射血分數(shù)保留的心力衰竭的藥物治療研究進展

劉春秋，熊雙，劉劍剛，董國菊1a,

(1.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院a.心血管科，b.國家中醫(yī)臨床心血管病醫(yī)學研究中心，北京100091；2.中國中醫(yī)科學院研究生院，北京100700)

根據(jù)左心室射血分數(shù)值將心力衰竭分為射血分數(shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)、射血分數(shù)中間值的心力衰竭和射血分數(shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)。HFpEF為射血分數(shù)>50%的心力衰竭，其心臟特征改變?yōu)樾氖页溆瘔涸龈?、左心房增大、左心室壁增厚，與HFrEF的機制不同，是心力衰竭的主要類型之一[1]。

根據(jù)流行病學研究，HFpEF患病人數(shù)正逐年增加，美國國家心血管數(shù)據(jù)注冊登記的數(shù)據(jù)顯示，2008—2016年的HFpEF患者占心力衰竭患者的56.5%(622 866/1 103 386)[2]；歐洲的相關數(shù)據(jù)顯示，HFpEF患者占心力衰竭住院人群的一半以上[3]；中國心力衰竭患者注冊登記研究所記錄的HFpEF患者占心力衰竭住院患者的42%(2 775/6 608)[4]。HFpEF的病死率與HFrEF相似，但兩者機制卻不同，因此以往主要針對HFrEF的治療不能使HFpEF患者明顯獲益[1]。為了提高HFpEF患者的治療效果，急需探索有效的治療方法。目前，常用的治療HFpEF的藥物包括利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)、醛固酮受體拮抗劑；此外，相關并發(fā)癥治療藥物，如降糖藥、降脂藥也常用于HFpEF的聯(lián)合治療。研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF患者更易因非心血管疾病住院或死亡，故目前HFpEF患者的治療多以改善癥狀、治療共病和心血管基礎病、減少危險因素等綜合治療(包括藥物治療和非藥物治療)為主，以提高患者生活質(zhì)量、降低住院率、減慢疾病進展[1]?，F(xiàn)對HFpEF的藥物治療研究進展予以綜述，以期為尋找HFpEF治療新策略提供幫助。

1 利尿劑

截至目前，利尿劑是唯一被指南認可的用來緩解HFpEF癥狀的藥物，其通過減少水鈉潴留減輕心臟負荷，可緩解外周水腫和肺淤血導致的呼吸困難等癥狀[1]。Parajuli等[5]比較多種治療心力衰竭的常用藥物(包括ACEI、ARB、β受體阻滯劑、袢利尿劑)單獨或聯(lián)用對HFpEF患者再住院率的影響，結果顯示，袢利尿劑單獨或聯(lián)合治療心力衰竭患者的30 d再住院風險明顯低于未使用袢利尿劑心力衰竭患者。Suzuki等[6]的研究提示，長效利尿劑在降低住院率、心臟性死亡風險方面優(yōu)于短效利尿劑。近年一項研究發(fā)現(xiàn)，長期使用袢利尿劑可能對限制HFpEF患者運動能力有潛在作用，以峰值耗氧量評估HFpEF患者的運動耐量，服用袢利尿劑HFpEF患者的峰值耗氧量明顯降低，且峰值耗氧量與袢利尿劑的劑量呈線性相關，延長袢利尿劑治療可能會降低HFpEF患者的左心室舒張期充盈、前負荷、每搏輸出量和心排血量儲備，導致運動耐量降低[7]。可見，HFpEF患者應用利尿劑的種類、方法、劑量和時間等仍有待研究。

2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯劑

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在心血管中作為一個酶促級聯(lián)系統(tǒng)發(fā)揮重要作用，其產(chǎn)物血管緊張素Ⅱ能夠促進炎癥、肥大和纖維化，其作用途徑主要包括：①通過與血管緊張素Ⅱ受體1結合激活磷脂酶C與胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2通路；②通過促進轉化生長因子-β1合成，引起心肌纖維化。血管緊張素Ⅱ的合成受腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉換酶等的影響[8-9]，理論上，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯劑(ACEI、ARB、ARNI、醛固酮受體拮抗劑等)可抑制心肌纖維化，故有益于減緩心力衰竭進展。目前，在相關藥物研究中，除ARNI外，其他藥物無明顯改善HFpEF患者預后的作用。

2.1ACEI、ARB、ARNI ACEI和ARB治療HFpEF的相關結論尚不統(tǒng)一。一項對使用ACEI治療老年HFpEF患者進行明尼蘇達州心力衰竭生活問卷和6 min 步行試驗評估的薈萃分析結果顯示，老年HFpEF 患者的運動耐量和生活質(zhì)量均未見明顯改善[10]。另一項同時納入HFpEF、HFrEF以及射血分數(shù)中間值的心力衰竭患者的研究發(fā)現(xiàn)，ACEI、ARB的治療效果與射血分數(shù)無關[11]?？驳厣程箍筛纳艸FpEF患者的美國紐約心臟病協(xié)會心功能分級，目前建議通過上述藥物逆轉HFpEF患者的左心室肥厚、改善心室舒張功能、松弛心肌等[1]。

以沙庫巴曲纈沙坦為代表的ARNI不僅可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，理論上其還可通過激活利尿鈉肽增加環(huán)鳥苷酸的產(chǎn)生，進而提高一氧化氮(nitric oxide，NO)的生物利用度，發(fā)揮抗纖維化、抗肥厚等作用，改善HFpEF患者的心肌細胞結構和功能[12]。沙庫巴曲纈沙坦是第一個在大型HFpEF藥物研究中獲得陽性結果的藥物。PARADIGN-HF研究[13]、PARAGON-HF研究[14]、PARALLAX研究[15]證實，沙庫巴曲纈沙坦不僅有益于HFrEF患者，還可降低HFpEF患者的主要終點風險、首次心力衰竭住院風險和N端腦鈉肽水平?；谝陨涎芯拷Y果，2021年美國食品藥品管理局批準沙庫巴曲纈沙坦用于治療全射血分數(shù)心力衰竭患者。

2.2醛固酮受體拮抗劑 以螺內(nèi)酯為代表的醛固酮受體拮抗劑通過與內(nèi)源性醛固酮受體激動劑可逆競爭而拮抗鹽皮質(zhì)激素受體，進而抑制醛固酮與鹽皮質(zhì)激素受體的結合，阻礙醛固酮促進心臟肥大及纖維化的作用[16]。TOPCAT研究納入了3 445例射血分數(shù)≥45%的心力衰竭患者，經(jīng)過3.3年的隨訪發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯并不能降低患者的住院率和病死率，還可能升高肌酐水平、增加高鉀血癥的發(fā)生率[17]。對TOPCAT研究的分析發(fā)現(xiàn)，地區(qū)差異可能是導致陰性結果的原因，若排除這一因素，該研究結果可能為陽性[16]。歐洲指南建議，螺內(nèi)酯可用于非臥床、有癥狀、沒有禁忌證的HFrEF患者[18]。因此，螺內(nèi)酯對HFpEF患者的治療效果仍有待確定。

2.3β受體阻滯劑 β受體阻滯劑可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，還可通過抑制去甲腎上腺素的分泌和環(huán)腺苷酸減少心肌損傷，進而降低心率、減少心肌耗氧、改善心肌缺血和心臟舒張功能[19]。一項關于β受體阻滯劑的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與比索洛爾和美托洛爾相比，卡維地洛改善HFpEF的二尖瓣口舒張早期最大流速/心房收縮期最大流速(E/A)比值、減慢心率、控制血壓的效果更明顯，但該薈萃分析納入研究的質(zhì)量和數(shù)量有待改進，且評判的有效指標較少，E/A比值的改善并不足以證明卡維地洛對HFpEF的有效性[20]。β受體阻滯劑對HFpEF患者的顯著療效在一些大型研究(如J-DHF[21]、SENIORS[22]及OPTIMIZ-HF[23])研究中均未得到證實，故β受體阻滯劑治療HFpEF的效果仍有待觀察。

3 他汀類藥物

輕度HFpEF患者往往存在明顯的心肌脂肪變性，可能由于葡萄糖較脂肪酸能量效率更高(氧氣使用量更低)、心肌底物代謝改變、脂肪酸氧化轉變?yōu)槠咸烟茄趸上佘杖姿岬?，最終脂肪酸攝取和脂肪酸氧化代謝失衡，導致心肌細胞內(nèi)脂質(zhì)堆積，影響心臟功能，由此推測，心肌代謝可能成為HFpEF治療的潛在靶點[24]。

他汀類藥物對HFpEF有積極作用，不僅可減輕炎癥、逆轉內(nèi)皮功能障礙、減少心外膜的脂肪堆積，還能夠減少室性心律失常和心肌纖維化。Lee等[25]對接受他汀類藥物治療并隨訪的HFpEF患者的研究顯示，他汀類藥物與HFpEF患者住院率和病死率降低顯著相關(P<0.001)，而他汀類藥物對HFrEF和射血分數(shù)中間值的心力衰竭沒有明顯影響，認為可能與HFpEF和冠心病有共同的危險因素相關，故應重視冠狀動脈疾病對HFpEF的影響；由于研究納入對象大多合并其他疾病，他汀類藥物能否通過改善冠心病及其他合并疾病對HFpEF起作用尚不清楚。有研究通過分析受試HFpEF患者的肌交感神經(jīng)活動變化比較脂溶性他汀和親水性他汀對HFpEF的影響，結果顯示，脂溶性他汀能夠降低交感神經(jīng)活性，有利于HFpEF的治療，而親水性他汀則無該作用[26]。2019年中國的《舒張性心力衰竭診斷和治療專家共識》建議，他汀類藥物可以用于合并高膽固醇血癥的HFpEF患者[27]。目前，他汀類藥物有利于HFpEF治療的作用已明確，但其作用機制尚不清楚。

4 降糖類藥物

HFpEF患者常合并糖尿病，兩者可互為病因，約28%的糖尿病患者存在心力衰竭，其中HFpEF占75%[28]。2016年《歐洲心臟病學會急、慢性心力衰竭診斷和治療指南》將二甲雙胍和鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑(sodium glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i)列為HFpEF患者的一線口服降糖藥物[1]。二甲雙胍通過激活AMP活化的蛋白激酶調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)的代謝，并通過減少心外膜脂肪分泌炎癥細胞因子抑制炎癥反應，以改善心肌能量代謝狀態(tài)、預防微血管紊亂和心肌纖維化[29-30]。一項回顧性隊列研究比較服用二甲雙胍(130例)和未服用二甲雙胍(260例)的2型糖尿病和高血壓患者6年后的心力衰竭發(fā)生情況，結果顯示，服用二甲雙胍組和未服用二甲雙胍組分別有6例和31例出現(xiàn)HFpEF，提示長期服用二甲雙胍可能預防2型糖尿病和高血壓患者發(fā)生HFpEF[31]。

SGLT2i主要通過利尿作用排出葡萄糖和鈉，從而降低心臟前負荷，這種利尿作用也可以降低體重，并在減少脂肪的過程中促進非酯化脂肪酸的釋放，且該物質(zhì)可在肝臟中促進酮體形成?？傊琒GLT2i可通過多種途徑發(fā)揮抗炎作用[32]，而新興的病理生理機制認為HFpEF存在炎癥反應[29,33]。DECLARE-TIMI58研究證明，達格列凈可降低HFpEF患者的心力衰竭住院風險，但患者病死率未降低[34]。正在進行的DELIVER、DETERMINE-Preserved試驗和EMPEROR-Preserved等研究將得出SGLT-2i治療HFpEF療效的相關結論。2021年歐洲心力衰竭指南已將SGLT2i(恩格列凈與達格列凈)列為治療心力衰竭的基礎用藥之一[35]。

5 其他藥物

5.1竇房結超極化激活的內(nèi)向離子電流抑制劑 運動期間的心率加快會縮短舒張期充盈時間，對左心室充盈壓升高和運動不耐受有促進作用，伊伐布雷定是一種選擇性竇房結超極化激活的內(nèi)向離子電流通道抑制劑，能夠減慢心率，且無負性肌力作用。一項納入61例HFpEF患者的小型研究發(fā)現(xiàn)，短期使用伊伐布雷定治療可改善舒張早期二尖瓣血流速度/舒張早期二尖瓣環(huán)運動速度比值，故推測伊伐布雷定可改善左心室充盈壓，進而提高HFpEF患者的運動能力[36]。較大型的相關研究(如EDIFY研究)評估了伊伐布雷定對HFpEF患者的影響，以6 min步行試驗距離、舒張早期二尖瓣血流速度/舒張早期二尖瓣環(huán)運動速度及N端腦鈉肽前體濃度為主要終點指標，結果顯示，伊伐布雷定治療組與安慰劑組上述3項終點指標比較差異無統(tǒng)計學意義[37]，目前尚無證據(jù)支持伊伐布雷定可改善HFpEF患者的預后。

5.2可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)激動劑 sGC是含有血紅素的金屬蛋白酶，心力衰竭發(fā)生時，NO合成減少，sGC亞鐵態(tài)受到抑制，體循環(huán)和肺循環(huán)的小血管張力增加，心力衰竭加重，形成惡性循環(huán)。新型口服sGC激動劑維利西呱可不依賴NO途徑而直接刺激sGC，使NO敏感的亞鐵態(tài)sGC增加，通過左旋精氨酸-NO-sGC-環(huán)鳥苷酸信號通路緩解心力衰竭導致的心室重構。但維利西呱治療HFpEF的結論并不統(tǒng)一，Armstrong等[38]的研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量維利西呱(10 mg/d、15 mg/d)均不能改善HFpEF患者的堪薩斯城心肌病問卷評分，而SOCRATES-PRESERVED研究證實，維利西呱可改善HFpEF患者的生活質(zhì)量[39]，故推測維利西呱對HFpEF有效，但具體給藥劑量、用藥時間、適用人群仍有待研究。

5.3磷酸二酯酶-5抑制劑 NO-環(huán)鳥苷酸-環(huán)鳥苷酸依賴的蛋白激酶參與了微血管內(nèi)皮炎癥觸發(fā)的分子級聯(lián)反應，該反應最終可導致心肌細胞僵硬和肥大，磷酸二酯酶-5將環(huán)鳥苷酸分解成無活性的5′-鳥苷一磷酸形式的同工酶，因此上調(diào)心臟磷酸二酯酶-5可損害HFpEF心肌的環(huán)鳥苷酸信號，理論上磷酸二酯酶-5抑制劑可抑制該反應，進而阻止心肌的病理改變；但是，RELAX研究結果卻顯示，連續(xù)治療24周后，HFpEF患者的運動能力、生活質(zhì)量、舒張功能等均無明顯改善[40]。另有研究認為，心肌似乎具有對西地那非反應性的時間依賴性差異，在一些西地那非作為預防心力衰竭藥物的試驗中，其表現(xiàn)出有利于抑制心臟重構的作用[41]。以上研究提示，磷酸二酯酶-5抑制劑可能作為預防性藥物阻止HFpEF的發(fā)生，為磷酸二酯酶-5抑制劑治療HFpEF提供了新思路。

6 小 結

目前，有關HFpEF治療的研究已經(jīng)取得部分進展，新藥的出現(xiàn)增加了改善HFpEF預后的可能性，但仍缺乏實際有效的HFpEF治療策略，且多數(shù)針對HFpEF治療藥物的療效有限，故HFpEF患者的預后仍不容樂觀。HFpEF發(fā)病機制的探索仍是深入認識HFpEF及其治療的根本，結合HFpEF機制才能有效治療HFpEF，未來通過新藥研發(fā)以及新藥與現(xiàn)有藥物的聯(lián)合應用可能有助于改善HFpEF患者預后、提高患者生存率、延長患者生存時間。