立體定向放射治療在心律失常中的應用進展

董震宇 商魯翔 湯寶鵬

(1.新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院起搏電生理科 新疆心電生理與心臟重塑重點實驗室，新疆 烏魯木齊 830054；2.山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院(山東省千佛山醫(yī)院)心內科，山東 濟南 250014)

隨著抗心律失常藥、導管消融和心臟植入型器械的發(fā)展及應用，心律失常患者的壽命、癥狀、預后及生活質量得到不斷改善，但難治性心律失常的治療手段及效果仍然欠佳。近年來，結合放射腫瘤學和電生理學技術的立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)被逐步應用于難治性心律失常的治療。2017年12月新英格蘭醫(yī)學雜志發(fā)表文章報道了華盛頓大學的SBRT在5例難治性室性心動過速(室速)患者中的應用及其初步結果[1]，該研究開創(chuàng)了無創(chuàng)性心臟電解剖標測指導下放射性消融的新時代，被《中華心律失常學雜志》推薦為年度“國際心律失常領域10大研究”[2]。目前國內外應用SBRT治療難治性心律失常的個案報道及小規(guī)模臨床研究的資料顯示SBRT可有效降低心律失常負荷且安全性較高，現(xiàn)對SBRT在難治性心律失常的應用進行總結，以期為臨床研究和應用提供一定參考。

1 SBRT簡介

SBRT是在三維成像定位病灶的引導下，向靶病灶區(qū)域精確進行無創(chuàng)、高劑量輻射的放射治療，將高能射線聚焦到靶區(qū)，以非侵入性地消融靶病灶區(qū)組織，并盡量降低對鄰近正常組織的放射暴露。既往主要在顱腦腫瘤、肺癌和肝癌等腫瘤治療中使用，并陸續(xù)應用于非腫瘤疾病，如三叉神經痛、動靜脈畸形和癲癇發(fā)作等。SBRT采用高劑量輻射，能對輻射區(qū)域的細胞產生直接殺傷作用，同時可導致慢性微血管內皮細胞凋亡、氧化損傷、炎癥和纖維化[3]。

2 基礎研究進展

在SBRT應用于臨床心律失?；颊咧委熐?，已有基礎實驗研究探討SBRT產生心臟損傷的劑量、反應時間及其可行性，結果顯示在實驗動物中SBRT可造成電傳導阻滯及心臟組織纖維化，這為臨床應用SBRT提供了理論依據，且心臟不同部位對輻射的敏感性存在差異，房室結達到完全阻滯所需的輻射劑量低于肺靜脈-左心房交界處。Sharma等[4]進行的首次評估心臟SBRT可行性的大動物研究顯示，采用25 Gy的輻射劑量可導致實驗豬左心室峽部、房室結產生電傳導阻滯，但僅能降低肺靜脈-左心房交界處及左心耳的電壓，未能產生完全電阻滯，且未發(fā)現(xiàn)周圍組織輻射損傷。后續(xù)其他研究同樣顯示低至25 Gy的單次劑量照射即可造成實驗豬房室結電傳導阻滯，同時輻射劑量與消融區(qū)域病變組織體積呈正相關[5]。另一項SBRT消融房室結的研究顯示，采用35～40 Gy的輻射劑量可導致房室結傳導障礙，并逐漸發(fā)展至完全性房室傳導阻滯，且未造成心臟收縮功能下降，病理組織學檢測顯示房室結區(qū)域心肌纖維化，而在非輻射區(qū)域未檢測到纖維化[6]。使用輻射劑量為32.5 Gy的SBRT可導致右上肺靜脈的透壁瘢痕，但仍無法形成環(huán)形瘢痕并導致完整的肺靜脈-左心房電傳導阻滯[7]。Bode等[8]采用40 Gy的輻射劑量首次達到了肺靜脈-左心房交界處的完全電傳導阻滯，且觀察到肺靜脈肌肉組織的完整的環(huán)狀纖維化。

3 目前臨床應用

3.1 SBRT應用于室性心律失常

2012年斯坦福大學醫(yī)學院團隊首次應用SBRT治療1例71歲抗心律失常藥治療無效的持續(xù)性室速患者，該患者既往行冠狀動脈旁路移植術并植入植入型心律轉復除顫器(implantable cardiac defibrillator，ICD)，使用Cyber Knife放射外科手術系統(tǒng)給予患者單次25 Gy劑量的放射治療，隨訪未顯示明確的急性或晚期放射消融并發(fā)癥，患者術后癥狀明顯緩解且室速發(fā)作次數(shù)明顯降低，但SBRT治療9個月后，患者因呼吸衰竭、充血性心力衰竭及室速復發(fā)死亡[9]。隨后來自捷克的醫(yī)生對1例因擴張型心肌病植入心臟再同步化治療裝置及埋藏式心臟自動除顫器的頻發(fā)室性期前收縮(室早)、室速患者行單次25 Gy劑量的放射治療，隨訪顯示SBRT治療后10 d，室早負荷由9%～10%下降至1%～3%，治療后120 d內ICD未檢測到惡性心律失常發(fā)作，且無放射性肺炎、心包積液等并發(fā)癥發(fā)生[10]。瑞士報道的1例擴張型心肌病植入ICD的患者，因導管消融及抗心律失常藥治療無效的持續(xù)性室速、電風暴行SBRT治療，隨訪4個月內無持續(xù)性室速發(fā)作且未有并發(fā)癥發(fā)生[11]。近期德國也報道了1例合并擴張型心肌病、ICD植入的藥物難治性室速患者，行單次劑量為25 Gy的SBRT，治療后室速發(fā)生和ICD放電顯著減少[12]。

華盛頓大學Cuculich教授團隊近年來報道了多例SBRT治療難治性室速的病例。其2017年發(fā)表的研究納入了5例植入ICD的難治性室速患者，通過心臟CT、磁共振(MRI)三維解剖成像結合體表心電標測定位室速發(fā)作的瘢痕區(qū)域，應用25 Gy的靶放射量進行平均14 min的SBRT，結果顯示5例患者治療前3個月內6 577次室速事件經過SBRT治療后減少為觀察6周內的680次，隨訪46個患者月總計有4次室速事件發(fā)生，較基線下降了99.9%，且SBRT對左室射血分數(shù)無影響[1]。2019年該團隊發(fā)表了單中心、單臂ENCORE-VT試驗(NCT02919618)的研究結果，該研究共納入19例患者，接受單次體外25 Gy放射性消融治療，中位SBRT時間為15.3 min，隨訪90 d內室速發(fā)作中位數(shù)從119次降低至3次(P<0.001)，6和12個月的總生存率分別為89%和72%，且患者抗心律失常藥使用減少、生活質量提高[13]。Cuculich教授于2020年美國心律學會(HRS)年會線上會議報告了ENCORE-VT研究的長期隨訪結果，19例患者SBRT治療后2年總生存率為52%；隨訪中9例患者死亡，其中6例因心力衰竭和室速復發(fā)死亡，3例因非心源性因素死亡；共發(fā)生3例晚期嚴重不良事件(>6個月)，包括2例心包積液，1例胃腹膜瘺并行手術修復；治療2年后，78%的患者繼續(xù)達到了室速減少的有效性終點[14]。

國內朝陽醫(yī)院劉興鵬教授團隊報道了1例心臟脂肪瘤繼發(fā)室速的患者，抗心律失常藥及導管消融無效，在給予24 Gy總劑量的針對脂肪瘤的SBRT治療后，室速發(fā)作的次數(shù)從SBRT前的189次/24 h減少到手術后的0次/24 h，且隨訪4個月內未發(fā)現(xiàn)與治療相關的并發(fā)癥[15]。近期該團隊報道了5例接受SBRT的難治性室速患者，通過三維電解剖標測和/或心電圖確定靶區(qū)，給予18～25 Gy治療劑量的SBRT，結果顯示中位數(shù)隨訪3個月后室速負荷較術前減少93.1%、室早負荷減少77.8%、ICD放電或超速抑制的總次數(shù)由術前63次降低至術后2次，且患者服用抗心律失常藥減少，術后頭暈、乏力等輕度不良反應常見，但未觀察到嚴重不良反應[16]。

3.2 SBRT應用于心房顫動

Monroy等[17]首次嘗試使用25 Gy輻射劑量對1例陣發(fā)性心房顫動(房顫)患者的肺靜脈-左心房交界處行SBRT，結果顯示治療后第二天患者出現(xiàn)陣發(fā)性房顫，術后6個月進展為永久性房顫，但患者隨訪期間無食管、呼吸道和心包并發(fā)癥發(fā)生。近期墨西哥Christus醫(yī)院報道的2例難治性陣發(fā)性房顫患者接受了SBRT治療，使用 25～35 Gy的輻射劑量線性消融、隔離肺靜脈及后壁，隨訪中1例患者術后6個月出現(xiàn)房顫復發(fā)，1例患者術后2年房顫無復發(fā)，除1例患者出現(xiàn)少量心包積液外，在48個月的隨訪中未出現(xiàn)明顯的嚴重不良反應[18]。

整體而言，雖然上述病例報告、小規(guī)模臨床研究報道了SBRT治療難治性心律失常的可行性、有效性和安全性，但僅為初步研究結果，尚缺乏隨機對照研究及大樣本、真實世界和長期隨訪的研究證據，仍需要進一步的研究證實以上初步結果的可靠性，并分析優(yōu)化最佳SBRT方案。期待更多正在進行中的臨床試驗(NCT03601832、NCT03819504和NCT03867747)的結果公布，為SBRT在難治性心律失常的應用提供更多證據。

4 SBRT的優(yōu)勢與不足

4.1 SBRT的優(yōu)勢

與傳統(tǒng)導管消融(射頻消融、冷凍消融和脈沖電場消融)相比，SBRT采用立體定向放射技術治療患者，治療所需時間短且無創(chuàng)，減少了侵入性治療損傷的同時降低了手術風險，而且理論上SBRT可應用于心臟各部位的放射消融治療，并可根據病灶情況調整放射劑量及靶區(qū)體積。同時SBRT可在門診進行，減少了住院及行侵入性導管消融的相關耗材費用。

4.2 SBRT的不足

與傳統(tǒng)導管消融相比，(1)SBRT治療病變所需時間較長，很少有即刻治療心律失常的作用；(2)SBRT對醫(yī)療團隊的要求較高，需要包括電生理醫(yī)師、放療醫(yī)師、放療物理師及技師的多學科團隊的共同參與；(3)SBRT對輔助醫(yī)療器械的要求較高，常需要多項影像學檢查、電生理檢查，包括單光子發(fā)射計算機斷層成像、CT和增強MRI等，從而將影像學信息和電學信息相結合以精確勾畫靶區(qū)；(4)心臟放射治療靶點位置可隨呼吸運動及心臟搏動而發(fā)生移動，同時靶點位置靠近食管、氣管、冠狀動脈和其他心臟亞結構，治療技術難度較高。

5 尚待明確的臨床問題

5.1 SBRT在房顫中的應用

臨床上應用導管消融治療陣發(fā)性房顫的有效性及安全性較佳，且技術成熟，而持續(xù)性房顫及長程持續(xù)性房顫是目前治療的難點。目前SBRT治療房顫的消融靶區(qū)定位于肺靜脈前庭及肺靜脈-左心房交界處，以減少、消除肺靜脈肌袖的異常電位激動，更適合應用于陣發(fā)性房顫患者。持續(xù)性房顫存在多發(fā)心房纖維化病灶，單次放射消融底物及肺靜脈-左心房交界處所需的輻射劑量是否相同，如何盡量減少輻射次數(shù)及輻射劑量以最大化對多發(fā)病灶進行SBRT消融，上述問題尚需進一步研究明確。

5.2 最優(yōu)的輻射劑量

目前已發(fā)表的研究基本采用單次25 Gy的輻射劑量治療室性心律失常，主要是基于動物實驗的研究結果，但基礎研究已經顯示心臟不同部位造成完全電傳導阻滯所需的輻射劑量存在差異，對于左心室、右心室的致心律失常底物SBRT的輻射劑量是否一致，位于不同起源部位如心尖部、基底部、前壁和側壁的最佳輻射劑量是否存在差異等仍需要進一步研究。

5.3 可能存在的陰性研究結果

目前多數(shù)已發(fā)表的研究顯示SBRT在難治性心律失常中具有較好的有效性和安全性，僅近期一項來自德克薩斯州心律失常研究所的對5例難治性瘢痕相關性室速患者行SBRT的研究顯示，盡管術后前6個月患者室性心律失常負荷明顯降低，但中位12個月的隨訪中所有患者均出現(xiàn)中晚期室性心律失常復發(fā)[19]。目前尚不清楚陰性甚至負面的研究結果是否因發(fā)表偏倚而未公布，因此應謹慎對待目前公布的結果。

5.4 長期安全性的驗證

由于輻射的副作用通常會延遲出現(xiàn)，因此SBRT的長期安全性仍需驗證。據報道，SBRT對心臟的并發(fā)癥包括心包炎、心包積液和放射性肺炎[13]，但理論上輻射區(qū)域靠近食管、氣管、冠狀動脈和其他心臟亞結構，因此可能出現(xiàn)縱隔、食管和氣管損傷，可能出現(xiàn)非輻射部位心臟傳導異常、乳頭肌及瓣膜功能障礙、冠狀動脈損傷，甚至心臟穿孔。此外輻射消融是否影響ICD、心臟再同步化治療及埋藏式心臟自動除顫器等心臟植入器械的功能，也需進一步觀察。

6 總結與展望

動物實驗和初步臨床資料表明，單次劑量為25 Gy的SBRT對難治性心律失常是一種安全有效的治療方法，但目前評估SBRT應用有效性和安全性的臨床前和臨床研究樣本量小，隨訪時間短，在數(shù)量和質量上僅能提供有限證據。作為非侵入性治療難治性心律失常的新技術，SBRT仍是導管消融治療失敗或無法接受心內膜/心外膜消融術的心律失?；颊叩挠邢Ｍ闹委煼绞健Ｆ诖罄m(xù)隨機對照研究及真實世界研究提供SBRT有效性和安全性的更多證據。