黃芪桂枝五物湯在腫瘤治療的臨床應用概況

霍曉克 ，賈彥燾

1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300000；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津 300000

黃芪桂枝五物湯由黃芪、芍藥、桂枝、生姜、大棗組成，首見于張仲景所著《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》：“血痹陰陽俱微，寸口關上微，尺中小緊，外證身體不仁，如風痹狀，黃芪桂枝五物湯主之”，是臨床上治療“血痹”相關疾病的經(jīng)典方劑。由于其益氣溫經(jīng)、和血通痹的功效，后世醫(yī)家以此為延伸，用其治療痹癥、中風、腳氣病等，亦有顯著的臨床療效[1]，如今已廣泛應用于臨床治療各種疾病[2]。腫瘤類疾病有著病種繁多，病證復雜的特點[3]。隨著現(xiàn)代研究及個體化、綜合化治療腫瘤的不斷發(fā)展，黃芪桂枝五物湯在輔助腫瘤治療、改善患者生存質(zhì)量等有著不可忽視的作用?，F(xiàn)將此方在腫瘤治療的臨床應用情況綜述如下。

1 在抗腫瘤增效方面的應用

黃芪桂枝五物湯主治病機為陽衰氣弱邪入陰血產(chǎn)生的虛中加實之象，《素問·陰陽應象大論》云：“形不足者，溫之以氣。”而腫瘤類疾病多以氣機升降失調(diào)、氣血運行失常為主要病機[4]?！夺t(yī)宗必讀·積聚》云：“積之成也，正氣不足，后邪氣踞之”。方中大量使用黃芪為君藥，桂枝通陽，芍藥理血合營，生姜與大棗調(diào)和營衛(wèi)，發(fā)揮著補氣溫陽之功。陽氣在體內(nèi)的推動增加機體的防御能力。相關藥理學研究已經(jīng)證明，黃芪桂枝五物湯可調(diào)動機體免疫功能，升高機體內(nèi)白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）水平[5]。方中黃芪所含黃芪多糖、黃芪甲苷、黃芪蛋白等有效成分不僅可以促進癌細胞的自噬作用抑制腫瘤生長增殖，還可通過調(diào)節(jié)免疫細胞活性增加機體抗腫瘤能力[6]；桂枝中所含桂皮醛可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelia growth factor，VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、缺氧誘導因子（hypoxia inducible factor-α，HIF-α）等因子的表達來抑制癌細胞的增殖[7]；芍藥中的苷類物質(zhì)可通過保護正常細胞DNA的癌變、抑制腫瘤增殖[8]。胡竹元[9]選取92例長春瑞濱+鉑類（NP方案）化療的胃癌患者，比較治療組對照組兩組的外周淋巴細胞亞群及腫瘤標志物水平，結(jié)果得出試驗組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組。血清 甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（transcription termination factor 1，TTF-1）、人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）、人細胞角蛋白21-1片段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）水平低于對照組。劉藝[10]收集大腸癌術(shù)后患者共104例，治療組在FOLFOX 4方案基礎上使用黃芪桂枝五物湯，比較兩組的血清血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-β-1，TGF-β-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloprotein-9，MMP-9）及外周血淋巴亞群變化情況，研究結(jié)果得出治療組在外周血CD3+、CD4+及CD4+/CD8+下降程度明顯低于對照組，且治療組VEGF、TGF-β-1、MMP-9明顯降低。綜上，黃芪桂枝五物湯可通過多種靶點改善機體免疫功能，抑制癌細胞的增殖，起到輔助增加化療療效的作用。

2 減輕相關并發(fā)癥的應用

2.1 乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫

上肢淋巴水腫是乳腺癌患者行腋窩淋巴結(jié)清掃后最常見的并發(fā)癥，西醫(yī)尚無明顯有效的治療手段，僅能部分緩解水腫癥狀[11]。在中醫(yī)概念中，乳腺癌上肢淋巴水腫可歸于“水腫”“脈痹”范疇，因手術(shù)后脈絡受損，傷及正氣，氣血運行不暢，水液運行失常，不通而痛，故出現(xiàn)肢體水腫及腫脹疼痛。常治以溫陽利水、活血化瘀、和營通絡之法。根據(jù)病情靈活運用黃芪桂枝五物湯的益氣溫陽通痹之功，在臨床上能取得良好的療效。孔佑虔等[12]觀察加減黃芪桂枝五物湯治療乳腺癌上肢淋巴水腫患者肢體腫脹程度的療效，將61例乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫患者分為對照組和治療組各31人，治療組在常規(guī)綜合治療基礎上服用黃芪桂枝五物湯，經(jīng)治療分析觀察組總有效率（96.77%）明顯高于對照組（77.42%），且服用黃芪桂枝五物湯后肢體腫脹程度、疼痛程度及肩關節(jié)活動程度均有不同程度的改善和恢復。楊志崢等[13]將138例患者隨機分為治療組和對照組各69例，兩組均使用彈力袖套等西醫(yī)干預方式，觀察組在此基礎上使用黃芪桂枝五物湯合內(nèi)消丸化裁以紗布浸泡藥液濕敷水腫部位并輔以艾灸取穴肩髃、外關、曲池、列缺、肩髎、臂臑、水分、陰陵泉及阿是穴，結(jié)果顯示治療后14天觀察組在上肢水腫改善情況、生活質(zhì)量改善率、上肢周徑方面明顯優(yōu)于對照組，治療過程中觀察組無不良反應，且未見水腫復發(fā)情況。劉柳[14]、左軍[15]均使用黃芪桂枝五物湯合當歸芍藥散治療乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫，在總有效率、上肢功能及生活質(zhì)量方面效果明顯。綜上，黃芪桂枝五物湯的使用能從降低肢體腫脹程度、改善關節(jié)活動度、緩解疼痛、減輕癥狀等方面顯著改善乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫患者的生活質(zhì)量。

2.2 化療相關周圍神經(jīng)病變

鉑類、紫杉醇類、長春堿類藥物等常常會出現(xiàn)床表現(xiàn)包括對稱性燒灼感或刺痛感、感覺喪失和四肢末端麻木等一系列周圍神經(jīng)病變[16-17]。此類疾病可歸類于中醫(yī)的“血痹”，黃芪桂枝五物湯作為“血痹”的代表方劑在臨床當中十分常用。網(wǎng)絡藥理學研究顯示[18]黃芪桂枝五物湯可通過調(diào)節(jié)炎癥反應和修復神經(jīng)損傷在治療化療相關神經(jīng)毒性中起到作用。相關實驗研究顯示[19]黃芪桂枝五物湯可以通過下調(diào)OCT2表達、上調(diào)ATP7A表達，減少背根神經(jīng)節(jié)細胞鉑蓄積，從而減輕神經(jīng)毒性帶來的癥狀。許煒茹等[20]觀察黃芪桂枝五物湯加減治療奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)病變氣虛血瘀患者的療效，將78例患者分為治療組和對照組各39例，治療組予黃芪桂枝五物湯加減日1劑分兩次口服，對照組予口服甲鈷胺片0.5 mg（每天三次），治療4周后治療組有效率為71.79%，大于對照組48.72%。能有效降低患者周圍神經(jīng)毒性的分級，減輕患者的相關癥狀，明顯優(yōu)于口服甲鈷胺片。李東華等[21]回顧性分析83例使用紫杉醇+順鉑方案（TP方案）化療的卵巢癌患者，觀察組使用TP方案化療+黃芪桂枝五物湯，對照組使用TP方案化療+甲鈷胺片，比較兩組患者的神經(jīng)毒性反應及化療前后正中神經(jīng)的運動神經(jīng)及感覺神經(jīng)傳導速度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組的化療后周圍神經(jīng)毒性反應分級，運動神經(jīng)及感覺神經(jīng)傳導速度均優(yōu)于對照組。孫鵬等[22]使用黃芪桂枝五物湯湯劑浸泡治療化療后周圍神經(jīng)毒性，結(jié)果有效率顯著高于對照組。

2.3 手足綜合征

手足綜合征（hand-foot syndrome，HFS）和周圍神經(jīng)病變一樣同屬于抗腫瘤藥物所致的周圍神經(jīng)毒性。其臨床特征是對稱分布的紅斑、水腫伴或不伴水皰，以及手掌和足底糜爛、甚則有嚴重疼痛等[23]。臨床上化療藥物如卡培他濱、氟尿嘧啶，靶向藥物如阿帕替尼、瑞格非尼等均會引起手足綜合征。手足綜合征根據(jù)其臨床表現(xiàn)在中醫(yī)中亦歸屬于“血痹”范疇，又因其抗腫瘤藥物所致又屬于藥毒。對于此類肢體疾病臨床常用中藥外治法，具有起效明顯，操作簡便，患者依從性好等特點。李志丹等[24]使用黃芪桂枝五物湯加味外用治療乳腺癌術(shù)后卡培他濱化療的手足綜合征患者，治療2周后患者手足麻木及疼痛明顯減輕，皮膚破損處出現(xiàn)新生表皮。趙慧[25]將82例卡培他濱化療患者分為2組，治療組在卡培他濱化療同時予黃芪桂枝五物湯加減外用，連續(xù)使用6個月后治療組手足綜合征發(fā)生率為37.50%，明顯低于對照組的70.00%。

2.4 下肢靜脈栓塞癥

靜脈栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是一種靜脈回流障礙性疾病，惡性腫瘤患者的凝血功能易呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，在下肢深靜脈與肺兩個部位最為常見[26]。下肢深靜脈栓塞癥的臨床表現(xiàn)為一側(cè)的肢體腫脹，疼痛和活動受限。在中醫(yī)領域可歸類為“脈痹”“股腫”，多因氣血運行失暢，瘀血阻塞脈絡所致[27]，相關證候研究表明[28-29]，腫瘤合并下肢深靜脈血栓患者以氣滯血瘀、氣血虧虛證型居多。營衛(wèi)氣血周流不休是維持（血）脈絡功能正常的重要條件?！秱摗け婷}法》云：“榮衛(wèi)不通，血凝不流?！边M一步則使脈絡壅塞不通。臨床上可從調(diào)和營衛(wèi)出發(fā)治脈絡之病變[30]。腫瘤患者由于長期消耗素體虛弱，往往會出現(xiàn)營衛(wèi)失調(diào)。黃芪桂枝五物湯便是以通其衛(wèi)陽斂其營陰的方式調(diào)和營衛(wèi)，達到行瘀通脈之效。相關動物實驗證明[31-32]，黃芪桂枝五物湯可延長凝血酶時間（thrombin time，TT）、凝血酶原時間（Prothrombin time，PT）和活化部分凝血活酶時間（Activated Partial Thromboplastin Time，APTT），并顯著降低纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）含量，隨著給藥的時間的長度可通過降低血漿內(nèi)血栓素B2（thromboxane B2，TXB2）與，6-酮前列腺素 F1α（6-ketoprostaglandinF1α，6-keto-PGF1α）水平來改善機體瘀血狀態(tài)。趙遠紅教授[33]運用黃芪桂枝五物湯辨治肺癌下肢靜脈血栓患者，方用黃芪桂枝五物湯合小青龍湯，用藥4周后患者下肢腫脹明顯減退，疼痛減輕，3月后復查靜脈彩超示深靜脈已無血栓。

2.4 骨轉(zhuǎn)移相關癌性疼痛

30%～70%的惡性腫瘤會危及骨骼[34]，轉(zhuǎn)移性疼痛是惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移最常見的臨床表現(xiàn)，臨床上多用放療、雙磷酸鹽及止痛藥物來減輕疼痛癥狀。配合中藥的干預可明顯緩解疼痛，減少西醫(yī)治療的不良反應的發(fā)生率，提高患者的生活質(zhì)量。唐倩等[35]納入30例脊椎轉(zhuǎn)移瘤患者，觀察組使用黃芪桂枝五物湯聯(lián)合放療，治療后觀察組功能狀態(tài)評分（Karnofsky Performance Scale，KPS）評分高于對照組，且不良反應發(fā)生率也少于對照組。張艷等[36]納入48例惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，觀察組在使用唑來膦酸的基礎上予黃芪桂枝五物湯合獨活寄生湯口服，連續(xù)服藥9周后觀察組的KPS較對照組升高、數(shù)字評價量表（Numerical Rating Scale，NRS）評分較對照組降低，差異具有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié)語

黃芪桂枝五物湯在腫瘤的治療應用多以局部的疼痛，活動受限、感覺障礙為主，其病機離不開氣血虧虛、血脈運行失常，加入外邪入絡，導致局部不通及不榮而產(chǎn)生痹癥?！吨T病源候論》云：“血痹者，由體虛邪入于陰經(jīng)故也。血為陰，邪入于血而痹，故為血痹也?！蹦[瘤疾病多為虛實夾雜之證，日久不愈及放化療術(shù)后均使則正體氣血虧損，氣虛無力推動血脈則血脈痹阻；血虛則筋脈失養(yǎng)，致營衛(wèi)失和。凡氣虛血滯、營衛(wèi)失調(diào)之“痹證”均可用黃芪桂枝五物湯為基礎方加減[37]。《醫(yī)宗金鑒》云：“以黃芪固衛(wèi)，芍藥養(yǎng)陰，桂枝調(diào)和營衛(wèi)，托實表里，驅(qū)邪外出，佐以生姜宣胃，大棗益脾，為至當不易之治也?！惫逝R床上用此方可發(fā)揮“異病同治”的中醫(yī)治療特色。在腫瘤治療中，黃芪桂枝五物湯可改善機體免疫功能、增加臨床抗腫瘤療效、減輕患者腫瘤治療過程的毒副反應、提高患者的生活質(zhì)量。