株的差異也可能影響結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。VacA 是一種成孔毒素，靶向細(xì)胞和線粒體的侵入性氯離子通道。氯離子進(jìn)入細(xì)胞，尤其是癌細(xì)胞，會(huì)增加細(xì)胞能量，細(xì)胞可利用這些能量來(lái)促進(jìn)生長(zhǎng)。CagA 外毒素蛋白是Hp 最重要的毒力因子，能通過(guò)激活蛋白酪氨酸磷酸激酶-2途徑促進(jìn)細(xì)胞增殖。CagA 陽(yáng)性的Hp 患者，其患結(jié)腸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，可能因?yàn)橹苯拥拿庖叻磻?yīng)，然而，Hp 的直接致癌機(jī)制仍然是一種假設(shè)。CagA陽(yáng)性的Hp 定植于胃，產(chǎn)生較多促炎因子如IL-8，后者是已知的人結(jié)直腸癌的促生長(zhǎng)因子。

2.4 腸道菌群

人體腸道中有一個(gè)非常復(fù)雜的微生物群落，包括益生菌、有害菌、中性菌，其作用主要有物質(zhì)代謝、免疫調(diào)節(jié)和生物屏障等。腸道菌群的失調(diào)可破壞生物屏障，增加疾病的敏感性，大量研究表明腸道菌群種類及數(shù)量的變化與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。長(zhǎng)期的Hp感染可引起慢性萎縮性胃炎，從而導(dǎo)致廣泛的腺體萎縮，胃酸分泌減少。胃內(nèi)胃酸的保護(hù)減弱，某些致病菌得以存活排入腸道，引起腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、腸道菌群微環(huán)境改變促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生。某些微生物的生長(zhǎng)，如脆弱擬桿菌和大腸桿菌，可能會(huì)促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生，在一項(xiàng)納入104例結(jié)直腸腺瘤患者研究顯示，Hp 感染亞組比Hp 陰性亞組糞腸球菌、大腸埃希菌檢出數(shù)量更高，而乳酸桿菌、雙歧桿菌、彎曲桿菌檢出數(shù)量更低[17]。腸道菌群的紊亂可使腸內(nèi)容物水解增多，誘導(dǎo)更多毒性物質(zhì)的產(chǎn)生，如氨、硫化氫、苯酚等，從而增加結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)導(dǎo)致次級(jí)膽汁酸的產(chǎn)生增加，次級(jí)膽汁酸激活a-蛋白激酶C 后，進(jìn)一步發(fā)展可形成息肉并活化DNA 甲基化等致癌途徑，這種致癌途徑在近端結(jié)腸表現(xiàn)明顯。

3 小結(jié)

結(jié)合目前的研究現(xiàn)狀，Hp 感染可能在促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要的作用，但具體作用機(jī)制尚未明確，關(guān)于Hp 感染與結(jié)直腸腫瘤的研究多集中在胃泌素、COX-2、免疫反應(yīng)、腸道菌群方面。結(jié)直腸腫瘤可能是上述機(jī)制相互作用的結(jié)果，單一因素不足以引起腫瘤的發(fā)生，這可能是研究結(jié)果不一致的原因，此外，還與Hp 種群、檢測(cè)方法、樣本量、種族、混雜因素、選擇偏倚有關(guān)，需要更多高質(zhì)量的人群研究及基礎(chǔ)研究來(lái)證實(shí)Hp 感染是結(jié)直腸腫瘤的促發(fā)因子，為結(jié)直腸腫瘤的預(yù)防和治療提供幫助。