長鏈非編碼RNA介導(dǎo)的信號(hào)通路在乳腺癌上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化中的研究進(jìn)展

劉睿，王玉明，唐詩聰

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科,昆明 650101； 2.昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院乳腺外科，昆明 650118)

乳腺癌是女性最常見的癌癥之一，也是全球女性癌癥死亡的主要原因。近年來，其發(fā)病率呈不斷上升趨勢。對(duì)于女性而言，乳腺癌占所有新增癌癥病例總數(shù)的30%，占癌癥死亡人數(shù)的15%[1]。盡管在治療方面，如手術(shù)、化療和分子靶向治療取得了顯著進(jìn)展，但乳腺癌的總體預(yù)后并不令人滿意，腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移是造成患者死亡的主要原因之一。乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移是一個(gè)多原因、多步驟的生物學(xué)過程，涉及多種信號(hào)通路的激活或沉默，但詳細(xì)的分子作用機(jī)制尚不清楚[2]。由于轉(zhuǎn)移過程中腫瘤的異質(zhì)性，目前仍缺乏有效的靶向轉(zhuǎn)移治療藥物[3]。

上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是指上皮細(xì)胞通過特定步驟轉(zhuǎn)化為具有間充質(zhì)表型細(xì)胞的過程，是一種重要的細(xì)胞表型變化，EMT的上皮細(xì)胞擺脫了組織結(jié)構(gòu)所施加的結(jié)構(gòu)限制[4-5]。長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)是一種關(guān)鍵的表觀遺傳修飾因子，是最大的內(nèi)源性非編碼RNA，其可通過改變與乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)不同的細(xì)胞信號(hào)通路，在乳腺癌轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用[6]?，F(xiàn)就lncRNA介導(dǎo)信號(hào)通路調(diào)控乳腺癌細(xì)胞EMT過程的分子機(jī)制進(jìn)行綜述，為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供新的治療策略。

1 EMT概述

EMT是指具有極性的上皮細(xì)胞表型發(fā)生改變后，導(dǎo)致細(xì)胞間黏附能力下降或喪失，轉(zhuǎn)化為具有遷移能力的間質(zhì)細(xì)胞的過程[3]。EMT的核心要素包括上皮細(xì)胞標(biāo)志蛋白(如上皮鈣黏素、橋粒斑蛋白)表達(dá)下調(diào)，而間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志蛋白(如神經(jīng)鈣黏素、波形蛋白)表達(dá)上調(diào)[5]。此外，許多轉(zhuǎn)錄因子，包括鋅指轉(zhuǎn)錄因子Snail和鋅指E盒結(jié)合同源異形盒蛋白(zinc finger E-box binding homeobox，ZEB)在EMT誘導(dǎo)的過程中也起重要作用[6]。EMT分為3種類型，Ⅰ型參與胚胎發(fā)育；Ⅱ型與生命后期的事件有關(guān)，如炎癥及傷口愈合等；Ⅲ型主要參與病理生理改變，并與腫瘤的發(fā)生以及侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[7]。EMT最初見于胚胎形成過程，之后發(fā)現(xiàn)與四肢及肺、腎等器官的形成和神經(jīng)系統(tǒng)的分化有關(guān)。然而，EMT在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中也起重要作用，癌癥轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的多步驟過程，EMT使原發(fā)部位的腫瘤細(xì)胞獲得運(yùn)動(dòng)能力，細(xì)胞的侵襲性進(jìn)一步增強(qiáng)，抗凋亡能力增加。腫瘤細(xì)胞從血管或淋巴管中滲出，通過EMT恢復(fù)到上皮細(xì)胞狀態(tài)，然后經(jīng)過不斷增殖，可形成繼發(fā)性腫瘤。所以EMT是導(dǎo)致惡性腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲的第一步，也是最重要的一步[8-9]。乳腺癌轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的死亡仍是乳腺癌患者病死的主要原因[3]，而多種信號(hào)通路參與EMT的發(fā)生，包括磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)、Wnt/β聯(lián)蛋白、轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β、Notch信號(hào)通路等。因此，尋找可用于檢測乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)志物，調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移具有重要臨床意義。

2 lncRNA概述

lncRNA是長度大于200個(gè)核苷酸的非編碼RNA，廣泛存在于基因組中，因存在多種外顯子轉(zhuǎn)錄，所以大部分不能被翻譯成特定蛋白發(fā)揮作用，但可與DNA、RNA和蛋白質(zhì)結(jié)合[10]。作為信號(hào)分子、誘餌分子、引導(dǎo)分子和骨架分子，lncRNA在轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平和表觀遺傳學(xué)水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[11-13]。根據(jù)lncRNA在基因組中的位置，可將其分為5種類型：正義lncRNA、反義lncRNA、雙向lncRNA、內(nèi)含子lncRNA和基因間lncRNA[3]。隨著基因組分析技術(shù)的發(fā)展，目前已鑒定出許多與生物學(xué)相關(guān)的lncRNA在各種類型的腫瘤細(xì)胞中均存在異常表達(dá)，如胃癌、肺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌，凸顯了lncRNA在癌癥多種生物學(xué)過程中的重要作用[14]。許多l(xiāng)ncRNA已被證實(shí)能夠調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、EMT、侵襲和遷移，能夠抑制或促進(jìn)癌癥的發(fā)生[15]，但lncRNA在癌癥中的研究仍處于起步階段，關(guān)于它們?nèi)绾握{(diào)節(jié)癌癥的生物學(xué)行為，特別是乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的研究正在進(jìn)行中。

3 lncRNA調(diào)控信號(hào)通路參與乳腺癌細(xì)胞 EMT

3.1lncRNA通過TGF-β信號(hào)通路介導(dǎo)EMT TGF-β參與了EMT，并與腫瘤進(jìn)展的生理和病理學(xué)行為相關(guān)[16]。細(xì)胞膜上有TGF-β受體(TGF-beta receptor，TGF-βR)Ⅰ、TGF-βRⅡ和TGF-βRⅢ 3種TGF-βR，其中TGF-βRⅠ、TGF-βRⅡ在細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中含有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，而TGF-βRⅢ不具有激酶活性[17]。Li等[18]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA 12-O-十四烷酰佛波醇-13-醋酸酯的過表達(dá)可降低上皮鈣黏素的表達(dá)，顯著升高波形蛋白、血清纖維連接蛋白和TGF-β1的表達(dá)，增加細(xì)胞的遷移率、遷移能力和侵襲能力。表明12-O-十四烷酰佛波醇-13-醋酸酯可通過TGF-β信號(hào)通路影響乳腺癌EMT的發(fā)生，進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移。此外，有研究報(bào)道了TGF-β誘導(dǎo)的小鼠乳腺上皮細(xì)胞EMT相關(guān)的lncRNA表達(dá)特征，超過600個(gè)lncRNA在EMT期間顯著上調(diào)或下調(diào)[19]。該研究還發(fā)現(xiàn),lncRNA TGF-β誘導(dǎo)的同源異形盒基因A(homeobox genes A，HOXA)轉(zhuǎn)錄物是一種上調(diào)的lncRNA，在TGF-β誘導(dǎo)的EMT、細(xì)胞遷移和侵襲中起重要作用。TGF-β誘導(dǎo)的HOXA轉(zhuǎn)錄物表達(dá)下調(diào)可逆轉(zhuǎn)上皮鈣黏素和波形蛋白的表達(dá)[19]。與癌旁組織相比，乳腺癌組織中l(wèi)ncRNA結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄物2(colon cancer-associated transcript 2，CCAT2)的相對(duì)信使RNA表達(dá)水平顯著升高，CCAT2的下調(diào)抑制了乳腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移。同時(shí)，CCAT2的下調(diào)導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期，并促進(jìn)了細(xì)胞凋亡。CCAT2的下調(diào)可顯著降低乳腺癌細(xì)胞中TGF-β、小母同源序列2和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)水平。說明CCAT2可通過調(diào)節(jié)TGF-β途徑，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲[20]?？狗只蔷幋aRNA被確定為TGF-β下游分子，通過降低Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2表達(dá)對(duì)TGF-β1誘導(dǎo)的EMT至關(guān)重要，故抗分化非編碼RNA可能成為乳腺癌的預(yù)后生物標(biāo)志物和抗轉(zhuǎn)移治療靶點(diǎn)[16]。

此外，lncRNA可以通過競爭性內(nèi)源RNA(competing endogenous RNA，ceRNA)機(jī)制調(diào)控乳腺癌的EMT進(jìn)程。ceRNA是轉(zhuǎn)錄后水平上廣泛報(bào)道的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，在ceRNA機(jī)制中，lncRNA競爭性地吸附微RNA(microRNA，miRNA/miR)以釋放miRNA靶向的信使RNA，從而調(diào)節(jié)癌癥的發(fā)生發(fā)展[21]。有證據(jù)表明，miRNA在癌細(xì)胞增殖、侵襲、遷移、EMT和凋亡的調(diào)控中起重要作用[15]。TGF-β/鋅指轉(zhuǎn)錄因子(slug)/上皮鈣黏素軸在EMT和腫瘤轉(zhuǎn)移過程中起關(guān)鍵作用，lncRNA AC026904.1和lncRNA 尿路上皮癌胚抗原1(urothelial carcinoma-antigen 1,UCA1)可以在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)slug的表達(dá)，在TGF-β誘導(dǎo)的EMT中發(fā)揮關(guān)鍵作用。lncRNA AC026904.1和lncRNA UCA1在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中過表達(dá)。乳腺癌細(xì)胞中l(wèi)ncRNA UCA1的上調(diào)可顯著增強(qiáng)slug和ZEB1的表達(dá)，同時(shí)降低上皮鈣黏素的表達(dá)并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移。lncRNA UCA1作為ceRNA發(fā)揮作用，并被證明通過抑制miR-1和miR-203的表達(dá)誘導(dǎo)乳腺癌中slug的表達(dá)。同樣，lncRNA AC026904.1可能作為ceRNA在TGF-β誘導(dǎo)的EMT中激活slug表達(dá)[22]。由此可見，TGF-β信號(hào)通路已被廣泛研究和認(rèn)可，是介導(dǎo)調(diào)控EMT的重要信號(hào)通路，同時(shí)lncRNA的異常表達(dá)與乳腺癌細(xì)胞TGF-β途徑的激活、EMT和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

3.2lncRNA通過Notch信號(hào)通路介導(dǎo)EMT Notch信號(hào)通路是一個(gè)經(jīng)典的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過Notch受體與配體的相互作用，激活Notch信號(hào)通路，在乳腺癌細(xì)胞增殖、分化、EMT等中發(fā)揮重要調(diào)控作用[1]。lncRNA生長抑制特異性轉(zhuǎn)錄本5(growth arrest specific transcript 5，GAS5)受Notch-1調(diào)節(jié)，而Notch-1參與乳腺癌細(xì)胞的增殖[23]。表明GAS5可能在Notch誘導(dǎo)的EMT中發(fā)揮一定作用。體外干擾GAS5后，可促進(jìn)乳腺癌親本細(xì)胞株發(fā)生EMT表型改變，EMT相關(guān)蛋白上皮鈣黏素表達(dá)下調(diào)，波形蛋白表達(dá)上調(diào)。而在乳腺癌耐藥細(xì)胞株中過表達(dá)GAS5可抑制乳腺癌耐藥細(xì)胞株EMT表型和侵襲能力，并提高紫杉醇的藥物敏感性。裸鼠EMT模型中，過表達(dá)GAS5通過逆轉(zhuǎn)EMT標(biāo)志蛋白，從而提高紫杉醇抑制腫瘤的生長和肺轉(zhuǎn)移的作用，表明GAS5表達(dá)與EMT誘導(dǎo)存在負(fù)相關(guān)，因此GAS5可作為乳腺癌EMT形成和轉(zhuǎn)移判斷的潛在標(biāo)志物[24]。Sun等[15]發(fā)現(xiàn)，lncRNA核仁小RNA宿主基因(small nucleolar RNA host gene，SNHG)7在乳腺癌組織和細(xì)胞系中顯著上調(diào)，敲低lncRNA SNHG7可顯著抑制人乳腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲，證實(shí)lncRNA SNHG7靶向miR-34a并促進(jìn)乳腺癌中EMT的啟動(dòng)和Notch-1途徑。總之，lncRNA SNHG7通過EMT啟動(dòng)和Notch-1途徑競爭性地吸附miR-34a，從而促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展。

三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是最具侵襲性的乳腺癌亞型之一，幾乎占所有乳腺癌亞型的20%，由于缺乏敏感的治療標(biāo)志物，如雌激素受體、孕激素受體和人類表皮生長因子受體2，TNBC管理僅涉及標(biāo)準(zhǔn)化療和放療，導(dǎo)致預(yù)后不良[3,9]。研究表明，與人乳腺癌細(xì)胞相比，linc-OIP5和Notch配體1在TNBC細(xì)胞系MDA-MB-231中高表達(dá)。新血管的形成是腫瘤轉(zhuǎn)移的第一步。MDA-MB-231細(xì)胞與人臍帶靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)共培養(yǎng)后，MDA-MB-231細(xì)胞中l(wèi)inc-OIP5的表達(dá)被下調(diào)，HUVECs的血管形成和遷移受到抑制，HUVECs表面Notch1的表達(dá)均降低，表明linc-OIP5通過Notch信號(hào)通路調(diào)節(jié)HUVECs的促血管生成作用，從而促進(jìn)TNBC轉(zhuǎn)移[25]。這些發(fā)現(xiàn)有助于更好地了解乳腺癌的發(fā)病機(jī)制，證實(shí)EMT的發(fā)生與癌細(xì)胞的侵襲遷移密切相關(guān)，且在Notch信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用，該信號(hào)通路也是腫瘤相關(guān)研究的熱點(diǎn)。

3.3lncRNA通過Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路介導(dǎo)EMT Wnt信號(hào)通路是一種高度保守的信號(hào)通路，在正常發(fā)育和疾病進(jìn)展過程中調(diào)節(jié)多種生物過程，Wnt/β聯(lián)蛋白是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞EMT過程的關(guān)鍵通路之一，可以影響腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。上皮鈣黏素和β聯(lián)蛋白是該通路的核心因子，并作為關(guān)鍵的信號(hào)介質(zhì)發(fā)揮作用。典型Wnt信號(hào)通路的激活導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中的β聯(lián)蛋白水平升高，最終激活下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，抑制Wnt/β聯(lián)蛋白通路可抑制EMT和乳腺癌細(xì)胞的侵襲[26]。敲除LINC01234可抑制TNBC細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲、EMT過程，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。LINC01234與miR-525-5p和miR-525-5p靶向骨髓嗜病毒插入位點(diǎn)2來調(diào)節(jié)Wnt通路的激活。總之，LINC01234通過調(diào)節(jié)miR-525-5p/骨髓嗜病毒插入位點(diǎn)2軸和激活Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路，促進(jìn)TNBC細(xì)胞的EMT[27]。同樣，lncRNA HOXA遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)錄物反義RNA表達(dá)下調(diào)后，乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲顯著降低，同時(shí)乳腺細(xì)胞的EMT在lncRNA HOXA遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)錄物反義RNA下調(diào)后受到抑制，表現(xiàn)為上皮鈣黏素水平升高，神經(jīng)鈣黏素和Snail的表達(dá)水平降低，β聯(lián)蛋白的表達(dá)也顯著降低；過表達(dá)β聯(lián)蛋白后，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞遷移、侵襲和EMT，揭示了Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路在這一過程中的潛在作用[28]。此外，下調(diào)lncRNA UCA1的表達(dá)，也抑制了β聯(lián)蛋白的蛋白表達(dá)水平，導(dǎo)致β聯(lián)蛋白下游基因，包括細(xì)胞周期蛋白D1和基質(zhì)金屬蛋白酶7的轉(zhuǎn)錄減少。基于這些發(fā)現(xiàn)，推斷l(xiāng)ncRNA UCA1上調(diào)至少部分通過激活Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路增加乳腺癌細(xì)胞的侵襲[26]。除上述研究外，lncRNA UCA1通過Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路影響耐藥細(xì)胞的EMT也被報(bào)道。lncRNA UCA1的下調(diào)通過阻斷乳腺癌細(xì)胞中的Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路增強(qiáng)他莫昔芬的敏感性，而UCA1的過度表達(dá)通過激活Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路刺激乳腺癌細(xì)胞中的EMT。與lncRNA UCA1相似，親代乳腺癌細(xì)胞系和三苯氧胺耐藥細(xì)胞系中，lncRNA H19表達(dá)水平能影響乳腺癌細(xì)胞增殖。H19的下調(diào)刺激三苯氧胺耐藥乳腺癌細(xì)胞中β聯(lián)蛋白從核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)，并上調(diào)乳腺癌細(xì)胞中上皮鈣黏素和波形蛋白的表達(dá)。因此，H19基因的敲除通過Wnt途徑抑制三苯氧胺耐藥乳腺癌細(xì)胞的EMT[29]。這些研究表明，Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路可能成為一種新的分子靶標(biāo)，在治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌中發(fā)揮關(guān)鍵作用，lncRNA與Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路間的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)將為探尋腫瘤的EMT進(jìn)程提供新的思路和方法。

3.4lncRNA通過PI3K/Akt信號(hào)通路介導(dǎo)EMT PI3K/Akt信號(hào)通路作為介導(dǎo)EMT的重要通路之一也得到廣泛研究，PI3K是該途徑的重要組成部分，在許多癌癥中異常表達(dá)。PI3K信號(hào)通路通過一系列影響腫瘤生物學(xué)行為的復(fù)雜過程激活A(yù)kt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白激酶。GAS5作為一種ceRNA發(fā)揮作用，GAS5的上調(diào)可抑制miR-196a-5p的表達(dá)，并通過激活下游叉頭框蛋白O1/PI3K/Akt信號(hào)通路抑制乳腺癌的侵襲。GAS5的上調(diào)通過增強(qiáng)叉頭框蛋白O1的表達(dá)來阻止PI3K和Akt的磷酸化。而miR-196a-5p的異位表達(dá)顯示出相反的效果，不改變PI3K和Akt的總表達(dá)[30]。Zhang等[6]發(fā)現(xiàn)，lncRNA ZEB2-反義RNA1在乳腺癌組織和細(xì)胞中顯著上調(diào)，尤其是在轉(zhuǎn)移性腫瘤樣本和高侵襲性細(xì)胞中被認(rèn)為是TNBC的癌基因。它主要位于核內(nèi)，在ZEB2附近，ZEB2是lncRNA ZEB2-反義RNA1的直接靶點(diǎn)，lncRNA ZEB2-反義RNA1通過PI3K/Akt/糖原合成酶激酶-3β/ZEB2信號(hào)通路積極調(diào)節(jié)ZEB2表達(dá)并激活EMT。與lncRNA ZEB2-反義RNA1類似，lncRNA性別決定區(qū)Y框轉(zhuǎn)錄因子21-反義RNA1在乳腺癌中高表達(dá)，磷酸化的PI3K和Akt水平也升高。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，抑制lncRNA性別決定區(qū)Y框轉(zhuǎn)錄因子21-反義RNA11表達(dá)可抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移和EMT，而加入PI3K/Akt通路的抑制劑LY294002干預(yù)后，可逆轉(zhuǎn)敲低lncRNA性別決定區(qū)Y框轉(zhuǎn)錄因子21-反義RNA11對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖、侵襲、遷移和EMT的促進(jìn)作用?？梢?，lncRNA性別決定區(qū)Y框轉(zhuǎn)錄因子21-反義RNA11可以通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和EMT，這可能是其診斷和治療的新靶點(diǎn)[31]。另外，lncRNA 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和胰腺同源盒1-反義RNA1作為一種功能性癌基因，在乳腺癌中誘導(dǎo)EMT并激活A(yù)kt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白通路和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和胰腺同源盒1[32]。由此可見，lncRNA介導(dǎo)PI3K/Akt信號(hào)通路在乳腺癌的發(fā)展和進(jìn)展中具有重要作用，探索其在乳腺癌中的潛在機(jī)制，可為乳腺癌的臨床診斷和治療提供新的方向和見解。

3.5lncRNA通過其他信號(hào)通路介導(dǎo)EMT lncRNA也可通過其他信號(hào)通路調(diào)節(jié)EMT，參與乳腺癌的腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移。lncRNA H19和腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)蛋白8(tumor necrosis factor-alpha induced protein 8，TNFAIP8)在乳腺癌組織和細(xì)胞系中的表達(dá)上調(diào)，尤其是在TNBC中，lncRNA H19拮抗p53并增加其靶基因TNFAIP8的表達(dá)以促進(jìn)EMT過程；裸鼠模型中，沉默lncRNA H19或TNFAIP8也可以抑制乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的腫瘤發(fā)生和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[33]。所以，lncRNA H19可通過p53/TNFAIP8途徑促進(jìn)TNBC細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。Qian等[34]指出，lncRNA SNHG8在TNBC細(xì)胞中的表達(dá)顯著上調(diào)，SNHG8可以調(diào)節(jié)miR-335-5p促進(jìn)TNBC細(xì)胞的增殖、遷移和EMT。同樣，與正常組織或乳腺成纖維細(xì)胞相比，lncRNA 無遠(yuǎn)端同源框6反義RNA1在TNBC組織和細(xì)胞系中的表達(dá)水平增加，其可通過體外和體內(nèi)TNBC中的miR-199b-5p/樁蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)細(xì)胞增殖和EMT[35]。此外，lncRNA在乳腺癌的血管生成中也具有重要的調(diào)節(jié)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，核因子κB相互作用lncRNA過表達(dá)可抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡；同時(shí)其還可通過核因子κB信號(hào)通路減少白細(xì)胞介素-6的分泌來抑制HUVECs的增殖、遷移和血管生成[36]。雖然這些信號(hào)通路的研究相對(duì)較少，但其在調(diào)節(jié)EMT、影響乳腺癌發(fā)生和進(jìn)展過程中的作用不可忽視。

4 小 結(jié)

雖然lncRNA在乳腺癌EMT腫瘤轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用，但其調(diào)節(jié)功能和分子機(jī)制仍有待闡明，在不同乳腺癌亞型中的作用也需進(jìn)一步研究。EMT的發(fā)生與多種轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)通路有關(guān)，它們之間形成一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，且這些關(guān)鍵因子可能作為腫瘤轉(zhuǎn)移的預(yù)測性分子標(biāo)志物及腫瘤治療的分子靶標(biāo)。同一lncRNA可能調(diào)控多種信號(hào)通路影響乳腺癌細(xì)胞的EMT，也可能調(diào)控多種信號(hào)通路共同發(fā)揮作用，如lncRNA H19既可以通過Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路影響乳腺癌細(xì)胞EMT，又可以通過p53/TNFAIP8途徑促進(jìn)TNBC細(xì)胞的侵襲和遷移。lncRNA 可以被視為各種腫瘤的新型EMT標(biāo)志物，而基于ceRNA機(jī)制的研究也為lncRNA相關(guān)EMT提供了新的認(rèn)識(shí)。此外，對(duì)調(diào)控EMT的轉(zhuǎn)錄因子及其相關(guān)信號(hào)通路進(jìn)行深入研究，有助于更好地了解腫瘤EMT及其分子機(jī)制。