內(nèi)皮細(xì)胞功能異常與動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展

畢一鳴 曹豐

(解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853)

內(nèi)皮細(xì)胞不僅參與構(gòu)成外周組織和循環(huán)系統(tǒng)之間的生理性屏障，還能主動(dòng)調(diào)節(jié)血流變化、血管張力、血小板功能和參與維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。心血管疾病患病率隨年齡增加而逐漸增加，與年齡增加相關(guān)的動(dòng)脈管壁硬化和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)[1]。高血糖、高脂血癥、炎癥反應(yīng)以及其他代謝性應(yīng)激因素導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的發(fā)生，同時(shí)更多研究表明內(nèi)皮功能障礙直接導(dǎo)致代謝紊亂發(fā)生，因此內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙在心血管疾病的病理生理過(guò)程中，尤其是在動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死后缺血再灌注損傷和心室重塑方面發(fā)揮重要作用[2]。

1 血管內(nèi)皮細(xì)胞的生理功能

血管內(nèi)皮細(xì)胞主要構(gòu)成心血管系統(tǒng)的血管內(nèi)壁，參與血液和組織液之間的選擇性體液滲透交換過(guò)程，同時(shí)其細(xì)胞間連接和囊泡的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)參與血液和人體組織細(xì)胞中的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和信息交換[3]。探究心臟中血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及其功能有助于幫助認(rèn)識(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞在心血管疾病的病理生理過(guò)程中的作用[4]。正常情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞在人體中處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，同時(shí)參與器官組織的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)，但在發(fā)生內(nèi)皮細(xì)胞損傷或缺氧等病理生理狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞可迅速激活并發(fā)生血管新生過(guò)程，能及時(shí)為缺血、缺氧組織提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以減緩長(zhǎng)時(shí)間缺血、缺氧導(dǎo)致的組織損傷[5]。

多種炎癥因子和代謝因素對(duì)內(nèi)皮功能具有損傷效應(yīng)。氧化低密度脂蛋白膽固醇(oxidized low-density lipoprotein cholesterol，ox-LDL-C)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)，例如細(xì)胞間黏附分子-1和血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)，進(jìn)而促進(jìn)免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)移至內(nèi)皮細(xì)胞下組織間隙，啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成過(guò)程，同時(shí)免疫細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的終末階段通過(guò)新生血管遷移進(jìn)入斑塊內(nèi)部，加快穩(wěn)定斑塊向不穩(wěn)定斑塊的轉(zhuǎn)變[6]。同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞的解聚素-金屬蛋白酶10(ADAM10)/Notch信號(hào)通路可釋放Notch細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，激活細(xì)胞核中Notch相關(guān)靶基因的表達(dá)，參與調(diào)控血管新生過(guò)程，促進(jìn)血管床的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程[7]。

內(nèi)皮細(xì)胞在血栓形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用。生理?xiàng)l件下，血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌多種信號(hào)分子調(diào)節(jié)凝血系統(tǒng)和血小板功能，防止血小板在生理狀態(tài)下發(fā)生黏附和聚集。內(nèi)皮細(xì)胞主要通過(guò)分泌前列腺素和一氧化氮(nitric oxide，NO)發(fā)揮其生理性抗血小板作用，前列腺素2和NO發(fā)揮協(xié)同作用，共同增加血小板內(nèi)部的環(huán)磷酸腺苷含量來(lái)阻止血小板聚集[8]。當(dāng)病理狀態(tài)下，例如動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成的生理性屏障的完整性遭到破壞，血液循環(huán)中的血小板通過(guò)其表面的糖蛋白與暴露于血液循環(huán)中的內(nèi)皮細(xì)胞下膠原和血管性血友病因子相結(jié)合完成血小板的黏附過(guò)程，同時(shí)血管局部的高強(qiáng)度血管剪切力或腎上腺素誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌大量血管性血友病因子多聚體，捕獲血液循環(huán)中的血小板，上述兩種病理生理過(guò)程均能激活血小板，進(jìn)一步促進(jìn)血小板分泌5-羥色胺和血栓烷A2，最終導(dǎo)致更多血小板的募集和激活并促進(jìn)血栓形成[9]。

2 血管內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)因素

人體中的血流動(dòng)力學(xué)改變直接參與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的病理生理過(guò)程，并且調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞功能的穩(wěn)定。由于人體血管的結(jié)構(gòu)和形態(tài)差異性導(dǎo)致人體中存在兩種血流形式，分別是平直血管中的單向?qū)恿?unidirectional laminar flow，UF)和血管彎曲以及分叉處的紊亂血流(disturbed flow，DF)，UF產(chǎn)生的層流剪切力有助于維持血管內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能和表型穩(wěn)定，同時(shí)發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的作用，而DF往往使血管局部形成振蕩剪切力，導(dǎo)致局部血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)為促炎表型，加速局部血管的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊生成過(guò)程[10]。

UF和DF主要通過(guò)機(jī)械敏感性轉(zhuǎn)錄因子依賴(lài)的基因表達(dá)參與調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞功能和內(nèi)皮細(xì)胞表型，其中DF增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、炎癥反應(yīng)和氧化還原反應(yīng)，同時(shí)增加內(nèi)皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞激活和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，而UF抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、炎癥反應(yīng)和氧化還原反應(yīng)，并且抑制內(nèi)皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化和糖酵解，有助于維持內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)定[11]。肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2(myocyte enhancer factor 2，MEF2)是維持血管穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子，在維持內(nèi)皮細(xì)胞的抗動(dòng)脈粥樣硬化表型中發(fā)揮重要作用，UF激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控激酶5使得MEF2a和MEF2c發(fā)生磷酸化，進(jìn)而增強(qiáng)Krüppel樣因子(Krüppel-like factor，KLF)家族中的KLF2和KLF4的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，有助于維持內(nèi)皮細(xì)胞的抗炎癥反應(yīng)和抗血栓形成細(xì)胞表型[12]。

人體免疫系統(tǒng)和體內(nèi)炎癥反應(yīng)參與調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定性，自身免疫性疾病往往加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展。Ⅰ型干擾素在人體抗病毒防御反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，但Ⅰ型干擾素處理后的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cell，HUVEC)表達(dá)更高水平的黏附因子和趨化因子，例如VCAM-1和單核細(xì)胞趨化蛋白-1，進(jìn)而趨化免疫細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞下間隙，參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和進(jìn)展[13]。轉(zhuǎn)錄因子EB對(duì)于人體的脂質(zhì)代謝具有重要作用，參與促進(jìn)脂肪降解和脂肪代謝相關(guān)基因的表達(dá)[14]，同時(shí)轉(zhuǎn)錄因子EB通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的抗氧化基因表達(dá)來(lái)減弱氧化應(yīng)激對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，例如血紅素加氧酶-1和超氧化物歧化酶-2，從而發(fā)揮抗炎作用，在內(nèi)皮細(xì)胞中過(guò)表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子EB能抑制內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和延緩小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展[15]。

3 血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常參與動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過(guò)程

血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是指內(nèi)皮細(xì)胞在不同病理生理刺激下，包括高膽固醇血癥、糖尿病和代謝綜合征、高血壓、性激素失調(diào)、衰老、氧化應(yīng)激反應(yīng)以及感染性因素等，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能表型發(fā)生多種非適應(yīng)性改變，從而影響血管內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)止血/血栓平衡、血管局部張力、氧化還原平衡以及急性和慢性炎癥反應(yīng)之間的平衡的正常生理功能[16]。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙參與多種心血管系統(tǒng)疾病的病理生理過(guò)程，人體內(nèi)活性氧和抗氧化系統(tǒng)之間失衡是導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的主要原因。同時(shí)NO生物利用度降低，包括NO生成減少和降解增加往往意味著內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的開(kāi)始[17]。動(dòng)脈血管的易損區(qū)在動(dòng)脈粥樣硬化的早期病理生理過(guò)程容易出現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致血液循環(huán)中的脂蛋白顆粒局限性滲透至內(nèi)皮下間隙，同時(shí)發(fā)生脂蛋白的理化修飾作用，例如形成氧化低密度脂蛋白，隨后選擇性招募血液循環(huán)中的單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下間隙，單核細(xì)胞在內(nèi)皮下間隙轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞，吞噬經(jīng)理化修飾的脂蛋白而形成泡沫細(xì)胞[18]。

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展與間充質(zhì)細(xì)胞，例如血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞在動(dòng)脈內(nèi)膜的沉積密切相關(guān)，且間充質(zhì)細(xì)胞通過(guò)分泌促炎因子，合成細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和金屬蛋白酶來(lái)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展[19]。目前認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化中的間充質(zhì)細(xì)胞主要來(lái)源于內(nèi)皮細(xì)胞，由于血流動(dòng)力學(xué)變化導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞激活，內(nèi)皮細(xì)胞間的細(xì)胞通透性增加導(dǎo)致血管內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積，同時(shí)持續(xù)激活的內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致炎癥細(xì)胞募集、泡沫細(xì)胞形成和平滑肌細(xì)胞增殖[20]。內(nèi)皮細(xì)胞表面存在凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體-1，能與ox-LDL-C相結(jié)合并促進(jìn)ox-LDL-C的跨內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，參與調(diào)控巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞吞噬ox-LDL-C形成泡沫細(xì)胞的過(guò)程，最終促進(jìn)脂質(zhì)成分沉積至血管內(nèi)膜下組織[21]。

內(nèi)皮細(xì)胞的新陳代謝紊亂在動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。叉形頭轉(zhuǎn)錄因子O亞型(the O subfamily of forkhead，F(xiàn)OXO)家族是磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號(hào)通路的重要組成部分，能調(diào)控人體細(xì)胞的生長(zhǎng)分化及其新陳代謝水平，其中FOXO1作為FOXO家族的關(guān)鍵分子，不僅參與調(diào)控血管生長(zhǎng)發(fā)育，同時(shí)通過(guò)調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的糖代謝和脂代謝參與調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的新陳代謝水平和動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過(guò)程[22]。

內(nèi)皮細(xì)胞凋亡是參與動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，內(nèi)皮細(xì)胞作為血管壁的重要組成部分，在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和組織細(xì)胞與血液循環(huán)之間信息交換方面發(fā)揮重要作用。內(nèi)皮細(xì)胞凋亡過(guò)程中產(chǎn)生的細(xì)胞外囊泡主要包括外泌體、微囊泡或微粒(microparticles，MPs)和凋亡小體，通過(guò)參與蛋白質(zhì)、microRNA和環(huán)狀RNA等物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行細(xì)胞間信號(hào)傳遞，抑制或促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展[23]。人體血液循環(huán)中內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源的MPs是由質(zhì)膜形成的直徑≤1 μm的小囊泡，其中人體中MPs水平升高常意味著內(nèi)皮細(xì)胞激活和細(xì)胞凋亡[24]。人體處于3 800 m的高海拔地區(qū)相較于處于海平面水平具有更高的血液循環(huán)MPs水平，且在高海拔地區(qū)通過(guò)袖帶加壓的方式人為給予振蕩剪切力更易導(dǎo)致人體血管的舒張功能障礙，進(jìn)一步提示處于缺氧環(huán)境中的血管內(nèi)皮細(xì)胞更易受到振蕩剪切力的影響而發(fā)生內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[25]。同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源的MPs中包含多種microRNA，在細(xì)胞遷移、增殖和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到外界刺激時(shí)，例如氧化應(yīng)激反應(yīng)、高膽固醇血癥和炎癥反應(yīng)，MPs中的microRNA通過(guò)調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路參與動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程和調(diào)節(jié)血管功能穩(wěn)定[26]。白介素-17A在參與體內(nèi)炎癥反應(yīng)過(guò)程的同時(shí)，會(huì)通過(guò)加速損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展，而miR-151通過(guò)抑制白介素-17A的表達(dá)來(lái)阻礙炎癥反應(yīng)下的血管內(nèi)皮凋亡過(guò)程，最終阻礙動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過(guò)程[27]。

4 針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常參與動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程的治療策略研究進(jìn)展

為降低內(nèi)皮細(xì)胞功能異常對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病理過(guò)程的不良影響以及對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能異常分子機(jī)制的深入探討，目前針對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能異常的治療策略主要集中在藥物治療、非藥物治療和新技術(shù)應(yīng)用等多種方面，包括降低血脂、抗炎癥反應(yīng)、降低氧化應(yīng)激、選擇合理膳食、調(diào)節(jié)細(xì)胞外囊泡的功能和應(yīng)用新型技術(shù)手段構(gòu)建人造血管等。

人體內(nèi)的脂質(zhì)代謝紊亂促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病理生理過(guò)程的進(jìn)展，同時(shí)人體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞膜和脂蛋白中包含多不飽和脂肪酸的磷脂和膽固醇酯發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，生成包含ox-LDL-C在內(nèi)的多種氧化產(chǎn)物，最終發(fā)生氧化反應(yīng)的脂質(zhì)與巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生相互作用，參與動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)和斑塊進(jìn)展[28]。醛固酮和ox-LDL-C通過(guò)加快HUVEC的衰老過(guò)程來(lái)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生功能障礙，進(jìn)一步提示體內(nèi)膽固醇水平升高人群更應(yīng)注重控制ox-LDL-C的水平[29]。目前主要通過(guò)他汀類(lèi)藥物控制人體的ox-LDL-C水平以達(dá)到穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和降低心血管疾病終點(diǎn)事件發(fā)生率的目的，同時(shí)他汀類(lèi)藥物能減輕ox-LDL-C導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。hsa_circ_0004831作為一種新型環(huán)狀RNA參與調(diào)控ox-LDL-C導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，ox-LDL-C促進(jìn)HUVEC表達(dá)hsa_circ_0004831，而阿托伐他汀通過(guò)調(diào)控hsa_circ_0004831對(duì)miR-182-5p/CXCL12信號(hào)通路的作用來(lái)減弱內(nèi)皮細(xì)胞損傷[30]。

采取合理的生活方式是改善心血管疾病患病現(xiàn)狀的有效途徑，其中選取合理膳食對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的防治具有重要作用。大豆中含量豐富的大豆異黃酮能與人體內(nèi)雌激素受體結(jié)合發(fā)揮雌激素的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，大豆異黃酮及其代謝衍生物能增加體內(nèi)NO的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)氧化還原反應(yīng)，最終通過(guò)抗氧化和抗炎反應(yīng)改善動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過(guò)程和阻止內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的發(fā)生[31]。增加蔬菜和水果的攝入有助于降低心血管疾病的患病率，血紅素加氧酶-1是細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化劑，在許多病理因素刺激下，例如氧化應(yīng)激、炎癥因子和缺氧下，內(nèi)皮細(xì)胞中的血紅素加氧酶-1含量會(huì)急劇增加，習(xí)慣素食人群體內(nèi)相較于非素食人群的血紅素加氧酶-1水平含量較低，并且在相同應(yīng)激環(huán)境下，僅非素食人群血漿培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)出活性氧增加和細(xì)胞凋亡增多，進(jìn)一步證明增加蔬菜和水果的攝入量對(duì)于減弱人體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要作用[32]。

內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源的MPs通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的血管舒張過(guò)程和減少生成來(lái)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，并且MPs中攜帶的多種非編碼RNA通過(guò)調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞表型來(lái)維持血管的完整性[33]。血管內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源的外泌體通過(guò)釋放miR-126來(lái)減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)至血管壁和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，同時(shí)通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞VCAM-1的表達(dá)來(lái)減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊募集炎癥細(xì)胞[34]。經(jīng)由血小板、紅細(xì)胞、白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞釋放的外泌體具有其供體細(xì)胞的標(biāo)志分子，因此具有成為新型動(dòng)脈粥樣硬化分子標(biāo)志物的應(yīng)用前景，同時(shí)外泌體相較于納米顆粒具有較低的免疫原性和逃避巨噬細(xì)胞吞噬的特性[35]。通過(guò)人工構(gòu)建裝載5-氨基酮戊酸己酯鹽酸鹽的M2型巨噬細(xì)胞來(lái)源的外泌體，能增強(qiáng)外泌體的抗炎作用來(lái)抑制動(dòng)脈粥樣硬化的疾病進(jìn)展[36]。

運(yùn)用組織工程學(xué)方法構(gòu)建人造血管可能是治療動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致缺血性疾病的治療策略，但由于人造血管在恢復(fù)組織血液供應(yīng)的同時(shí)需具備相應(yīng)的血管新生能力以完成組織再生和重塑，目前該治療策略仍需進(jìn)一步完善[37]。通過(guò)靜電紡絲技術(shù)將聚二惡烷酮結(jié)合至微纖維結(jié)構(gòu)中構(gòu)建新型血管移植物支架能有效增強(qiáng)血管移植物內(nèi)的細(xì)胞浸潤(rùn)效果，有助于維持血管移植物的長(zhǎng)期通暢[38]。將微流體體外模型與水凝膠相結(jié)合，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)出芽方式生長(zhǎng)進(jìn)入水凝膠，運(yùn)用水凝膠的黏附性和可降解性有助于促進(jìn)血管管腔的形成[39]。

5 總結(jié)與展望

內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化之間存在密切聯(lián)系，多種危險(xiǎn)因素，例如炎癥反應(yīng)、代謝紊亂、不良膳食習(xí)慣、心理應(yīng)激以及缺氧等，均可能導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能異常及損傷。同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等均會(huì)進(jìn)一步加重動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展和斑塊不穩(wěn)定性。目前傳統(tǒng)治療策略多針對(duì)不穩(wěn)定斑塊進(jìn)行降脂、穩(wěn)定斑塊、抗炎癥反應(yīng)和改善生活方式等，新技術(shù)的應(yīng)用仍存在缺陷，主要集中于人造血管的再血管化以及如何維持人造血管的長(zhǎng)期通暢等問(wèn)題，需進(jìn)一步解決。同時(shí)針對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能異常的相關(guān)靶點(diǎn)采取治療措施仍存在很大進(jìn)步空間，如何在疾病早期或進(jìn)展階段通過(guò)改善內(nèi)皮細(xì)胞功能和調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡開(kāi)發(fā)新型藥物來(lái)減弱甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過(guò)程仍需進(jìn)一步探索。