免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展△

陳向軍，戚剛強(qiáng)，金發(fā)光

1西安市胸科醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)二科，西安 710061

2空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，西安 710038

肺癌也稱原發(fā)性支氣管癌、原發(fā)性支氣管肺癌。肺癌在惡性腫瘤中的發(fā)病率居第一位，是全球惡性腫瘤相關(guān)死亡最主要的原因。根據(jù)組織病理類型，肺癌可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌。小細(xì)胞肺癌在全部肺癌中占15%左右，每年新發(fā)小細(xì)胞肺癌患者約25萬例[1]。小細(xì)胞肺癌具有惡性程度高、生長快、易轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，成為臨床治療的難點(diǎn)[2-3]。目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）的發(fā)現(xiàn)和研制給晚期非小細(xì)胞肺癌的治療開辟了一條新的道路。然而ICI在小細(xì)胞肺癌的治療中發(fā)揮怎樣的療效以及安全性如何，這是目前及將來的研究熱點(diǎn)。本文對ICI治療小細(xì)胞肺癌的療效及免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse event，IrAE）的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 小細(xì)胞肺癌的治療難點(diǎn)

目前臨床中小細(xì)胞肺癌的一線治療以化療為主，一線經(jīng)典全身化療方案以依托泊苷+順鉑（EP）方案為代表，除此之外還有伊立替康+順鉑方案、托泊替康+順鉑方案、多柔比星+環(huán)磷酰胺+長春新堿（CAV）方案等。經(jīng)典EP方案同步放療患者的中位總生存期可達(dá)到16～24個(gè)月，而對于體質(zhì)差或無法耐受同步放化療的患者，可根據(jù)自身情況進(jìn)行序貫放化療，患者的中位總生存期可達(dá)14.0～19.7個(gè)月，5年生存率可達(dá)20%[2-3]。整體來說，傳統(tǒng)化療和放療未能使患者獲得較長的生存期，同時(shí)小細(xì)胞肺癌患者的5年生存率仍處于較低水平。多年來提高小細(xì)胞肺癌患者的生存率仍是臨床工作和研究的難點(diǎn)。

2 應(yīng)用于臨床的ICI

ICI是抑制免疫檢查點(diǎn)（immune checkpoint，IC）的單克隆抗體。ICI可以阻斷T細(xì)胞負(fù)性共刺激信號通路，從而提高機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，促進(jìn)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的清除。目前主要應(yīng)用于臨床的ICI包括抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）抗體[如伊匹單抗（Ipilimumab）]、抗程序性死亡受體 1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）抗體[如納武利尤單抗（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）]以及抗程序性死亡受體配體 1（programmed celldeath 1ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抗體[如阿特珠單抗（Atezolizumab）、德瓦魯單抗（Durvalumab）、阿維魯單抗（Avelumab）]等，隨著靶向藥物及免疫抑制劑在小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用越來越廣泛，很多學(xué)者也加大了其研究力度[4-5]。

2.1 ICI在小細(xì)胞肺癌治療中的研究進(jìn)展

納武利尤單抗是第一個(gè)被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于小細(xì)胞肺癌的ICI，目前小細(xì)胞肺癌的一線治療方法為依托泊苷聯(lián)合鉑類雙藥化療，但傳統(tǒng)的治療方案給患者帶來的獲益有限[6]。Ishii等[7]研究對小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤樣本進(jìn)行全外顯子測序，結(jié)果顯示患者具有較高的突變負(fù)荷，且PD-L1高表達(dá)，患者能夠?qū)筆D-L1抗體產(chǎn)生應(yīng)答。抗PD-L1抗體阿特珠單抗在臨床上對惡性腫瘤，特別是對表達(dá)PD-L1的腫瘤具有活性，阿特珠單抗顯著提高了先前治療過的小細(xì)胞肺癌患者的生存率。PD-L1在腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤免疫細(xì)胞上的表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌患者生存率的改善相關(guān)，提示PD-L1的表達(dá)可以預(yù)測阿特珠單抗獲益[8]。該探索說明PD-L1高表達(dá)的小細(xì)胞肺癌患者對阿特珠單抗治療是可能獲益的。Horn等[9]進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，評估阿特珠單抗、卡鉑和依托泊苷在未接受過治療的小細(xì)胞肺癌患者中的作用。所有患者被隨機(jī)按1∶1的比例分配，分別接受卡鉑、依托泊苷聯(lián)合阿特珠單抗或安慰劑治療，每個(gè)觀察周期為21天，每組患者按照預(yù)定方案接受阿特珠單抗或安慰劑治療，直到出現(xiàn)不可接受的不良反應(yīng)。研究的兩個(gè)主要終點(diǎn)是意向治療人群中研究者評估的無進(jìn)展生存期和總生存期。結(jié)果顯示，共201例患者被分配到阿特珠單抗組，202例患者被分配到安慰劑組。阿特珠單抗組和安慰劑組患者的中位總生存期分別為12.3個(gè)月和10.3個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期分別為5.2個(gè)月和4.3個(gè)月。阿特珠單抗組與安慰劑組患者的安全性一致，并未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)。研究的最終結(jié)論：在廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線治療中，阿特珠單抗聯(lián)合化療較單純化療可顯著延長患者的總生存期和無進(jìn)展生存期。Pacheco和Bunn[10]的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)比較了依托泊苷聯(lián)合卡鉑及安慰劑方案與依托泊苷聯(lián)合卡鉑及阿特珠單抗方案治療小細(xì)胞肺癌的療效，結(jié)果顯示，使用阿特珠單抗的患者無進(jìn)展生存期和總生存期均更長。這些臨床試驗(yàn)結(jié)果改變了幾十年來對小細(xì)胞肺癌的傳統(tǒng)治療。

2.2 ICI治療小細(xì)胞肺癌的IrAE

目前有關(guān)小細(xì)胞肺癌患者的IrAE仍有待研究。隨著免疫抑制劑在小細(xì)胞肺癌治療中的廣泛應(yīng)用，其帶來的IrAE也受到越來越多專家的重視。免疫抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)包括IrAE和輸注反應(yīng)，還包括可能發(fā)生的脫靶反應(yīng)。IrAE主要體現(xiàn)為皮膚黏膜毒性、內(nèi)分泌異常、肝臟毒性、胃腸道毒性、肺部毒性以及心臟疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。較為少見的是神經(jīng)毒性、血液毒性、腎臟毒性、心臟毒性、眼毒性等。常見及較嚴(yán)重的3～4級肺部毒性主要發(fā)生在驅(qū)動基因突變陽性的小細(xì)胞肺癌患者接受ICI聯(lián)合分子靶向治療時(shí)。PD-1或PD-L1抑制劑使用時(shí)會有10%～15%的肺癌患者出現(xiàn)3～5級IrAE，其中肺部毒性占5%～10%[11]。雖然在免疫抑制劑治療過程中免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生率較低，但免疫相關(guān)性肺炎一旦發(fā)生可能是致命的[12]。CheckMate 032研究分析了納武利尤單抗單藥治療小細(xì)胞肺癌的不良反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受納武利尤單抗治療后約55%的患者發(fā)生不良反應(yīng)，11.9%的患者報(bào)告了3～4級不良反應(yīng)，該研究報(bào)道了大多數(shù)的IrAE，包括皮膚反應(yīng)（21.1%）、內(nèi)分泌異常（9.2%）、胃腸道毒性（6.4%）、肝臟毒性（4.6%）、肺部毒性（1.8%）、腎臟毒性（0.9%）、輸注引起的不良反應(yīng)（3.7%）[13]。帕博利珠單抗治療小細(xì)胞肺癌的臨床研究KEYNOTE-028中，患者的總IrAE發(fā)生率約為66.7%，最常見的不良反應(yīng)包括關(guān)節(jié)痛（16.7%）、乏力（16.7%）、皮疹（16.7%）、腹瀉（12.5%）和疲勞（12.5%）。其中2例患者經(jīng)歷過治療相關(guān)3～5級不良事件（1例患者3級膽紅素升高，1例患者5級結(jié)腸炎/腸缺血）[14]。

2.3 ICI在小細(xì)胞肺癌治療中相關(guān)不良反應(yīng)的案例報(bào)道

Liang等[15]發(fā)表了關(guān)于應(yīng)用PD-1抑制劑治療小細(xì)胞肺癌后發(fā)生嚴(yán)重免疫相關(guān)性肺炎的案例報(bào)道，1例44歲既往無吸煙史的女性，診斷為小細(xì)胞肺癌（T2N1M0），既往無肺部疾病史，無自身免疫性疾病，無器官移植病史，既往未接受過特殊藥物治療。基因分析顯示，未見任何基因突變；免疫組化染色結(jié)果顯示，腫瘤組織中PD-L1表達(dá)低于1%。該患者接受2個(gè)療程的一線化療，化療方案為依托泊苷（100 mg/m2，第1～3天）+順鉑（100 mg/m2，第1天），3周為1個(gè)療程。2個(gè)療程的化療后患者出現(xiàn)干咳、呼吸困難，患者新出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)腫大及上腔靜脈阻塞癥狀。隨后患者接受了胸部放療，放療后進(jìn)行了2個(gè)療程的化療，化療方案為伊立替康（120 mg/m2，第1、8天）+卡鉑[曲線下面積（area under the curve，AUC）為5 mg（/ml·min），第1天]，每3周進(jìn)行1次二線化療，化療后該患者癥狀明顯緩解。在二線化療約2個(gè)月后，患者再次出現(xiàn)干咳、氣短癥狀，胸部CT檢查顯示：雙肺出現(xiàn)新發(fā)斑片狀陰影，右側(cè)胸腔少量積液，無新發(fā)肺部腫瘤占位，患者未出現(xiàn)低氧血癥，痰及血液標(biāo)本細(xì)菌學(xué)檢查均不支持細(xì)菌性肺炎。通過電子支氣管鏡檢查未見腫瘤進(jìn)展。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和放療史，最后診斷為放射性肺炎，在系統(tǒng)的類固醇治療后患者干咳、氣短癥狀較前好轉(zhuǎn)。治療后放射性肺炎癥狀緩解后3個(gè)月余，患者肺癌明顯進(jìn)展，包括全身多處骨、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。三線化療方案：白蛋白結(jié)合型紫杉醇（200 mg，第1、8天），3周為1個(gè)療程，化療后腫瘤無明顯抑制，接下來使用阿特珠單抗（1200 mg，第1天），3周為1個(gè)療程，隨后對淋巴結(jié)和骨進(jìn)行局部放療。阿特珠單抗治療6個(gè)療程后出現(xiàn)肝臟及腦轉(zhuǎn)移。然后使用納武利尤單抗（240 mg，第1天），2周為1個(gè)療程，納武利尤單抗使用1周后患者出現(xiàn)干咳、發(fā)熱癥狀，復(fù)查CT顯示：雙肺新發(fā)不均一陰影，右側(cè)胸腔再次出現(xiàn)少量積液。通過血液及痰液檢查排除病原體引發(fā)肺炎的可能，最終確診為2級免疫相關(guān)性肺炎。明確診斷后給予甲強(qiáng)龍（2 mg/kg，5天）治療，治療后患者仍有發(fā)熱、干咳且合并低氧血癥，經(jīng)過多學(xué)科討論后再次靜脈給予甲強(qiáng)龍（2 mg/kg），但癥狀并未減輕，仍存在低氧血癥，與此同時(shí)，患者檢查出克雷伯菌感染，給予敏感性抗生素后癥狀并未緩解?；颊呃^續(xù)接受甲強(qiáng)龍、免疫抑制劑英夫利昔單抗（Infliximab）（5 mg/kg）、霉酚酸酯（1 g，2次/天）、靜脈注射免疫球蛋白（2 g/kg，5天）聯(lián)合治療，通過上述治療后，患者發(fā)熱、干咳、呼吸困難癥狀顯著緩解，血氧飽和度恢復(fù)至正常水平，肺部炎癥也明顯好轉(zhuǎn)。

2.4 ICI在小細(xì)胞肺癌治療中相關(guān)不良反應(yīng)的思考

從上述案例報(bào)道中可以看出，首先，小細(xì)胞肺癌患者在接受傳統(tǒng)化療后疾病仍然進(jìn)展，阿特珠單抗治療過程中疾病在一段時(shí)間內(nèi)得到控制，納武利尤單抗、阿特珠單抗為傳統(tǒng)治療后進(jìn)展期小細(xì)胞肺癌的治療和控制開辟了新的思路。其次，小細(xì)胞肺癌患者在接受放療后出現(xiàn)放射性肺炎，經(jīng)過治療后放射性肺炎得以緩解，后續(xù)使用阿特珠單抗、納武利尤單抗治療后出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎，放療后出現(xiàn)放射性肺炎的患者在后期接受免疫相關(guān)治療，其出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎的概率是否會大大增加，有待于進(jìn)一步研究。Liu等[16]報(bào)道了肺鱗狀細(xì)胞癌患者接受納武利尤單抗、阿特珠單抗治療后出現(xiàn)肺炎和心肌炎的案例，序貫使用兩種ICI治療肺癌是否會增加免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生仍有待討論，治療過程中暴露出的一系列問題有待于進(jìn)一步的觀察和研究。

3 小結(jié)與展望

在小細(xì)胞肺癌的治療過程中，ICI是一把雙刃劍，如何發(fā)揮其最大療效，避免ICI治療過程中的不良反應(yīng)或?qū)⒉涣挤磻?yīng)降至最低，如何平衡ICI和靶向治療藥物、傳統(tǒng)放化療之間的關(guān)系，ICI治療小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌患者的IrAE嚴(yán)重程度是否存在差異，這些都是臨床工作者需要長期研究的課題。未來會有越來越多的臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究為優(yōu)化小細(xì)胞肺癌的治療提供更多證據(jù)。