妊娠并發(fā)癥與女性遠(yuǎn)期心血管健康的研究進(jìn)展

山丹，時(shí)青云

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院產(chǎn)科，北京 100026)

妊娠是女性一生中最為特殊的生理階段，是對(duì)生理、心理、心血管系統(tǒng)、免疫及代謝等進(jìn)行的壓力測(cè)試[1]。在妊娠期，為了保證宮內(nèi)胎兒發(fā)育以及受到胎盤激素的影響，孕產(chǎn)婦的“體內(nèi)平衡”被打破，心血管壓力負(fù)荷加重，容易出現(xiàn)各種并發(fā)癥，包括子癇前期、妊娠期糖尿病、早產(chǎn)、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限等。妊娠并發(fā)癥是一個(gè)不容忽視的全球性健康問(wèn)題，與孕產(chǎn)婦的心血管健康相關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率為15%～20%，在全世界有1/6的孕婦妊娠期間伴隨血糖升高，近10%的正常女性會(huì)在孕期某個(gè)階段血壓升高[2]。研究表明，妊娠并發(fā)癥與女性產(chǎn)后遠(yuǎn)期疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，有此類病史的女性產(chǎn)后遠(yuǎn)期2型糖尿病、心血管疾病以及腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[3]。心血管疾病是全球女性的“第一大殺手”，了解中老年女性心血管疾病的演變進(jìn)程從而對(duì)其進(jìn)行早期干預(yù)，對(duì)降低心血管疾病發(fā)病率、病死率至關(guān)重要。妊娠并發(fā)癥對(duì)女性心血管具有長(zhǎng)期影響，根據(jù)妊娠期病史能夠確定女性中需要進(jìn)行心血管疾病篩查和預(yù)防的人群，從而進(jìn)行早期防治。現(xiàn)就妊娠并發(fā)癥與女性遠(yuǎn)期心血管健康的研究進(jìn)展予以綜述。

1 妊娠并發(fā)癥對(duì)女性遠(yuǎn)期心血管健康的影響

妊娠女性的心血管變化是對(duì)容量超負(fù)荷的生理性適應(yīng)，正常妊娠女性的心臟功能在分娩后6周得以完全恢復(fù)[4]，而伴妊娠并發(fā)癥的孕產(chǎn)婦心血管功能受到不可逆損害，對(duì)產(chǎn)后遠(yuǎn)期心血管健康產(chǎn)生潛在威脅。妊娠并發(fā)癥是女性遠(yuǎn)期心血管疾病的早期暴露，妊娠期則是識(shí)別女性遠(yuǎn)期心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的早期窗口。研究表明，患有妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、早產(chǎn)、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、產(chǎn)后出血的女性遠(yuǎn)期心血管疾病(包括冠心病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、靜脈血栓栓塞)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[5-6]。因此即使妊娠并發(fā)癥在妊娠期間短暫出現(xiàn)，也可被視為遠(yuǎn)期心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)的早期指標(biāo)。

1.1妊娠期高血壓疾病 妊娠期高血壓是由炎癥激活、內(nèi)皮功能障礙和血管痙攣等機(jī)制共同引起，有子癇前期/妊娠期高血壓等妊娠期高血壓疾病的女性產(chǎn)后血壓調(diào)節(jié)機(jī)制、血糖及血脂水平仍存在異常，抗血管生成狀態(tài)、內(nèi)皮功能障礙仍持續(xù)存在，這些潛在風(fēng)險(xiǎn)是女性心血管健康的極大隱患。妊娠期高血壓疾病是女性產(chǎn)后心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立相關(guān)因素。Behrens等[7]研究發(fā)現(xiàn)，有妊娠期高血壓病史的婦女在產(chǎn)后1～5年患慢性高血壓的概率較正常婦女高4～10倍，其中妊娠期高血壓婦女產(chǎn)后患慢性高血壓的風(fēng)險(xiǎn)最高，其次是子癇前期。Zoet等[8]對(duì)45～55歲女性人群進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，曾患妊娠期高血壓的女性總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和載脂蛋白水平均高于妊娠期血壓正常的女性。同樣，Honigberg等[9]對(duì)40～69歲的英國(guó)婦女進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，與正常女性相比，妊娠期高血壓女性動(dòng)脈僵硬度指數(shù)和慢性高血壓發(fā)生率更高，妊娠期高血壓與心血管衰老加速和包括瓣膜性心臟病在內(nèi)的各種心血管疾病均相關(guān)。

1.2妊娠期糖尿病 高血糖狀態(tài)會(huì)損害心臟的自主功能[10]。與正常孕婦相比，妊娠期糖尿病女性的心臟結(jié)構(gòu)與功能會(huì)發(fā)生一系列亞臨床變化，如左心室收縮功能降低、心室壁與室間隔厚度增加等，在妊娠晚期出現(xiàn)依賴性血管功能受損、炎癥介質(zhì)水平升高、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的非侵入性標(biāo)志物)增加，顯示出動(dòng)脈粥樣硬化和遠(yuǎn)期心血管事件的發(fā)展跡象[11]。Tobias等[12]依托護(hù)士健康研究Ⅱ?qū)?9 479名14～44歲的美國(guó)婦女進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，平均隨訪26年，與正常妊娠史的婦女相比，有妊娠期糖尿病病史的女性發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加60%，對(duì)孕前體重增加、吸煙、體育鍛煉等協(xié)變量進(jìn)行調(diào)整后，關(guān)聯(lián)減弱。Kramer等[13]對(duì)9項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示妊娠期糖尿病女性未來(lái)發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)較正常妊娠女性高2倍，在產(chǎn)后10年發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高2.3倍，且此風(fēng)險(xiǎn)不受產(chǎn)前或產(chǎn)后2型糖尿病的影響。另一項(xiàng)研究表明，妊娠期糖尿病女性由于傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素的增加，心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高，其中血壓、總膽固醇、三酰甘油和血糖的升高最早可在產(chǎn)后1年出現(xiàn)[14]?？傊?，妊娠期糖尿病可早期預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，與遠(yuǎn)期心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。

1.3早產(chǎn) 早產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，除自發(fā)性早產(chǎn)外，感染性疾病、妊娠期糖尿病、子癇前期、胎兒生長(zhǎng)受限等均可能導(dǎo)致早產(chǎn)的發(fā)生。Wu等[15]對(duì)21個(gè)研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，有早產(chǎn)史的女性遠(yuǎn)期心血管疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.78倍，冠心病的發(fā)病率增加1.49倍，腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加1.65倍，而且孕周<32周的早產(chǎn)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高。Auger等[16]對(duì)1199 364名孕婦進(jìn)行縱向隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與足月分娩的女性相比，早產(chǎn)的孕婦因心血管疾病住院的風(fēng)險(xiǎn)增加1.67倍，且有26.2%患心血管疾病的女性是由于孕期心血管疾病所致的早產(chǎn)，其中子癇前期占絕大部分。此外，Robbins等[17]對(duì)10項(xiàng)早產(chǎn)與遠(yuǎn)期心血管疾病關(guān)系的相關(guān)研究進(jìn)行綜合性評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，有過(guò)兩次及以上早產(chǎn)史的女性心血管疾病的發(fā)生率高于單次早產(chǎn)的女性，患病風(fēng)險(xiǎn)增加1.4～1.8倍，但對(duì)于妊娠超過(guò)兩次卻僅有一次早產(chǎn)史的女性遠(yuǎn)期心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不變。這一結(jié)果表明，復(fù)發(fā)性早產(chǎn)與心血管疾病之間的關(guān)聯(lián)更顯著。雖然早產(chǎn)部分是由妊娠期的心血管疾病、感染、吸煙引起，但仍存在未知的病因，需要進(jìn)一步研究，以了解早產(chǎn)與遠(yuǎn)期心血管疾病之間的深層次關(guān)聯(lián)。

1.4胎兒生長(zhǎng)受限以及小于胎齡兒 由于滋養(yǎng)細(xì)胞對(duì)母體螺旋動(dòng)脈的侵襲力不足，導(dǎo)致胎盤功能不全，而胎盤功能不全引起的宮內(nèi)生長(zhǎng)受限不僅直接導(dǎo)致低體重兒的出生，還影響母親的心血管血流動(dòng)力學(xué)，破壞孕婦心排血量的穩(wěn)定，持續(xù)增加外周血管阻力[18]。這一系列病理性變化降低了心血管適應(yīng)性，與心血管功能的持續(xù)衰竭相關(guān)。Hillman等[19]研究發(fā)現(xiàn)，分娩過(guò)小于胎齡兒的婦女在產(chǎn)后6個(gè)月時(shí)，部分出現(xiàn)了亞臨床內(nèi)皮功能障礙。Dietz等[20]通過(guò)妊娠史評(píng)估女性心血管疾病的患病率和危險(xiǎn)因素，結(jié)果表明分娩過(guò)低出生體重兒的女性患病風(fēng)險(xiǎn)增加，其中高膽固醇血癥的患病率最高。同樣，有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，分娩過(guò)生長(zhǎng)受限胎兒的女性遠(yuǎn)期心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加近兩倍[21]，且分娩的低體重胎兒數(shù)與心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，有過(guò)兩次及以上宮內(nèi)生長(zhǎng)受限分娩史的女性患病風(fēng)險(xiǎn)更高[22]。

1.5產(chǎn)科出血 嚴(yán)重的產(chǎn)科出血可引起低血容量性休克，需要大量輸血，給產(chǎn)婦的心血管系統(tǒng)造成壓力，并導(dǎo)致炎癥、內(nèi)皮功能異常、重要器官的代謝紊亂。即使輸血后糾正了血容量和紅細(xì)胞不足，休克過(guò)程帶來(lái)的心血管損害也不可逆[23]。一項(xiàng)針對(duì)120萬(wàn)婦女的縱向研究隨訪29年，結(jié)果顯示，產(chǎn)科出血的女性在妊娠后30年患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，發(fā)生出血的女性在產(chǎn)后遠(yuǎn)期因心血管疾病住院的風(fēng)險(xiǎn)增加1.06倍，其中產(chǎn)前出血使住院率增加1.16倍，胎盤早剝導(dǎo)致的出血使住院風(fēng)險(xiǎn)增加1.22倍，而產(chǎn)后出血與心血管事件關(guān)聯(lián)較小[24]。心血管疾病的住院風(fēng)險(xiǎn)隨輸血狀態(tài)不同而有很大差異，Cho等[25]基于150 381名女性的人群隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，需要輸血的產(chǎn)后出血婦女遠(yuǎn)期心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，但無(wú)須輸血的產(chǎn)后出血與正常妊娠婦女的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)差異。同樣，Ukah等[24]的研究提示，輸血女性發(fā)生心血管疾病的住院風(fēng)險(xiǎn)是正常女性的1.46倍，而未輸血女性的住院風(fēng)險(xiǎn)為正常女性的1.04倍，對(duì)于未輸血的產(chǎn)科出血，無(wú)論是產(chǎn)前出血還是產(chǎn)后出血，與心血管事件之間的關(guān)聯(lián)均不大。紅細(xì)胞輸注已被認(rèn)為是靜脈血栓栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著輸血量的增加，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也升高[26]。伴隨輸血的危重性產(chǎn)科出血有助于識(shí)別未來(lái)患心血管疾病的女性，產(chǎn)科出血對(duì)心血管系統(tǒng)的長(zhǎng)期影響還需要深入研究。

2 改善患妊娠并發(fā)癥女性遠(yuǎn)期心血管健康的措施

妊娠及其伴隨的并發(fā)癥不再是與育齡期女性健康相關(guān)的獨(dú)立事件，而是一個(gè)能夠降低女性心血管疾病發(fā)病率的黃金窗口期，是婦女健康史中持續(xù)存在的相關(guān)組成部分。在妊娠期對(duì)心血管疾病易感人群進(jìn)行有效干預(yù)是降低遠(yuǎn)期心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的根本保障，對(duì)處于高危妊娠環(huán)境的婦女實(shí)施篩查和健康教育可以維護(hù)并改善其長(zhǎng)期健康。伴隨妊娠并發(fā)癥的女性在分娩后即使臨床癥狀已經(jīng)緩解，也仍需要對(duì)相關(guān)疾病因子進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)，以免潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素繼續(xù)發(fā)展。產(chǎn)后早期是為有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的女性提供護(hù)理的最佳時(shí)機(jī)，針對(duì)妊娠并發(fā)癥和風(fēng)險(xiǎn)因素的多樣化，需要采取更加全面有效的干預(yù)措施。

2.1產(chǎn)后隨訪、早期篩查 對(duì)有妊娠并發(fā)癥史的女性進(jìn)行長(zhǎng)期回訪或定期約見(jiàn)是最根本有效的篩查辦法[27]。美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)院建議，臨床工作者應(yīng)在產(chǎn)后前3周內(nèi)對(duì)妊娠女性進(jìn)行復(fù)診，并初步評(píng)估、保持隨訪，以解決急性產(chǎn)后問(wèn)題。最遲應(yīng)在產(chǎn)后12周內(nèi)，對(duì)產(chǎn)婦進(jìn)行一次全面的產(chǎn)后訪視[28]。對(duì)于診斷為妊娠并發(fā)癥的患者，應(yīng)以預(yù)防為中心，加強(qiáng)產(chǎn)后隨訪工作，產(chǎn)后早期持續(xù)監(jiān)測(cè)產(chǎn)婦的血壓和血糖。若產(chǎn)后出現(xiàn)空腹血糖和血脂異常，應(yīng)進(jìn)行重復(fù)測(cè)試，必要時(shí)給予患者中等強(qiáng)度的藥物治療，治療后6～12個(gè)月再次進(jìn)行血脂測(cè)量，及時(shí)調(diào)整劑量。產(chǎn)后6個(gè)月，監(jiān)測(cè)血壓、血脂、體質(zhì)指數(shù)、空腹血糖及尿蛋白含量等風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，對(duì)已存在持續(xù)高血壓的女性需要進(jìn)一步分析心電圖、血清鉀水平、尿白蛋白/肌酐比值等，根據(jù)個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)因素特異性，建議其改變生活方式和飲食習(xí)慣等[29]。在產(chǎn)后6～12個(gè)月仍保留妊娠時(shí)體重的女性需要接受風(fēng)險(xiǎn)咨詢，改變當(dāng)前生活方式，適當(dāng)增加鍛煉，減少鈉攝入量[30]。對(duì)于妊娠期糖尿病女性，應(yīng)在產(chǎn)后4～12周進(jìn)行口服葡萄糖耐量測(cè)試，若糖代謝受損，則應(yīng)每年定期篩查，糖耐量測(cè)試結(jié)果正常者，也應(yīng)每3年進(jìn)行一次篩查[31]。對(duì)于妊娠期高血壓女性，在產(chǎn)后1～2周應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)血壓，若產(chǎn)后6周血壓仍持續(xù)升高，應(yīng)進(jìn)一步檢查，每6～12個(gè)月進(jìn)行一次高血壓篩查[32]。暴露過(guò)妊娠并發(fā)癥的女性也要有足夠高的自我防控意識(shí)，了解自身存在的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，必要時(shí)能夠進(jìn)行初級(jí)自我篩查，如自體血壓、血糖測(cè)量。

2.2及時(shí)、有效改變生活方式 在心血管疾病的易感女性中，妊娠并發(fā)癥所帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)可因不當(dāng)?shù)纳罘绞郊铀侔l(fā)病進(jìn)程。適當(dāng)?shù)卦黾舆\(yùn)動(dòng)量、改變飲食習(xí)慣是被提及最多的干預(yù)措施。根據(jù)加拿大妊娠期間運(yùn)動(dòng)指南，在妊娠期間每周累積進(jìn)行150 min的體育鍛煉可以有效降低妊娠期糖尿病、先兆子癇等并發(fā)癥發(fā)生率[33]。有研究報(bào)道，有先兆子癇的婦女在產(chǎn)后進(jìn)行有氧訓(xùn)練可改善內(nèi)皮功能和血管壁厚度，達(dá)到與健康受試者相近的心血管狀態(tài)[34]。不良飲食習(xí)慣(如高鈉攝入)會(huì)導(dǎo)致高血壓、糖尿病的發(fā)生。產(chǎn)后仍保留孕期體重的女性在改變飲食習(xí)慣后，不僅能減輕體重，還可降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[35]。

此外，母乳喂養(yǎng)也應(yīng)引起重視，Kirkegaard等[36]依托丹麥出生人口隊(duì)列對(duì)63 260名婦女進(jìn)行產(chǎn)后7年的隨訪，發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)2～6個(gè)月的女性心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低10%～25%，且部分母乳喂養(yǎng)與完全母乳喂養(yǎng)同等重要。母乳喂養(yǎng)的持續(xù)時(shí)間與母親遠(yuǎn)期心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，在哺乳期內(nèi)，母乳喂養(yǎng)的時(shí)間越長(zhǎng)，心血管疾病的發(fā)生率越低。

因此，建議有妊娠并發(fā)癥史的女性根據(jù)個(gè)人體質(zhì)和心血管狀態(tài)，在產(chǎn)后保證每周進(jìn)行適當(dāng)強(qiáng)度的體育鍛煉，減少高鈉飲食的攝入、在條件允許的情況下堅(jiān)持母乳喂養(yǎng)。

3 結(jié) 語(yǔ)

妊娠可以預(yù)見(jiàn)女性的遠(yuǎn)期心血管健康情況，妊娠并發(fā)癥的發(fā)生可能是孕產(chǎn)婦心血管壓力難以承受過(guò)大負(fù)荷而發(fā)出的“求救信號(hào)”。在未來(lái)的女性健康保健工作中，不僅要對(duì)妊娠期疾病的短期不良后果及時(shí)診治，還要重視妊娠期并發(fā)癥引發(fā)的遠(yuǎn)期心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。做好產(chǎn)后的長(zhǎng)期隨訪和心血管疾病易感人群的篩查工作并進(jìn)行有效干預(yù)，能夠大幅降低女性心血管疾病的病死率。但妊娠并發(fā)癥進(jìn)展為心血管疾病的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。