大動(dòng)脈炎加速冠狀動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制的研究進(jìn)展

王西 王萍

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院心血管中心，北京 100050)

大動(dòng)脈炎(Takayasu arteritis，TA)是一種慢性、非特異性、肉芽腫性血管炎，近年來(lái)大量研究發(fā)現(xiàn)，TA患者的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度及心血管病發(fā)生率明顯升高，而其促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的機(jī)制尚不明確。目前相關(guān)研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化及TA均為炎性血管病，慢性炎癥及自身免疫等病理過程在兩者中有顯著的交叉重疊，但炎癥只是TA患者的冠狀動(dòng)脈受累的重要原因之一，脂質(zhì)異常、鈣質(zhì)沉積和藥物因素等均參與致病過程。因此，進(jìn)一步研究和確定TA累及冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)因素，及早識(shí)別高危人群，并給予有效的干預(yù)措施對(duì)改善TA患者的預(yù)后非常重要。

1 免疫反應(yīng)介導(dǎo)的炎癥及內(nèi)皮損傷

內(nèi)皮損傷及功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的早期階段。肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的擴(kuò)張及頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度是評(píng)估冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能和動(dòng)脈粥樣硬化程度的常用指標(biāo)，同時(shí)也是心血管不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Watanabe等[1]發(fā)現(xiàn)TA患者的平均肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的擴(kuò)張及頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度明顯高于健康對(duì)照組；此外，TA患者受累血管的細(xì)胞組織學(xué)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞免疫可激活炎性細(xì)胞并促進(jìn)炎性因子釋放，導(dǎo)致管壁纖維組織增生、肌層破壞及肉芽腫形成。由此可見，免疫反應(yīng)介導(dǎo)的炎癥及內(nèi)皮損傷是TA促動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵機(jī)制。

1.1 T細(xì)胞

目前已證實(shí)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在致動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展中起著重要作用，激活的T細(xì)胞被認(rèn)為是致動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊不穩(wěn)定破裂過程中的關(guān)鍵參與者。Watanabe等[2]研究發(fā)現(xiàn)TA患者中，CD4+T和CD8+T細(xì)胞不僅在循環(huán)血液中增加，在血管壁浸潤(rùn)中也增加，即使在疾病緩解期，CD4+T和CD8+T細(xì)胞仍處于較高水平。Hadjadj等[3]研究顯示TA受累的主動(dòng)脈中的內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的mTOR途徑上調(diào)，mTOR通路是決定T細(xì)胞命運(yùn)的信號(hào)樞紐，mTOR激活可致T細(xì)胞分化偏向Th1和Th17譜系，而Th1和Th17效應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)可加速內(nèi)皮增生及血管狹窄[3-4]，狹窄管腔處受血流湍流及切應(yīng)力的作用導(dǎo)致內(nèi)皮損傷[5]，加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。

1.2 B細(xì)胞

B細(xì)胞與動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系具有爭(zhēng)議，這與B細(xì)胞亞群(B-1和B-2)有關(guān)，B-1細(xì)胞衍生出的IgM抗體在動(dòng)脈粥樣硬化病變中積累，可以減少凋亡細(xì)胞數(shù)量和壞死核心大小，從而降低病變炎癥的嚴(yán)重程度，并且可以阻斷巨噬細(xì)胞對(duì)氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，OxLDL)的攝取[6]，具有動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用，而B-2細(xì)胞衍生IgG抗體，能夠刺激炎性T細(xì)胞，具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的作用[7]。此外，Tay等[8]對(duì)B細(xì)胞缺陷小鼠的研究顯示，B細(xì)胞通過主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ和CD40分子與CD4+T細(xì)胞相互作用，使腫瘤壞死因子-α、γ干擾素、白介素-12、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、巨噬細(xì)胞集落刺激因子、巨噬細(xì)胞遷移抑制因子和白介素-17等促炎細(xì)胞因子表達(dá)增加，加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分泌白介素-10、白介素-35和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β等抑制性細(xì)胞因子，抑制T、B細(xì)胞的促動(dòng)脈粥樣硬化作用[9]。

1.3 三級(jí)淋巴器官

三級(jí)淋巴器官(tertiary lymphoid organs，TLO)是在慢性炎癥部位形成的異位淋巴結(jié)構(gòu)，Clement等[10]對(duì)TA患者受累的主動(dòng)脈進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)在主動(dòng)脈外膜中存在成熟的TLO，其中可見大量CD4+和CD8+效應(yīng)、記憶T細(xì)胞以及處于不同分化階段的B細(xì)胞浸潤(rùn)[11]，B細(xì)胞的增殖、分化受T細(xì)胞的調(diào)控，濾泡輔助性T細(xì)胞-生發(fā)中心B細(xì)胞軸具有促動(dòng)脈粥樣硬化的作用，而CD8+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可控制TLO生發(fā)中心反應(yīng)，避免濾泡輔助性T細(xì)胞-生發(fā)中心B細(xì)胞軸過度激活，進(jìn)而阻止動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[12]。

1.4 抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體

抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體(anti-endothelial cell antibodies，AECA)是一種循環(huán)抗體，可與內(nèi)皮抗原結(jié)合并增加黏附分子表達(dá)、誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，且抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體的水平與循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞及內(nèi)皮微粒的數(shù)量呈正相關(guān)[13]，而循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞及內(nèi)皮微粒是內(nèi)皮損傷后的衍生物，反映內(nèi)皮損傷的程度。研究表明在TA患者外周血液中可檢測(cè)到抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體的存在，且抗體滴度與TA的疾病活動(dòng)度相關(guān)，Masamune等[14]將內(nèi)皮蛋白C受體和B類清道夫受體1型鑒定為TA內(nèi)皮自身抗原，發(fā)現(xiàn)這兩種自身抗原可負(fù)向調(diào)控CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞的分化，從而抑制Th17相關(guān)細(xì)胞炎性因子的產(chǎn)生，揭示了TA患者血液中抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體加速動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制。

2 高血壓

高血壓是TA進(jìn)展過程中最常見的并發(fā)癥，據(jù)先前研究統(tǒng)計(jì)，超過2/3的TA患者會(huì)出現(xiàn)高血壓，且約1/3的患者在20歲之前發(fā)病。此外，血壓控制不佳將導(dǎo)致心血管不良事件、心力衰竭和缺血性心肌病等的發(fā)生[15]，造成不良預(yù)后。而TA繼發(fā)高血壓的病理機(jī)制是多因素的。

2.1 動(dòng)脈狹窄

高血壓和腎動(dòng)脈狹窄、主動(dòng)脈狹窄有顯著關(guān)聯(lián)，Qi等[16]對(duì)納入的381例TA繼發(fā)高血壓且行血管造影的患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果表明，腎動(dòng)脈狹窄是TA繼發(fā)高血壓最常見的原因(n=264，69.3%)，其次是胸主動(dòng)脈狹窄(n=98，25.7%)和腹主動(dòng)脈狹窄(n=78，20.5%)。狹窄動(dòng)脈局部血流受到干擾，動(dòng)脈壁的面積增加，暴露于振蕩性剪切力下，使得內(nèi)皮受損，更容易發(fā)展動(dòng)脈粥樣硬化。

2.2 動(dòng)脈僵硬

TA患者動(dòng)脈因炎癥反應(yīng)及纖維化，其管壁僵硬度明顯升高，動(dòng)脈僵硬是動(dòng)脈粥樣硬化的一種表現(xiàn)，研究顯示動(dòng)脈僵硬度增加是TA患者心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)因素[17]。Watanabe等[1]、Hatri等[5]通過脈沖波速度和頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度評(píng)估TA患者動(dòng)脈僵硬程度與心血管并發(fā)癥的關(guān)系，結(jié)果顯示TA患者的脈沖波速度和頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度水平均高于對(duì)照組。

2.3 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活

腎動(dòng)脈或主動(dòng)脈的狹窄會(huì)引起腎臟灌注不足，進(jìn)而導(dǎo)致腎素生成增多且活性增加，從而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，引起交感神經(jīng)興奮，導(dǎo)致動(dòng)脈收縮、外周阻力上升及血壓增高。Chen等[18]在結(jié)扎右腎動(dòng)脈的兔模型上研究表明，腎血管性高血壓明顯促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，使主動(dòng)脈粥樣硬化增加3.0倍，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化增加1.7倍。

3 血脂譜異常

TA患者血液中發(fā)現(xiàn)脂蛋白及載脂蛋白的異常，而血脂進(jìn)入內(nèi)膜并在內(nèi)膜下積聚，是動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵初始步驟，因此了解TA與血脂譜之間的關(guān)系并采取適當(dāng)?shù)姆揽卮胧?，?duì)于減緩TA患者動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展及改善預(yù)后有重要意義。

3.1 高密度脂蛋白及載脂蛋白

載脂蛋白A1(apolipoprotein A1，apoA1)是高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)顆粒中的主要蛋白質(zhì)部分，可介導(dǎo)膽固醇從巨噬細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞流出，阻止泡沫細(xì)胞的形成，具有動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用，但氧化應(yīng)激、炎癥介質(zhì)和抗apoA1抗體會(huì)改變apoA1的結(jié)構(gòu)，使其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用喪失；載脂蛋白B100(apolipoprotein B100，apoB100)是非HDL(低密度脂蛋白、中低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白)顆粒中的主要蛋白質(zhì)部分，是致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白數(shù)量的量度[19]。apoB100/apoA1及非HDL/HDL的比值是心血管不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。研究發(fā)現(xiàn)，TA患者apoA1與HDL顯著降低，apoB100與非HDL顯著升高，且apoB100/apoA1、非HDL/HDL的比值與疾病活動(dòng)呈正相關(guān)[20-21]，而apoB100/apoA1和非HDL/HDL的比值越高，膽固醇就越可能沉積在動(dòng)脈壁中，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化形成并增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 OxLDL與凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1

凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1(lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1，LOX-1)是OxLDL的受體，其相互作用可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化和功能障礙、巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞形成以及平滑肌細(xì)胞遷移和增殖，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和進(jìn)展[22]。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥和抗磷脂綜合征等自身免疫性血管炎疾病中均可檢測(cè)到高水平的OxLDL及LOX-1，且與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加高度相關(guān)，但未見TA中OxLDL的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，目前已有大量研究表明TA中低密度脂蛋白明顯升高[23-24]，而OxLDL是低密度脂蛋白由內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞介導(dǎo)的氧化修飾形成的，因此，可以推斷OxLDL-LOX-1的相互作用也是TA促動(dòng)脈粥樣硬化的重要潛在機(jī)制，而LOX-1有可能是預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的新型治療靶點(diǎn)。

3.3 脂蛋白a與氧化磷脂

脂蛋白a有致動(dòng)脈粥樣硬化的特性，Alarcón等[25]發(fā)現(xiàn)1例TA患者的脂蛋白a顯著增加，并表現(xiàn)出冠狀動(dòng)脈及主動(dòng)脈過早的粥樣硬化，該患者除腦血管病家族史外，無(wú)其他心血管危險(xiǎn)因素，因此考慮彌漫性動(dòng)脈粥樣硬化與脂蛋白a高濃度相關(guān)，但其中的因果關(guān)系及作用機(jī)制尚未明確。此外，已有研究證實(shí)脂蛋白a濃度與普通人群、高危人群及二級(jí)預(yù)防人群發(fā)生心血管病風(fēng)險(xiǎn)之間呈正相關(guān)[26]，而氧化磷脂是脂蛋白a經(jīng)氧化修飾后的產(chǎn)物，可誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生更多的腫瘤壞死因子-α、白介素-1β和白介素-6等促炎因子[27]，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，是急性和復(fù)發(fā)性缺血事件的驅(qū)動(dòng)因素[28]。目前脂蛋白a與氧化磷脂是心血管領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，但在自身免疫性血管炎相關(guān)的粥樣硬化方面還有重要的潛在研究?jī)r(jià)值。

4 藥物因素

糖皮質(zhì)激素是TA主要的治療藥物，及時(shí)用藥可有效改善癥狀、緩解病情，但單用疾病復(fù)發(fā)率高，目前多為免疫抑制劑與激素的聯(lián)合治療，常用的免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤等，此外，生物制劑(如白介素-6受體拮抗劑、腫瘤壞死因子-α抑制劑等)在臨床應(yīng)用逐漸興起，但是這些藥物帶來(lái)的心血管方面的影響值得關(guān)注。

4.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素治療與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展關(guān)系復(fù)雜，一方面可有效抑制炎癥及免疫，進(jìn)而抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，但另一方面，其帶來(lái)的脂質(zhì)代謝異常、向心性肥胖、胰島素抵抗和高血壓等副作用，會(huì)加重心血管危險(xiǎn)因素，因此，糖皮質(zhì)激素治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響存在爭(zhēng)議。Tanaka等[29]研究發(fā)現(xiàn)潑尼松龍可通過降低血清抵抗素水平，減緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。Jeries等[30]研究發(fā)現(xiàn)潑尼松可通過抑制二?；视王；D(zhuǎn)移酶1及羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的表達(dá)，抑制甘油三酯和膽固醇合成率，減少巨噬細(xì)胞中脂質(zhì)積累。Trusca等[31]研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素可增加巨噬細(xì)胞中載脂蛋白E的表達(dá)，促進(jìn)膽固醇從血管壁中的粥樣斑塊流出。Zielińska等[32]研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素可抑制細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子等內(nèi)皮促炎介質(zhì)的表達(dá)，減少白細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制內(nèi)皮激活，防止動(dòng)脈粥樣硬化。但Ajeganova等[33]對(duì)TA患者進(jìn)行7年隨訪研究顯示潑尼松的平均劑量與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度呈正相關(guān)，并且糖皮質(zhì)激素的使用時(shí)間越長(zhǎng)、累積劑量越大，其抗動(dòng)脈粥樣硬化的有益作用越可能被副作用及耐藥性所掩蓋。

4.2 免疫抑制劑及生物制劑

甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和來(lái)氟米特等免疫抑制劑對(duì)心血管的影響具有爭(zhēng)議，其抑制炎癥免疫的作用可減緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，降低心血管疾病及心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)[34]，但其細(xì)胞毒性及氧化應(yīng)激導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[35]，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡導(dǎo)致病變壞死增加，促進(jìn)不穩(wěn)定斑塊破裂等作用又增加了心血管不良事件的發(fā)生。此外，腫瘤壞死因子拮抗劑是風(fēng)濕免疫中常用的生物制劑，可有效抑制炎癥，改善血管內(nèi)皮功能，但增加了血漿甘油三酯、膽固醇和極低密度脂蛋白的水平，并致使斑塊穩(wěn)定性降低[36]，心血管病風(fēng)險(xiǎn)增加。

綜上所述，TA加速冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制是多因素的，包括免疫、炎癥本身對(duì)血管內(nèi)皮的損害，在疾病進(jìn)展過程中繼發(fā)引起的血壓和血脂的異常，以及風(fēng)濕免疫相關(guān)藥物治療(糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑)帶來(lái)的副作用等。在TA診治過程中有效預(yù)防、早期識(shí)別以及及時(shí)干預(yù)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，將有助于TA患者預(yù)后的改善，降低心血管不良事件的發(fā)生率及死亡率。