• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    低氧與免疫細胞※

    2022-11-27 09:31:02李慧倩綜述勝審校
    關(guān)鍵詞:糖酵解低氧中性

    李慧倩綜述 永 勝審校

    (青海大學(xué)醫(yī)學(xué)部,青海 西寧 810016)

    低氧可以觸發(fā)免疫細胞中低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factors,HIFs)的表達并使之趨于穩(wěn)定,同時HIFs作為免疫細胞功能的調(diào)節(jié)器影響免疫反應(yīng)。闡明低氧在固有和適應(yīng)性免疫中的作用是低氧與免疫研究方向備受關(guān)注的課題,相關(guān)研究已經(jīng)衍生出許多新的觀點和結(jié)論,但部分觀點仍存有異議。本文主要就低氧在固有和適應(yīng)性免疫細胞的調(diào)節(jié)中發(fā)揮的作用進行綜述。

    1 低氧對固有免疫細胞的影響

    1.1 對中性粒細胞的影響

    多項研究顯示低氧影響中性粒細胞的脫顆粒反應(yīng)。據(jù)報道,從急性缺氧的健康志愿者動脈血中分離的中性粒細胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase,NE)釋放(脫顆粒,在體外)增加[1];研究發(fā)現(xiàn)與常氧條件相比,低氧條件下分離的人外周血中性粒細胞會釋放更多的去甲腎上腺素、髓過氧化物酶和基質(zhì)金屬蛋白酶等顆粒物質(zhì),以增強抗菌作用[2,3];Hoenderdos等發(fā)現(xiàn)[2,4],低氧可以通過HIF非依賴途徑增強中性粒細胞的脫顆粒反應(yīng)。目前,低氧影響中性粒細胞脫顆粒研究的總體共識是低氧通過增加顆粒胞吐作用增強中性粒細胞的抗菌功能,中性粒細胞顆粒亞型的不同,會導(dǎo)致抗菌功能的不同。低氧增強中性粒細胞的脫顆粒反應(yīng)是一把“雙刃劍”,這種反應(yīng)既能增強抗菌能力,又能在反應(yīng)過程中釋放有毒顆粒造成周圍組織廣泛損傷[5]。

    此外,大量研究表明低氧對中性粒細胞的凋亡有重要影響。如曹潔等報道,中性粒細胞的凋亡在低氧環(huán)境下受到嚴重抑制,且HIF-1信號通路在持續(xù)低氧條件下是調(diào)節(jié)中性粒細胞凋亡的關(guān)鍵通路[6]。有研究發(fā)現(xiàn),HIF-1α可以抑制中性粒細胞凋亡[7]。Thompson等人發(fā)現(xiàn)[8],中性粒細胞中HIF-2α基因的特異性缺失會增加中性粒細胞在體內(nèi)的凋亡數(shù)量。另外,體外培養(yǎng)實驗結(jié)果顯示,與常氧培養(yǎng)相比,低氧-常氧的培養(yǎng)條件延遲了中性粒細胞的凋亡[9]。目前,對低氧抑制中性粒細胞凋亡的機制研究集中在與HIF、NF-κB相關(guān)的通路上。

    1.2 對巨噬細胞的影響

    有研究認為,巨噬細胞根據(jù)其表型特征和生物學(xué)功能的不同通常可極化為兩個亞群細胞,包括經(jīng)典激活的巨噬細胞(M1)和替代激活的巨噬細胞(M2)[10]。低氧影響巨噬細胞的極化反應(yīng)和效應(yīng)功能。例如,有研究將從健康志愿者外周血中分離誘導(dǎo)獲得的巨噬細胞置于常氧和低氧條件下培養(yǎng),并采用流式細胞術(shù)檢測M1、M2的表面標(biāo)志物表達和細胞因子釋放情況,發(fā)現(xiàn)低氧培養(yǎng)的M1細胞CD206的mRNA表達明顯高于常氧培養(yǎng)的M1細胞,其細胞培養(yǎng)上清液中TNF-α、IL-12的分泌減少,而IL-1β的分泌增加;與常氧M2細胞相比,低氧M2細胞的CD80陽性細胞百分率顯著降低,其細胞表面標(biāo)志物CD206的表達水平顯著升高,細胞培養(yǎng)上清液中TNF-α、CCL18(趨化因子-18)和CCL24的釋放被缺氧所抑制,但IL-12與TGF-β的分泌未受影響[11]。上述研究結(jié)果提示,低氧環(huán)境阻礙巨噬細胞向經(jīng)典激活表型極化,并促進一些替代激活表型的典型分泌特征的獲得。Ke Xixian等人的研究得出了與此相似的結(jié)論:低氧可以影響巨噬細胞的極化,不同的是,低氧降低了M1細胞中促炎介質(zhì)的分泌,對M2細胞的影響不明顯[12]。眾所周知,巨噬細胞適應(yīng)低氧的過程涉及許多基因的表達,其中主要的基因是HIF-1。然而研究表明,在低氧通過調(diào)節(jié)巨噬細胞極化影響A549肺癌細胞惡性行為的調(diào)控過程中,參與調(diào)控的關(guān)鍵因子是p38蛋白,而不是HIF-1α[12],這與Rodrigues等人的研究結(jié)論有出入[13,14]。Gondin等人的研究也發(fā)現(xiàn),在無菌炎癥模型中,敲除骨髓HIF-1或HIF-2對巨噬細胞的極化反應(yīng)和效應(yīng)器功能沒有影響,提示HIF-1、HIF-2可能不是巨噬細胞極化的關(guān)鍵因子[15]。因此,以上研究提示低氧可以通過HIF依賴與非依賴途徑影響巨噬細胞的極化反應(yīng)和細胞因子分泌功能,但關(guān)于低氧如何調(diào)控巨噬細胞極化反應(yīng)過程,參與調(diào)控此過程的關(guān)鍵分子及介導(dǎo)通路是哪些等問題,有待進一步探索。

    另外,一些研究證明HIF-1α在巨噬細胞感染過程中發(fā)揮重要作用。Braverman等人發(fā)現(xiàn)[16],HIF-1α缺乏的巨噬細胞在控制IFN-γ依賴的結(jié)核分枝桿菌感染時存在缺陷,而HIF-1α蛋白水平的升高有助于協(xié)調(diào)巨噬細胞向有氧糖酵解的代謝轉(zhuǎn)移,以及大量免疫效應(yīng)物質(zhì)的產(chǎn)生,對于控制IFN-γ依賴的巨噬細胞感染至關(guān)重要。Knight等人證明,HIF-1α介導(dǎo)形成的IFN-γ依賴性巨噬細胞內(nèi)脂肪滴,是巨噬細胞對結(jié)核分枝桿菌免疫反應(yīng)的關(guān)鍵因素[17]。有研究觀察到肺結(jié)核病的小鼠模型中巨噬細胞HIF-1α的表達水平升高,于是做了進一步的研究發(fā)現(xiàn):在結(jié)核病早期,將HIF-1α阻斷會導(dǎo)致小鼠疾病病情加劇;而在結(jié)核病晚期,抑制HIF-1α則會使巨噬細胞凋亡數(shù)量增加、細菌載量降低,提示HIF-1α在結(jié)核病的早晚期發(fā)揮著不同的作用。

    此外,多數(shù)學(xué)者對于HIF-1α在利什曼原蟲感染中發(fā)揮的保護性作用持一致結(jié)論。Mesquita等人證明[18],HIF-1α的遺傳缺陷能夠?qū)е鹿撬杓毎目估猜x感染功能受損,巨噬細胞中敲除HIF-1α使巨噬細胞更容易感染利什曼原蟲[14]。Alonso等在體外觀察發(fā)現(xiàn)[19],低氧增強了巨噬細胞對利什曼原蟲感染的抵抗力。然而,部分學(xué)者對此持有不同意見:Singh等人認為[20],利什曼原蟲在受感染的巨噬細胞中因利用HIF-1獲得細胞內(nèi)生存優(yōu)勢而受益;Schatz等人認為[21,22],單核吞噬細胞中的HIF-1α在利什曼原蟲誘導(dǎo)的皮膚利什曼病中具有保護作用,而在內(nèi)臟利什曼病中是有害因素,其穩(wěn)定激活促進了脾臟和骨髓中利什曼病的發(fā)生。因此,在內(nèi)臟和皮膚利什曼病中,使HIF-1α穩(wěn)定的不同背景很可能影響HIF-1α激活的功能后果,需要進一步研究來揭示最終導(dǎo)致HIF-1α依賴性固有免疫細胞功能差異的不同信號。

    1.3 對樹突狀細胞的影響

    多項研究表明,低氧可促進樹突狀細胞(dendritic cells,DCs)的遷移和遷移能力。Kohler T等人發(fā)現(xiàn)[23],暴露在低氧環(huán)境中的未成熟DCs以HIF-1α依賴的方式上調(diào)CCR7,而CCR7與其配體CCL21、CCL19的結(jié)合是控制DCs向引流淋巴結(jié)遷移的重要方式[24];Irene Filippi等[25]通過單核細胞體外遷移實驗發(fā)現(xiàn),短期缺氧可增強人的單核細胞源性DCs的遷移能力。以上研究表明,低氧可以促進未成熟DCs的遷移能力。另外,有報道稱DCs的糖酵解代謝重編程部分受到HIF-1α的調(diào)節(jié),HIF-1α在低氧條件下穩(wěn)定,可促進糖酵解基因的表達,糖酵解的增加對DCs向引流淋巴結(jié)的遷移至關(guān)重要[26-28]。然而,也有報道顯示,低氧微環(huán)境可以通過抑制DCs膜表面膜1型金屬蛋白酶(membrane type 1 metalloprotease,MT1-MMP)和MMP-9的產(chǎn)生抑制單核細胞衍生性DCs的遷移活性,從而減弱能夠引起適度免疫反應(yīng)的刺激[29]。以上結(jié)果表明,雖然低氧影響DCs遷移能力的研究已經(jīng)得到了學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注,但缺乏共識,推測上述結(jié)果出現(xiàn)差異的原因可能與DCs的成熟程度及低氧刺激的時間長短有關(guān)。

    此外,低氧可以影響DCs介導(dǎo)的T細胞反應(yīng)。Akil Hammami等人認為[30],在低氧和炎癥的微環(huán)境中,HIF-1α的穩(wěn)定表達抑制DCs產(chǎn)生IL-12,從而限制了Th1細胞的發(fā)育,并干擾慢性內(nèi)臟利什曼病期間保護性Th1反應(yīng)的啟動和維護。缺失HIF-1α基因的DCs激活的T細胞釋放顆粒酶B的水平顯著降低,提示HIF-1α可以促進DCs介導(dǎo)的T細胞活化[31]。Flück K等人將敲除DCs特異性 HIF-1α基因的結(jié)腸炎小鼠模型與野生型小鼠同時暴露在低氧環(huán)境下飼養(yǎng),發(fā)現(xiàn)DCs HIF-1α的缺失損傷了其對調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)的誘導(dǎo),導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)更嚴重的腸道炎癥[32]。這些結(jié)果均表明HIF-1α的穩(wěn)定存在有助于DCs介導(dǎo)的T細胞適應(yīng)性免疫反應(yīng)的發(fā)生。

    2 低氧對適應(yīng)性免疫細胞的影響

    2.1 對B淋巴細胞的影響

    低氧和HIFs在B細胞的發(fā)育和其他功能中起重要作用。B細胞在發(fā)育和分化過程中暴露于不同的氧水平。Cho等人證明,生發(fā)中心(Germinal center,GC)明區(qū)是缺氧的,這誘導(dǎo)了B細胞中HIF的表達[33]。最近的研究顯示,HIF活性在骨髓B細胞的不同發(fā)育階段有所不同。例如在人和小鼠骨髓祖B細胞和前B細胞中HIF活性較高,而在未成熟B細胞階段活性較低,且HIF-1α活性異常與B細胞譜系多樣性受限、B細胞受體(BCR)編輯和存活率降低均有關(guān)聯(lián),B細胞發(fā)育過程中低氧依賴基因的表達與糖酵解和細胞周期基因表達的增加也有關(guān)聯(lián)[34,35]。這些結(jié)果表明HIF的活性變化對B細胞的正常發(fā)育十分重要。另外,Jellusova等人認為,在代謝適應(yīng)過程中,GC B細胞分別通過HIF和糖原合成酶激酶3(GSK3)促進糖酵解和線粒體生物合成,以支持低氧微環(huán)境中B細胞的生長和增殖[36]。在脾臟和淋巴結(jié)的GC中,靜止的B細胞受到抗原刺激后增殖、分化,產(chǎn)生高親和力抗體,并促進抗體類別轉(zhuǎn)換。通過敲除B細胞中的VHL來穩(wěn)定HIF導(dǎo)致促炎性IgG2c亞型的成熟和類別轉(zhuǎn)換受損,以及記憶B細胞和整體B細胞的形成減少[33]。Abbott等人得出了與之相反的結(jié)論,認為低氧條件下Ig的類別轉(zhuǎn)換增加[37]。因此,以上研究表明缺氧和HIF之間存在復(fù)雜的關(guān)系,上述結(jié)果的出現(xiàn)可能受刺激的類型和低氧暴露時間長短的影響。

    此外,Meng等人的研究證明了HIF-1α在驅(qū)動B細胞IL-10表達及控制其在炎癥性疾病中的保護活性方面的關(guān)鍵作用[38]。Qian等人的研究也發(fā)現(xiàn)了HIF-1α誘導(dǎo)的B細胞CD11b分子的表達上調(diào)與B細胞在某些炎癥性疾病中的保護作用有關(guān)[39,40]。因此,HIF-1α對B細胞介導(dǎo)的保護性抗炎反應(yīng)具有重要作用,或許可以作為一些炎癥性疾病的治療靶點。

    2.2 對T淋巴細胞的影響

    目前,已有多項研究認為HIF-1α與Th17/調(diào)節(jié)性T(Treg)細胞的免疫平衡調(diào)節(jié)密切相關(guān)。有研究者發(fā)現(xiàn),木香烴內(nèi)酯通過抑制Th17細胞的糖酵解過程和分化程度降低Th17/Treg細胞的比例,從而減輕了潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的促炎損傷,此過程中,木香烴內(nèi)酯對HIF-1α泛素化-蛋白酶體降解途徑的觸發(fā)是主要的分子機制[41]。有報道認為,芍藥湯能夠通過抑制HIF-1α的活化來調(diào)節(jié)Th17/Treg細胞的免疫平衡,從而改善UC大鼠的炎癥反應(yīng)[42]。也有研究表明,敲除骨髓細胞中的HIF-1α導(dǎo)致葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎的臨床癥狀減輕,并且使Tregs的存活率增高;而敲除骨髓細胞中的HIF-2α導(dǎo)致由DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎炎癥反應(yīng)加劇,且促炎因子IL-17的表達升高:提示HIF-1α與HIF-2α在DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎中發(fā)揮的作用不同[43]。因此,上述研究結(jié)果提示,HIF-1參與了Th17/Treg細胞的發(fā)育及分化平衡調(diào)節(jié),準(zhǔn)確地說,T細胞中HIF-1的穩(wěn)定維持可以促進Th17細胞的發(fā)育,抑制Treg的分化及其他功能。

    有報道發(fā)表了與之相反的結(jié)論,Astrid M等人將從結(jié)腸炎相關(guān)性結(jié)腸癌小鼠模型的結(jié)腸固有層淋巴細胞中分離出的CD4+效應(yīng)T細胞和Treg細胞,置于常氧和低氧條件下培養(yǎng),并檢查其表型和功能,結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠結(jié)腸中嚴重缺氧,伴隨著CD4+效應(yīng)T細胞分化減少,Treg細胞數(shù)量和抑制活性增加;且體內(nèi)外補充研究表明,低氧條件下的T細胞刺激抑制了Th1細胞的分化、增殖和IFN-γ的產(chǎn)生,并增強了Treg的抑制能力[44]。由此可見,HIF-1影響免疫細胞間功能平衡的深入機制尚待進一步探討。此外,有研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者體內(nèi)高表達的甲基化CpG結(jié)合域蛋白2(MBD2)通過HIF-1α介導(dǎo)調(diào)節(jié)Th17細胞的分化,為中性粒細胞主導(dǎo)的炎性哮喘表觀遺傳調(diào)控提供了新的見解[45]。Ruifang Wu等人的實驗結(jié)果表明,HIF-1α參與銀屑病患者外周血單核細胞和CD4+T細胞中microRNA-210基因的轉(zhuǎn)錄激活調(diào)控,而microRNA-210的過表達能夠促進Th1、Th17細胞的分化,抑制Th2細胞的分化,進而加重銀屑病患者外周血與皮損中的免疫失衡和炎癥反應(yīng)[46]。

    總之,通過以上研究能夠得出下述結(jié)論:HIF-1α是參與調(diào)節(jié)免疫細胞間功能平衡的關(guān)鍵分子,并且與炎癥性疾病的發(fā)展密不可分,或可成為多種炎癥相關(guān)性疾病的治療靶點。

    此外,低氧在調(diào)節(jié)細胞毒性T(CD8+T)細胞功能中也起重要作用。實驗發(fā)現(xiàn),低氧以HIF-1α依賴的方式影響CD8+T細胞的糖酵解代謝,缺乏HIF-1α的CD8+T細胞顯示糖酵解代謝相關(guān)基因的表達受損,同時,研究證明HIF-1α的缺失導(dǎo)致終末分化的CD8+T細胞存活率降低,其產(chǎn)生效應(yīng)細胞因子TNF-α和IFN-γ的數(shù)量也降低[47]。Yael Gropper等人的研究得出了相似的結(jié)論,低氧條件下CD8+T細胞的存活和成熟良好,效應(yīng)產(chǎn)物顆粒酶B的產(chǎn)量更高,溶細胞能力更強,且與糖酵解相關(guān)的基因表達水平更高[48]。另外,Liikanen等人的實驗結(jié)果表明CD8+T細胞中HIF的激活促進了CD8+T細胞在腫瘤組織中的駐留、積累及其抗腫瘤能力,為過繼性T細胞療法在癌癥治療中的應(yīng)用提供了新的參考依據(jù)[49]??傊?,以上研究表明低氧對CD8+T細胞的功能具有增強作用。

    然而,也有一些學(xué)者發(fā)表了相反的觀點。Multhoff G等認為,低氧通過降低CD4+、CD8+T細胞等效應(yīng)細胞的生存能力、溶細胞毒性和遷移活性,負向調(diào)節(jié)機體的抗腫瘤免疫反應(yīng)[50]。Charles等人發(fā)現(xiàn)DCs中HIF-1α的條件性缺失增強了它們誘導(dǎo)CD8+T細胞反應(yīng)的能力,而表達HIF-1α的DCs則表現(xiàn)出驅(qū)動效應(yīng)CD8+T細胞功能的能力降低,產(chǎn)生的抗炎介質(zhì)增加[51]。

    目前,關(guān)于低氧影響CD8+T細胞功能的具體機制尚不明了,出現(xiàn)上述兩種不同的觀點,可能與CD8+T細胞的分化狀態(tài)及激活環(huán)境有關(guān)。進一步探討低氧及HIFs參與增強或抑制CD8+T細胞效應(yīng)功能的深層機制,將為腫瘤及炎癥等相關(guān)疾病的治療提供新的思路。

    3 結(jié)語

    低氧影響免疫細胞功能的各個方面,在固有免疫和適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要作用。目前,盡管多數(shù)關(guān)于低氧和HIFs與免疫細胞的研究仍處于初步探索階段,且部分結(jié)論尚存有差異,但隨著生物信息學(xué)的快速發(fā)展及分子實驗技術(shù)的不斷進步,相信低氧和HIFs調(diào)控免疫細胞功能的深層作用機理將逐步得到闡明,且HIFs在不同的免疫細胞類型和不同的環(huán)境中表現(xiàn)出的功能差異,將使其成為一個具有挑戰(zhàn)性的疾病治療靶點。

    猜你喜歡
    糖酵解低氧中性
    非編碼RNA在胃癌糖酵解中作用的研究進展
    間歇性低氧干預(yù)對腦缺血大鼠神經(jīng)功能恢復(fù)的影響
    糖酵解與動脈粥樣硬化進展
    英文的中性TA
    放射對口腔鱗癌細胞DNA損傷和糖酵解的影響
    18F-FDG PET/CT中病灶糖酵解總量判斷局部晚期胰腺癌放射治療的預(yù)后價值
    高橋愛中性風(fēng)格小配飾讓自然相連
    Wnt/β-catenin信號通路在低氧促進hBMSCs體外增殖中的作用
    FREAKISH WATCH極簡中性腕表設(shè)計
    一株中性內(nèi)切纖維素酶產(chǎn)生菌的分離及鑒定
    91麻豆av在线| 精品国产一区二区三区四区第35| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 日韩大码丰满熟妇| 丰满迷人的少妇在线观看| 免费日韩欧美在线观看| 色在线成人网| 老司机影院毛片| 美女主播在线视频| 久久青草综合色| 女性被躁到高潮视频| 亚洲一区中文字幕在线| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 女同久久另类99精品国产91| 飞空精品影院首页| 久久久久久久国产电影| 老熟女久久久| 欧美在线黄色| 日韩精品免费视频一区二区三区| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 久久久欧美国产精品| 亚洲久久久国产精品| 性高湖久久久久久久久免费观看| 欧美激情高清一区二区三区| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 亚洲一区二区三区欧美精品| 欧美日韩视频精品一区| 亚洲人成伊人成综合网2020| 精品久久蜜臀av无| 成人国语在线视频| www.熟女人妻精品国产| xxxhd国产人妻xxx| 日韩免费高清中文字幕av| 曰老女人黄片| 老司机靠b影院| videos熟女内射| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 99国产精品一区二区三区| 国产精品99久久99久久久不卡| 动漫黄色视频在线观看| 亚洲 国产 在线| 在线观看一区二区三区激情| 1024香蕉在线观看| www.999成人在线观看| 黑丝袜美女国产一区| 欧美精品一区二区大全| 在线观看免费日韩欧美大片| 一进一出抽搐动态| 久久久国产一区二区| 我的亚洲天堂| 亚洲国产欧美网| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 麻豆成人av在线观看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 午夜福利视频在线观看免费| 国产91精品成人一区二区三区 | 丰满迷人的少妇在线观看| 精品高清国产在线一区| 757午夜福利合集在线观看| 久久久精品区二区三区| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 99re在线观看精品视频| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 大陆偷拍与自拍| 国产成人影院久久av| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 午夜视频精品福利| 欧美精品高潮呻吟av久久| 蜜桃在线观看..| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 欧美亚洲日本最大视频资源| 91成人精品电影| 他把我摸到了高潮在线观看 | 怎么达到女性高潮| 男男h啪啪无遮挡| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 午夜两性在线视频| 狠狠精品人妻久久久久久综合| av免费在线观看网站| 亚洲中文字幕日韩| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 人妻 亚洲 视频| cao死你这个sao货| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 大型黄色视频在线免费观看| 国产免费福利视频在线观看| 国产精品一区二区在线不卡| 动漫黄色视频在线观看| 国产欧美日韩精品亚洲av| 99精品久久久久人妻精品| 国产1区2区3区精品| 12—13女人毛片做爰片一| 国产精品.久久久| 99精品久久久久人妻精品| 高清在线国产一区| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 天堂俺去俺来也www色官网| 国产精品久久久久久精品古装| 欧美在线黄色| 欧美激情极品国产一区二区三区| 1024视频免费在线观看| 色婷婷av一区二区三区视频| 久久久久网色| 国产高清激情床上av| 一级,二级,三级黄色视频| 黄色丝袜av网址大全| 天堂俺去俺来也www色官网| 十八禁网站网址无遮挡| 亚洲成a人片在线一区二区| av电影中文网址| 国产xxxxx性猛交| 日韩人妻精品一区2区三区| svipshipincom国产片| 成人特级黄色片久久久久久久 | 国产成人啪精品午夜网站| 一二三四在线观看免费中文在| 久久天堂一区二区三区四区| 99热国产这里只有精品6| 精品国产国语对白av| 亚洲第一av免费看| 这个男人来自地球电影免费观看| 美女福利国产在线| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 欧美在线一区亚洲| 久久久久久久久免费视频了| 亚洲伊人色综图| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 欧美精品一区二区大全| 啦啦啦在线免费观看视频4| 男人舔女人的私密视频| 久久中文看片网| 男女之事视频高清在线观看| 成人黄色视频免费在线看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 中国美女看黄片| 久久这里只有精品19| 多毛熟女@视频| 午夜福利影视在线免费观看| 免费在线观看影片大全网站| 国产精品久久久人人做人人爽| 成在线人永久免费视频| 成年人黄色毛片网站| 精品午夜福利视频在线观看一区 | 欧美精品高潮呻吟av久久| 女人久久www免费人成看片| 18在线观看网站| 成人三级做爰电影| 丰满少妇做爰视频| 久久久久久久国产电影| 日韩欧美三级三区| 老鸭窝网址在线观看| 国产成人欧美在线观看 | 一本色道久久久久久精品综合| 国产av国产精品国产| 精品国产亚洲在线| 99精国产麻豆久久婷婷| 黑人欧美特级aaaaaa片| 亚洲美女黄片视频| 亚洲五月婷婷丁香| 真人做人爱边吃奶动态| h视频一区二区三区| 青草久久国产| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 日本欧美视频一区| 国产欧美日韩精品亚洲av| 最近最新免费中文字幕在线| bbb黄色大片| 久久久国产一区二区| 亚洲午夜理论影院| 男人舔女人的私密视频| 五月开心婷婷网| 国产成人欧美在线观看 | 亚洲精品一二三| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 欧美黄色淫秽网站| 欧美亚洲日本最大视频资源| 免费观看av网站的网址| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 嫩草影视91久久| 日本a在线网址| 久久影院123| 成人国产一区最新在线观看| av网站免费在线观看视频| 欧美大码av| 欧美成人午夜精品| 日韩欧美国产一区二区入口| 精品少妇黑人巨大在线播放| 麻豆av在线久日| 婷婷丁香在线五月| 99久久99久久久精品蜜桃| 悠悠久久av| 午夜福利,免费看| 又大又爽又粗| √禁漫天堂资源中文www| 国产精品久久久久成人av| 91成人精品电影| 俄罗斯特黄特色一大片| 99久久国产精品久久久| 国精品久久久久久国模美| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | videosex国产| 国产黄色免费在线视频| 一本色道久久久久久精品综合| 男男h啪啪无遮挡| 国产高清视频在线播放一区| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 日韩中文字幕视频在线看片| 超碰97精品在线观看| 国产有黄有色有爽视频| 中文字幕av电影在线播放| 午夜福利欧美成人| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 女同久久另类99精品国产91| 俄罗斯特黄特色一大片| 中文字幕av电影在线播放| 在线观看免费视频网站a站| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 搡老熟女国产l中国老女人| 亚洲视频免费观看视频| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 欧美日韩成人在线一区二区| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| kizo精华| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 国产精品98久久久久久宅男小说| 亚洲性夜色夜夜综合| 在线播放国产精品三级| 精品一区二区三卡| 99久久精品国产亚洲精品| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 天天添夜夜摸| 精品国产乱子伦一区二区三区| 国产精品久久久av美女十八| 性少妇av在线| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 亚洲精华国产精华精| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 国产欧美亚洲国产| 欧美久久黑人一区二区| 午夜福利欧美成人| 又大又爽又粗| 一级片'在线观看视频| 丝袜人妻中文字幕| 老司机午夜福利在线观看视频 | 不卡av一区二区三区| 国产成人欧美| 国产在线免费精品| 成年女人毛片免费观看观看9 | 国产成人啪精品午夜网站| 亚洲三区欧美一区| 美女高潮到喷水免费观看| 中文字幕人妻熟女乱码| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产日韩欧美在线精品| 两性夫妻黄色片| 国产男女内射视频| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 捣出白浆h1v1| 99香蕉大伊视频| 欧美乱码精品一区二区三区| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 高清视频免费观看一区二区| cao死你这个sao货| 色视频在线一区二区三区| 国产男靠女视频免费网站| 亚洲性夜色夜夜综合| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲中文日韩欧美视频| 一区福利在线观看| 国产成人av教育| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 美女午夜性视频免费| 成人免费观看视频高清| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 亚洲欧美色中文字幕在线| 最近最新免费中文字幕在线| 在线 av 中文字幕| 亚洲七黄色美女视频| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 99久久99久久久精品蜜桃| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 久久人人97超碰香蕉20202| 又大又爽又粗| 在线观看66精品国产| 91av网站免费观看| 亚洲欧美一区二区三区久久| 成年人免费黄色播放视频| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 国产在线观看jvid| 成年女人毛片免费观看观看9 | 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产男女内射视频| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 两人在一起打扑克的视频| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 欧美日韩视频精品一区| 亚洲精品国产区一区二| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 久久久久久久精品吃奶| 日韩免费高清中文字幕av| 久久精品人人爽人人爽视色| 热re99久久国产66热| 日本黄色日本黄色录像| 久久青草综合色| 久久av网站| 色尼玛亚洲综合影院| 国产成人系列免费观看| 成人国语在线视频| tube8黄色片| 免费不卡黄色视频| videos熟女内射| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 午夜精品久久久久久毛片777| 亚洲精品成人av观看孕妇| cao死你这个sao货| 成年版毛片免费区| a级毛片在线看网站| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 狠狠狠狠99中文字幕| 在线观看舔阴道视频| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 久久青草综合色| 欧美黑人欧美精品刺激| xxxhd国产人妻xxx| 欧美激情极品国产一区二区三区| 久久 成人 亚洲| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 精品国产乱子伦一区二区三区| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产精品一区二区免费欧美| 欧美黄色片欧美黄色片| 怎么达到女性高潮| 岛国毛片在线播放| 久久 成人 亚洲| 亚洲熟妇熟女久久| 国产精品电影一区二区三区 | 久久香蕉激情| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 国产极品粉嫩免费观看在线| 91字幕亚洲| 精品国产乱码久久久久久小说| 免费在线观看影片大全网站| 后天国语完整版免费观看| 欧美成人午夜精品| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 成人特级黄色片久久久久久久 | 欧美日韩精品网址| 1024视频免费在线观看| 日韩一区二区三区影片| tocl精华| 12—13女人毛片做爰片一| 成人黄色视频免费在线看| 亚洲精品中文字幕在线视频| 免费在线观看黄色视频的| 国产高清视频在线播放一区| 一区二区av电影网| 丝瓜视频免费看黄片| 欧美日韩福利视频一区二区| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 美女主播在线视频| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 桃花免费在线播放| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 777米奇影视久久| 欧美在线黄色| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 午夜福利一区二区在线看| 色尼玛亚洲综合影院| 国产免费av片在线观看野外av| 色尼玛亚洲综合影院| 在线永久观看黄色视频| 制服人妻中文乱码| 一二三四社区在线视频社区8| 看免费av毛片| 成人免费观看视频高清| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 色婷婷av一区二区三区视频| 亚洲欧美色中文字幕在线| 一本色道久久久久久精品综合| 国产野战对白在线观看| 国产97色在线日韩免费| 天天影视国产精品| av网站在线播放免费| 亚洲成人免费av在线播放| 国产成人av教育| 伊人久久大香线蕉亚洲五| bbb黄色大片| 久久人人97超碰香蕉20202| 女警被强在线播放| 日本五十路高清| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 99热网站在线观看| 涩涩av久久男人的天堂| 欧美一级毛片孕妇| 国产主播在线观看一区二区| √禁漫天堂资源中文www| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 成人18禁在线播放| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 美女主播在线视频| 丝瓜视频免费看黄片| 国产麻豆69| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 国产区一区二久久| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 日韩欧美三级三区| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 99在线人妻在线中文字幕 | 亚洲成人免费电影在线观看| tocl精华| av线在线观看网站| 国产黄色免费在线视频| 国产视频一区二区在线看| 视频在线观看一区二区三区| 欧美日韩黄片免| 国产av又大| 久久婷婷成人综合色麻豆| 99香蕉大伊视频| 亚洲全国av大片| 午夜老司机福利片| 国产野战对白在线观看| 国产亚洲欧美精品永久| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 亚洲成人免费av在线播放| 大码成人一级视频| 国产精品久久久人人做人人爽| 伦理电影免费视频| www.999成人在线观看| 久久青草综合色| 亚洲中文av在线| 亚洲国产欧美网| 欧美激情高清一区二区三区| 国产精品久久久久久精品电影小说| 一级,二级,三级黄色视频| 日本欧美视频一区| 免费av中文字幕在线| 99精品欧美一区二区三区四区| 丁香六月欧美| 香蕉丝袜av| 成年人午夜在线观看视频| 最新的欧美精品一区二区| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 成人国产av品久久久| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区 | 国产单亲对白刺激| 国产欧美日韩一区二区三| 亚洲精品久久午夜乱码| 久久中文字幕一级| 一级黄色大片毛片| 精品国产乱码久久久久久小说| 亚洲成人免费av在线播放| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲av成人一区二区三| 母亲3免费完整高清在线观看| 热re99久久精品国产66热6| 精品国产一区二区久久| 成年动漫av网址| 黄色a级毛片大全视频| 免费高清在线观看日韩| a级毛片黄视频| 国产精品成人在线| 男女午夜视频在线观看| 国产精品欧美亚洲77777| 久久久久精品人妻al黑| 我要看黄色一级片免费的| 日韩人妻精品一区2区三区| 久久婷婷成人综合色麻豆| 操美女的视频在线观看| 另类亚洲欧美激情| 亚洲精品av麻豆狂野| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 欧美激情久久久久久爽电影 | 欧美日韩亚洲高清精品| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 国产又色又爽无遮挡免费看| 人人澡人人妻人| 亚洲性夜色夜夜综合| 九色亚洲精品在线播放| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 国产日韩欧美亚洲二区| 免费av中文字幕在线| 亚洲精品粉嫩美女一区| av不卡在线播放| 日韩大码丰满熟妇| 亚洲精品在线观看二区| 高清在线国产一区| videosex国产| 国产精品1区2区在线观看. | av片东京热男人的天堂| 一区二区日韩欧美中文字幕| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 免费观看av网站的网址| 激情视频va一区二区三区| 久久这里只有精品19| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 国产99久久九九免费精品| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 国产日韩欧美视频二区| 日本wwww免费看| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 我的亚洲天堂| 日本a在线网址| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 国产97色在线日韩免费| 欧美黄色片欧美黄色片| 无限看片的www在线观看| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 国产精品 欧美亚洲| 黄色视频不卡| 9热在线视频观看99| 欧美日韩福利视频一区二区| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 亚洲 欧美一区二区三区| 亚洲av第一区精品v没综合| 热re99久久精品国产66热6| 成人国语在线视频| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 中文字幕精品免费在线观看视频| 欧美成狂野欧美在线观看| 久久久国产欧美日韩av| 久久人妻av系列| 叶爱在线成人免费视频播放| 一区二区三区激情视频| 桃花免费在线播放| 高清视频免费观看一区二区| 欧美性长视频在线观看| 亚洲熟女精品中文字幕| 亚洲国产看品久久| 久久国产亚洲av麻豆专区| 男女下面插进去视频免费观看| 国产高清视频在线播放一区| www.精华液| 午夜福利免费观看在线| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| aaaaa片日本免费| 宅男免费午夜| 欧美人与性动交α欧美软件| 中文欧美无线码| 一个人免费看片子| 亚洲精品久久午夜乱码| 欧美在线一区亚洲| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 国产高清国产精品国产三级| 欧美激情高清一区二区三区| 亚洲精品国产区一区二| 国产亚洲欧美精品永久| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产麻豆69| 18禁国产床啪视频网站| 美国免费a级毛片| 国产av又大| 精品视频人人做人人爽| 成人精品一区二区免费| 一边摸一边抽搐一进一小说 | 黄频高清免费视频| 国产精品久久久久久精品古装| 一级片'在线观看视频| 成人免费观看视频高清| 一边摸一边做爽爽视频免费| 女人精品久久久久毛片| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 精品国产乱码久久久久久小说| 少妇被粗大的猛进出69影院| av电影中文网址| 久9热在线精品视频| 一区二区日韩欧美中文字幕| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 精品欧美一区二区三区在线| 国产三级黄色录像| 在线观看免费视频日本深夜| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 亚洲精品美女久久av网站| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产成人免费观看mmmm| 捣出白浆h1v1| 一二三四在线观看免费中文在| 国产成人免费观看mmmm| 国产一区二区三区综合在线观看| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 女人精品久久久久毛片| 亚洲精品美女久久av网站| 国产精品一区二区精品视频观看| aaaaa片日本免费| www.999成人在线观看| 97人妻天天添夜夜摸| 99久久精品国产亚洲精品| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 国产精品98久久久久久宅男小说| 国产区一区二久久| 欧美日本中文国产一区发布| 一级黄色大片毛片| 成年女人毛片免费观看观看9 | 久久久久久久久久久久大奶| 国产日韩欧美亚洲二区| 99精品在免费线老司机午夜| 久久久久国内视频| 丁香欧美五月| 大片免费播放器 马上看| 国产av又大| 另类亚洲欧美激情|