靶向治療在卵巢癌中的研究進(jìn)展

肖天齡，李娜，王婭丹，尚美芳，閆佳樂

1內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040

2包頭市中心醫(yī)院婦科，內(nèi)蒙古 包頭 014040

美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)調(diào)查統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2021年美國(guó)新發(fā)乳腺癌21 410例，病死13 770例[1]。中國(guó)每年新發(fā)卵巢癌52 971例，且呈逐年上升趨勢(shì)，每年約30 886例女性患者因罹患卵巢癌而死亡[2]。早期卵巢癌多無特異性癥狀及體征，發(fā)現(xiàn)時(shí)多已進(jìn)展至晚期，錯(cuò)過了最佳的治療時(shí)間，導(dǎo)致晚期卵巢癌患者的5年總生存率僅為30%，病死率居?jì)D科惡性腫瘤首位，被稱為“沉默的殺手”。靶向治療是指利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞在分子生物學(xué)方面的差異，對(duì)分子靶點(diǎn)進(jìn)行特異性干擾，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。靶向藥物主要包括抗血管生成藥物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]抑制劑及免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）等。本文對(duì)抗血管生成藥物、PARP抑制劑及ICI對(duì)卵巢癌治療的研究進(jìn)行綜述。

1 抗血管生成藥物

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是上皮性卵巢癌血管生成和疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因子，血管生成在腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用。近年來，隨著抗血管生成藥物及其類似物的研發(fā)及應(yīng)用，為卵巢癌患者的治療提供了新思路[3]。

1.1 貝伐珠單抗

貝伐珠單抗是一種人源化的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）單克隆抗體，是首個(gè)經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于治療晚期卵巢癌的抗血管生成藥物，在卵巢癌初始治療、維持治療及復(fù)發(fā)治療中應(yīng)用廣泛。GOG-0218試驗(yàn)[4]納入了1873例國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期為Ⅲ或Ⅳ期的上皮性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌患者，隨機(jī)分為化療組（n=625）、貝伐珠單抗+化療組（n=625）和貝伐珠單抗維持治療組（n=623，給予貝伐珠單抗+化療+貝伐珠單抗維持治療），結(jié)果顯示，與化療組相比，貝伐珠單抗維持治療組患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）延長(zhǎng)了3.8個(gè)月（14.1個(gè)月 vs 10.3個(gè)月），復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了28%，但總生存期（overall survival，OS）無明顯差異。進(jìn)一步研究表明，伴有腹腔積液的患者可從貝伐珠單抗治療中顯著獲益。2019年6月再次更新了GOG-0218研究[5]的最終數(shù)據(jù)，中位隨訪102.9個(gè)月，3組患者的疾病特異性生存率均未得到明顯改善；但對(duì)于Ⅳ期患者來講，貝伐珠單抗維持治療組患者的中位OS明顯長(zhǎng)于單純化療組（42.8個(gè)月vs 32.6個(gè)月）。由國(guó)際婦科腫瘤協(xié)作組開展的ICON-7臨床試驗(yàn)[6]共納入1528例具有高風(fēng)險(xiǎn)的早期卵巢癌（FIGO分期為Ⅰ～Ⅱa期、組織學(xué)分級(jí)為Ⅲ級(jí)或診斷為透明細(xì)胞癌）和局部晚期或晚期（FIGO分期為Ⅱb～Ⅳ期）患者，隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)化療組[接受紫杉醇+卡鉑（TC方案）治療]和貝伐珠單抗維持治療組（給予TC方案標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療），該研究采用限制性平均生存時(shí)間的差異來評(píng)估OS獲益，中位隨訪48.9個(gè)月發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗維持治療組的OS無明顯獲益。該研究將有殘余腫瘤的Ⅲ～Ⅳ期患者定義為具有高進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的高危亞組，進(jìn)行分層變量分析結(jié)果顯示，貝伐珠單抗維持治療組患者的OS長(zhǎng)于標(biāo)準(zhǔn)化療組（36.6個(gè)月vs 28.8個(gè)月），PFS也長(zhǎng)于標(biāo)準(zhǔn)化療組（18.1個(gè)月vs 14.5個(gè)月），復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了27%。該研究結(jié)果表明，貝伐珠單抗不能明顯改善卵巢癌初始治療患者的PFS及OS，但可以使具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者獲益明顯。基于上述臨床研究，貝伐珠單抗被美國(guó)FDA及歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準(zhǔn)用于晚期上皮性卵巢癌的一線治療及維持治療；2016年后的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南將晚期上皮性卵巢癌初始治療后應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療的證據(jù)級(jí)別提高到2B級(jí)。

在鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，OCEANS試驗(yàn)[7]是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱+卡鉑對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌患者的有效性和安全性。該研究將484例患者隨機(jī)分為卡鉑+安慰劑治療組和貝伐珠單抗+卡鉑維持治療組，結(jié)果表明，貝伐珠單抗+卡鉑維持治療組患者的PFS顯著延長(zhǎng)4個(gè)月，但兩組患者的中位OS無明顯差異。GOG-0213試驗(yàn)[8]探討了二次減瘤術(shù)后給予貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌患者的療效，該研究共納入674例患者，隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)化療組和標(biāo)準(zhǔn)化療+貝伐珠單抗維持治療組，化療方案為TC方案，中位隨訪49.6個(gè)月，結(jié)果表明，標(biāo)準(zhǔn)化療+貝伐珠單抗維持治療延長(zhǎng)了患者的PFS近3.4個(gè)月，延長(zhǎng)OS近5.0個(gè)月，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。基于上述研究結(jié)果，歐洲EMA批準(zhǔn)將貝伐珠單抗用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療。

AURELIA研究[9]是一項(xiàng)關(guān)于貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，將361例患者隨機(jī)分為單藥化療組（分為3種藥：脂質(zhì)體表柔比星、拓?fù)涮婵怠⒆仙即迹┖蛦嗡幓?貝伐珠單抗治療組，結(jié)果顯示，單藥化療組患者的PFS短于單藥化療+貝伐珠單抗治療組（3.4個(gè)月vs 6.7個(gè)月，P﹤0.05），但兩組患者OS無差異（13.3個(gè)月vs 16.6個(gè)月，P﹥0.05），單藥化療+貝伐珠單抗治療組患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了52%，表明貝伐珠單抗聯(lián)合化療可為鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者帶來一定的生存獲益。基于此研究結(jié)果，美國(guó)FDA及歐洲EMA批準(zhǔn)貝伐珠單抗用于鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療。

1.2 小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）

小分子TKI可以滲透細(xì)胞膜與細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶激活位點(diǎn)特異性結(jié)合，抑制VEGFR和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platele derived growth factor receptor，PDGFR）的激活，阻斷細(xì)胞增殖信號(hào)通路。而多靶點(diǎn)TKI還可通過迅速加速纖維肉瘤（rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF）/絲裂原活化蛋白激酶的激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信號(hào)通路直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，在一定程度上降低腫瘤細(xì)胞的耐藥性。TKI治療卵巢癌的藥物主要有西地尼布、帕唑帕尼、阿帕替尼等。

1.2.1 西地尼布 西地尼布是針對(duì)VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3和c-kit的口服多靶點(diǎn)TKI，在復(fù)發(fā)性卵巢癌中顯示出了良好的抗腫瘤作用。ICON6試驗(yàn)[10]是關(guān)于西地尼布對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將456例患者隨機(jī)分為單純化療組、西地尼布聯(lián)合化療+西地尼布維持組，結(jié)果顯示，西地尼布聯(lián)合化療+西地尼布維持組患者的PFS長(zhǎng)于單純化療組（11.0個(gè)月vs 8.7個(gè)月，P﹤0.05），其最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、甲狀腺功能減退及聲音變化。表明西地尼布維持治療可顯著延長(zhǎng)鉑敏感性復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的PFS，而不良反應(yīng)與其他抗血管生成藥物一樣，未對(duì)患者的生活質(zhì)量造成影響。

1.2.2 帕唑帕尼帕唑帕尼是一種特異性VEGFR、PDGFR的口服小分子TKI。Friedlander等[11]開展的帕唑帕尼治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，帕唑帕尼也表現(xiàn)出了較好的單藥活性，其不良反應(yīng)與其他小分子口服TKI相似。但在一項(xiàng)帕唑帕尼治療鉑耐藥性/難治性卵巢癌的MITO 11試驗(yàn)[12]及一項(xiàng)帕唑帕尼對(duì)一線化療后的晚期卵巢癌患者維持治療的AGO-OVAR16試驗(yàn)[13]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然帕唑帕尼延長(zhǎng)了患者的PFS，但對(duì)中位OS無明顯改善作用。AGO-OVAR16試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，帕唑帕尼組中亞洲女性患者的PFS較安慰劑組縮短。基于上述兩個(gè)原因，美國(guó)FDA未批準(zhǔn)帕唑帕尼用于晚期卵巢癌的治療，NCCN指南不再推薦帕唑帕尼用于卵巢癌初始治療后的維持治療，但可以用于鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療。

1.2.3 阿帕替尼阿帕替尼是中國(guó)自主研發(fā)的一種選擇性結(jié)合VEGFR2、抑制腫瘤新生血管生成的小分子TKI。一項(xiàng)Ⅱ期單臂臨床試驗(yàn)采用阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，結(jié)果顯示，阿帕替尼的療效良好，客觀緩解率（objective response rate，ORR）達(dá)到54%，且毒性可耐受[14]。

2 PARP抑制劑

PARP可作用于DNA單鏈損傷后的監(jiān)測(cè)與修復(fù)，同時(shí)也可協(xié)同乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）蛋白參與DNA雙鏈損傷后的修復(fù)，BRCA1/2突變失效時(shí)，PARP可以在DNA損傷修復(fù)過程中接管BRCA蛋白的作用。在BRCA基因突變的腫瘤細(xì)胞中已經(jīng)存在同源重組修 復(fù) 缺陷（homologous recombination deficient，HRD），此時(shí)再應(yīng)用PARP抑制劑，可同時(shí)抑制DNA單鏈斷裂的損傷修復(fù)，使兩種DNA損傷修復(fù)均出現(xiàn)障礙，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤作用，即所謂的“合成致死”作用機(jī)制[15]，也是PARP抑制劑殺滅腫瘤細(xì)胞的首要機(jī)制。PARP抑制劑是第一個(gè)成功使用合成致死概念獲批上市的抗腫瘤藥物。目前，PARP抑制劑主要用于卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)化療后的維持治療，旨在降低腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。PARP抑制劑在卵巢癌治療中具有一定的療效，且具有良好的安全性及耐受性。目前臨床應(yīng)用較廣泛的PARP抑制劑為奧拉帕利、尼拉帕利和盧卡帕利。

2.1 奧拉帕利

2014年，首個(gè)PARP抑制劑——奧拉帕利被歐洲EMA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療。Study19（NCT00753545）試驗(yàn)[16]是一項(xiàng)關(guān)鍵的初步研究，研究對(duì)象是鉑敏感復(fù)發(fā)性高級(jí)別漿液性卵巢癌患者，結(jié)果顯示，奧拉帕利治療患者的PFS較安慰劑組明顯改善（8.4個(gè)月vs 4.8個(gè)月），且在BRCA1/2胚系或體系突變患者中更為明顯（11.2個(gè)月vs 4.3個(gè)月），奧拉帕利維持治療可顯著改善鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的PFS。為進(jìn)一步驗(yàn)證Study19研究結(jié)果，SOLO-2（NCT01874353）研究[17]將入組患者限定為BRCA1/2基因突變高級(jí)別漿液性卵巢癌患者，結(jié)果顯示，奧拉帕利治療患者的PFS明顯優(yōu)于安慰劑組（19.1個(gè)月vs 5.5個(gè)月）。2021年發(fā)布了該研究關(guān)于OS的最終結(jié)果，中位隨訪65.7個(gè)月，奧拉帕利治療患者的中位OS明顯長(zhǎng)于安慰劑組（51.7個(gè)月vs 38.8個(gè)月），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），研究者對(duì)確認(rèn)進(jìn)展的患者進(jìn)行事后分析，對(duì)安慰劑組接受PARP抑制劑治療的患者進(jìn)行調(diào)整，結(jié)果顯示，PARP抑制劑組患者的中位OS較安慰劑組顯著延長(zhǎng)（51.7個(gè)月vs 35.4個(gè)月），延長(zhǎng)了16.3個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）[18]?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，2017年8月美國(guó)FDA批準(zhǔn)奧拉帕利用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的維持治療。

2018年，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）首次公布了奧拉帕利用于初治卵巢癌的一線維持治療SOLO-1試驗(yàn)結(jié)果：與安慰劑對(duì)比，奧拉帕利使新診斷的卵巢癌和BRCA1/2基因突變的卵巢癌患者死亡和疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低70%，約60%的患者3年內(nèi)疾病未復(fù)發(fā)[19]。2020年，ESMO再次更新了SOLO-1研究的數(shù)據(jù)：奧拉帕利組和安慰劑組患者的中位PFS分別為56.0個(gè)月和3.8個(gè)月（其中中國(guó)隊(duì)列64例，隊(duì)列療效數(shù)據(jù)同全國(guó)數(shù)據(jù)一致）[20-21]，實(shí)現(xiàn)了“臨床治愈”目標(biāo)。SOLO-1研究證實(shí)，以PARP抑制劑為代表的維持療法改變了卵巢癌的傳統(tǒng)治療方式，約50%的患者5年內(nèi)沒有復(fù)發(fā)，也正因此，卵巢癌的生存率獲得明顯提高。美國(guó)FDA最早批準(zhǔn)在復(fù)發(fā)后進(jìn)行維持治療，現(xiàn)在將二線維持治療提前到一線，為了提高患者生存率，應(yīng)用越早越能使患者從中獲益，這也改變了維持治療的策略。

2.2 尼拉帕利

NOVA研究[22]是一項(xiàng)關(guān)于尼拉帕利在鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的療效和安全性的大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)，將533例卵巢癌患者隨機(jī)分為胚系突變（gBRCA）隊(duì)列和non-gBRCA隊(duì)列，結(jié)果表明，gBRCA突變患者尼拉帕利的治療效果最好，PFS長(zhǎng)于安慰劑組（21.0個(gè)月vs 5.5個(gè)月），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了73%；在HRD陽(yáng)性（non-gBRCA）患者中尼拉帕利的治療效果也較為顯著，PFS長(zhǎng)于安慰劑組（12.9個(gè)月vs 3.8個(gè)月），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了62%；在non-gBRCA患者中，尼拉帕利治療組患者的PFS長(zhǎng)于安慰劑組（9.3個(gè)月vs 3.9個(gè)月），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了55%。基于NOVA研究的結(jié)果，2017年3月尼拉帕利成為首個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的PARP抑制劑。PRIMA研究[23]是一項(xiàng)評(píng)估尼拉帕利對(duì)新診斷的晚期卵巢癌患者的療效和安全性的試驗(yàn)，共納入733例患者，入組患者不局限于BRCA突變患者，因此PRIMA研究是目前唯一的PARP抑制劑單藥一線維持治療卵巢癌全人類的臨床研究，解決了臨床上沒有BRCA基因突變患者的一線維持治療需求。該研究所納入的人群均具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，35%的患者為Ⅳ期，99.6%的患者未達(dá)到R0切除，結(jié)果顯示，在BRCA突變患者中，尼拉帕利組疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了60%；對(duì)于HRD陽(yáng)性/BRCA野生型患者，尼拉帕利將疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了50%；對(duì)于HRD陰性/BRCA野生型患者，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了32%。NORA研究[24]是一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的首個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其研究結(jié)果與國(guó)際研究NORA一致。表明在鉑敏感卵巢癌患者中尼拉帕利個(gè)體化起始劑量可實(shí)現(xiàn)減量治療，在降低不良反應(yīng)的同時(shí)保證療效不減，200 mg更加適合中國(guó)患者。

2.3 盧卡帕利

盧卡帕利目前尚未被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。ARIEL3研究[25]是盧卡帕利用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的試驗(yàn)，研究納入564例患者，隨機(jī)分為盧卡帕利組和安慰劑組，結(jié)果顯示，盧卡帕利組患者的中位PFS較安慰劑組延長(zhǎng)了5.4個(gè)月；亞組分析結(jié)果顯示，在BRCA突變患者中，盧卡帕利組和安慰劑組患者的中位PFS分別為16.6個(gè)月和5.4個(gè)月；在HRD陰性患者中，盧卡帕利和安慰劑組患者的中位PFS分別為13.6個(gè)月和5.4個(gè)月，研究結(jié)果證實(shí)了無論BRCA突變狀態(tài)如何，盧卡帕利均顯著延長(zhǎng)了鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的PFS。

3 ICI

腫瘤免疫治療是繼手術(shù)、化療、放療后的第四種抗腫瘤治療方式。腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞表達(dá)相應(yīng)配體，導(dǎo)致T細(xì)胞失能，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和清除?？辜?xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）和抗程序性死亡受體 1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed celldeath 1ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）的靶向藥物通過解除腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞功能的抑制，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[26]。CTLA4抑制劑主要有伊匹單抗和曲美單抗，伊匹單抗是首個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的ICI，屬于抗CTLA4抗體的全人源化免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）1單抗；曲美單抗是抗CTLA4抗體的人源化IgG2單抗，其與Fc親和力較弱，因此抑制CTLA4的作用較差[27]。這兩種藥物主要在霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤等腫瘤的治療中獲得了臨床療效，目前這兩種藥物用于卵巢癌的證據(jù)有限。PD-1抑制劑包括納武單抗、派姆單抗和帕博利珠單抗，PD-L1抑制劑主要包括阿特珠單抗和阿偉單抗。帕博利珠單抗的KEYNOTE-100研究[28]經(jīng)過37.8個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗單藥在復(fù)發(fā)性卵巢癌中的ORR為8.5%，在高PD-L1表達(dá)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中的療效較好，ORR為18.2%。目前僅推薦帕博利珠單抗用于伴有錯(cuò)配修復(fù)缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）/高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（frequency microsatellite instability-high，MSI-H）或高腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden，TMB）的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者（2B類）[26]。

4 靶向治療藥物的聯(lián)合應(yīng)用

4.1 貝伐珠單抗聯(lián)合PARP抑制劑

PAOLA-1研究[29]探討貝伐珠單抗單獨(dú)或聯(lián)合奧拉帕利治療新診斷FIGO分期為Ⅲ～Ⅳ期的高級(jí)別漿液性/子宮內(nèi)膜樣卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌，經(jīng)鉑類化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療后，獲得R0狀態(tài)、完全緩解和部分緩解的患者，不論BRCA突變狀態(tài)，接受奧拉帕利和貝伐珠單抗雙藥維持治療，旨在明確奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗雙藥維持治療可否進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的PFS，結(jié)果顯示，在意向治療（intention to treat，ITT）人群中，奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗組和貝伐珠單抗單藥組患者的中位PFS分別為22.1個(gè)月和16.6個(gè)月，雙藥聯(lián)合降低了41%的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)；根據(jù)HRD狀態(tài)進(jìn)行亞組分析顯示，在HRD陽(yáng)性（包括BRCA突變）患者中，兩組的中位PFS分別（37.2個(gè)月vs 17.7個(gè)月，HR=0.33）；HRD陽(yáng)性（不包括BRCA突變）患者中，奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗組患者的中位PFS長(zhǎng)于貝伐珠單抗單藥組（28.1個(gè)月vs 16.6個(gè)月，HR=0.43）；HRD陰性/未知患者中，奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗組與貝伐珠單抗單藥組患者的中位PFS無明顯差異（16.9個(gè)月vs 16.0個(gè)月，HR=0.92）。結(jié)果表明，奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗雙藥維持治療可以使HRD陽(yáng)性、不論BRCA狀態(tài)的患者獲益。

4.2 西地尼布聯(lián)合PARP抑制劑

一項(xiàng)關(guān)于西地尼布聯(lián)合奧拉帕利治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，中位隨訪46個(gè)月，結(jié)果顯示，西地尼布聯(lián)合奧拉帕利患者的中位PFS長(zhǎng)于奧拉帕利單藥患者（16.5個(gè)月vs 8.5個(gè)月，HR=0.33）；根據(jù)BRCA狀態(tài)進(jìn)行亞組分析，BRCA野生型/未知患者中，西地尼布聯(lián)合奧拉帕利患者PFS（23.7個(gè)月vs 5.7個(gè)月）、OS（37.8個(gè)月vs 23.0個(gè)月）均長(zhǎng)于奧拉帕利單藥患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）；而在總?cè)巳褐校鞯啬岵悸?lián)合奧拉帕利患者與奧拉帕利單藥患者的OS無明顯差異（44.2個(gè)月vs 33.3個(gè)月，HR=0.64，P=0.11）；在gBRCA突變患者中，西地尼布聯(lián)合奧拉帕利組PFS和OS的延長(zhǎng)趨勢(shì)較小[30]。

4.3 PARP抑制劑聯(lián)合ICI

PD-1/PD-L1抑制劑與其他靶向藥物聯(lián)合用于卵巢癌的治療是目前研究的熱點(diǎn)，也顯示出了一定的療效。度伐利尤單抗聯(lián)合奧拉帕利治療gBRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的ORR高達(dá)71.9%[31]；但在帕博利珠單抗聯(lián)合尼拉帕利治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的研究中，ORR僅為18%[32]?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合其他靶向治療藥物雖然顯示出了一定療效，但尚待更多研究證據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，暫不足以推薦應(yīng)用于臨床。

4.4 貝伐珠單抗、PARP抑制劑與ICI的聯(lián)合應(yīng)用

MEDIOLA試驗(yàn)[31]將奧拉帕利+德瓦魯單抗+貝伐珠單抗三藥聯(lián)合治療BRCA基因突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，三藥聯(lián)合組展現(xiàn)了更高的24周的疾病控制率（77.4%vs 28.1%），其中位PFS較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)（14.7個(gè)月vs 5.5個(gè)月），該方案應(yīng)用于一線維持治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中[33]。

5 小結(jié)與展望

貝伐珠單抗和PARP抑制劑的研發(fā)改變了卵巢癌的傳統(tǒng)治療模式，使其進(jìn)入靶向治療時(shí)代，臨床治療方案得到飛速發(fā)展，為更多卵巢癌患者帶來了新希望。隨著靶向治療藥物的應(yīng)用，卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞減滅術(shù)+鉑類藥物為主的化療+維持治療的長(zhǎng)病程管理模式，使卵巢癌這一病死率最高的婦科惡性腫瘤進(jìn)入可長(zhǎng)期控制的慢病管理。探尋可預(yù)測(cè)靶向治療效果的生物標(biāo)志物，根據(jù)生物標(biāo)志物進(jìn)行人群分層，可以更好地指導(dǎo)臨床進(jìn)行靶向藥物選擇，為患者帶來生存獲益。