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    下肢動脈硬化閉塞癥的病理機制及治療進展研究

    2022-11-27 09:45:29劉興華劉馥男
    醫(yī)學(xué)理論與實踐 2022年18期

    呂 超 韓 兵 劉興華 王 利 劉馥男

    天津港口醫(yī)院,天津市 300456

    下肢動脈硬化閉塞癥(Lower extremity atherosclerotic occlusive disease,LEAOD)是動脈粥樣硬化疾病的主要表現(xiàn)形式,主要表現(xiàn)為下肢動脈管腔閉塞或狹窄,誘發(fā)肢體慢性缺血,初期表現(xiàn)為間歇性跛行,隨疾病進展可出現(xiàn)下肢破潰甚至壞疽,嚴重可導(dǎo)致截肢。相關(guān)數(shù)據(jù)指出,目前全球范圍內(nèi)LEAOD患者約2億,發(fā)病率、致殘率仍處于上升趨勢,其中40%~60%的患者需截肢,且LEAOD可提高心血管疾病發(fā)生率3倍[1]。LEAOD的治療在全球范圍內(nèi)廣泛開展,本研究通過從其病理機制與治療進展方面進行探討。

    1 病理機制

    目前臨床治療以介入治療為主,但臨床仍存在部分患者術(shù)后再狹窄問題,逐漸成為臨床研究難點。LEAOD理論研究經(jīng)歷損傷修復(fù)學(xué)說、脂質(zhì)浸潤學(xué)說等多個階段,同時有研究認為炎癥反應(yīng)貫穿LEAOD疾病發(fā)生、進展的全過程,可反映動脈粥樣硬化后血管損傷[2]。

    1.1 損傷修復(fù)學(xué)說 相關(guān)研究指出,內(nèi)皮細胞功能異常及細胞損傷是形成LEAOD的始動環(huán)節(jié),對誘發(fā)LEADO發(fā)生、進展有促進作用[3]。內(nèi)皮細胞血管內(nèi)膜屏障結(jié)構(gòu)具有聚集炎癥因子、調(diào)節(jié)血管張力、抑制血小板等多種生理功能。相關(guān)報道表明,糖尿病、高脂血癥、高半胱氨酸血癥等可促使內(nèi)皮細胞增殖、凋亡穩(wěn)態(tài)受到損害,造成抗凝血功能障礙,誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)及血液凝集反應(yīng),進展為動脈粥樣硬化疾病[4]。

    1.2 脂質(zhì)浸潤學(xué)說 脂質(zhì)浸潤學(xué)說是最早提出的LEAOD病理機制學(xué)說,通過病理學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細胞能吞噬脂質(zhì)類物質(zhì),且近年來相關(guān)研究指出,脂質(zhì)代謝紊亂是促進動脈粥樣硬化的獨立危險因素[5]。有研究表明,高密度脂蛋白、低密度脂蛋白異常表達與LEAOD病理變化密切相關(guān)[6]。血液內(nèi)抗動脈硬化形成的高密度脂蛋白減少后,低密度脂蛋白則在動脈內(nèi)膜脂蛋白酶作用下,分解進入動脈壁,動脈壁內(nèi)脂質(zhì)滯留、沉積,若未能及時清除,則逐漸導(dǎo)致動脈管腔閉塞、狹窄,形成LEAOD。

    1.3 慢性炎癥學(xué)說 動脈粥樣硬化疾病中最重要的炎癥細胞為巨噬細胞,其是炎癥細胞因子的主要來源。巨噬細胞可通過聚集、分化、黏附、凋亡、吞噬、胞葬、自噬等多個環(huán)節(jié)促進動脈粥樣硬化形成、進展。巨噬細胞具有以下作用:誘導(dǎo)平滑肌細胞凋亡,分泌基質(zhì)金屬蛋白酶降解纖維帽,促使斑塊破裂,形成繼發(fā)性血栓;吞噬脂質(zhì)顆粒形成泡沫細胞,過量吞入脂質(zhì)導(dǎo)致破裂,形成脂質(zhì)池促進病變進展;介導(dǎo)炎癥反應(yīng),促進炎癥因子分泌,參與斑塊早期形成[7-8]。炎癥反應(yīng)是巨噬細胞產(chǎn)生、激活白介素-8、單核細胞趨化蛋白-1等趨化因子引起,相關(guān)報道表明,巨噬細胞可黏附在炎癥受損組織細胞外基質(zhì),產(chǎn)生腫瘤壞死因子、單核細胞趨化蛋白、白介素等致炎因子,誘發(fā)炎癥反應(yīng)并通過級聯(lián)反應(yīng)增強表達[9-10]。炎癥因子可提高內(nèi)皮通透性,誘導(dǎo)趨化因子表達,導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂,促進平滑肌細胞增殖,重塑細胞外基質(zhì),誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[11]。炎癥因子不僅是標志物,同時實質(zhì)性參與LEAOD進展,目前臨床研究中最廣泛的炎癥因子為高敏-C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。hs-CRP是由腎臟、肝臟形成的急性相蛋白,在發(fā)生炎癥反應(yīng)后呈高水平表達。hs-CRP可促進炎癥細胞遷移至血管內(nèi)皮并黏附于此,激活T淋巴細胞、單核細胞,增殖平滑肌細胞,促使巨噬細胞釋放氧自由基,增加攝取氧化低密度脂蛋白;同時可增加新生內(nèi)膜增殖,導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定,提高血栓風(fēng)險[12-13]。

    2 治療進展

    LEAOD治療方案主要為藥物治療、介入治療及康復(fù)鍛煉干預(yù),其中藥物治療起效較慢,且對跛行患者治療效果有限,而康復(fù)鍛煉干預(yù)周期較長,對主動脈、髂動脈病變具有一定效果,但對腘動脈、股動脈病變是否有效仍存在爭議。介入治療是LEAOD一線治療方案,當有報道指出,腘動脈、股動脈LEAOD患者支架植入后再狹窄率仍高達18%~40%,部分患者需進行二次手術(shù)[14]。近年來臨床治療方案逐漸增多,為LEAOD治療提供更多選擇,下面對LEAOD治療現(xiàn)狀進行綜述。

    2.1 藥物治療 藥物治療LEAOD目的在于改善血液高凝狀態(tài),增加側(cè)支循環(huán),擴張血管,以達到溶栓、緩解臨床癥狀的目的。目前臨床常用抗凝治療藥物選擇較多,氯吡格雷、阿司匹林等血小板活性抑制藥物具有抗血小板聚集效果;對于血液高凝、急性肢體缺血患者肝素抗凝;噻氯匹定可抗血小板聚集;西洛他唑有擴張血管、抗血小板聚集雙重效果;華法林有改善血液高凝狀態(tài)效果,但需注意調(diào)整用量。

    擴張血管治療藥物以前列腺素為主,前列腺素擴張血管作用較強,且能抑制血小板聚集、釋放。前列地爾是天然前列腺素類物質(zhì),可舒張血管平滑肌,激活血小板膜內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶,抑制釋放血栓素A2,達到抗血小板聚集效果[15]。前列地爾可抑制平滑肌細胞增生,增強血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷表達,對抗動脈粥樣硬化形成有積極作用。藥物溶栓是治療LEAOD的有效方案,但早期容溶栓應(yīng)同時加用擴張血管、抗凝藥物,臨床常用溶栓藥物為尿激酶。

    2.2 手術(shù)治療

    2.2.1 外科手術(shù):目前臨床治療LEAOD常見外科手術(shù)包括動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)、血管旁路移植術(shù)。動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)適用于股動脈或髂總動脈、腹主動脈范圍5cm內(nèi)的局限性病變,可維持原位自體血管通暢,術(shù)后并發(fā)癥少,安全性高。但多數(shù)患者LEAOD為多發(fā)性病變,且隨著介入治療的不斷進展,促使動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)在臨床應(yīng)用中逐漸減少。血管旁路移植術(shù)是治療LEAOD常用術(shù)式,包括原位大隱靜脈旁路術(shù)、解剖外途徑移植術(shù)、解剖型移植術(shù)等多種術(shù)式。血管旁路移植術(shù)成功關(guān)鍵在于遠端動脈流出道、近端動脈流入道通暢,對患者適應(yīng)證選擇十分重要。另外,對于股淺動脈完全閉塞、無法行血管旁路移植術(shù)的患者,可進行靜脈動脈化治療,但手術(shù)效果未達到滿意程度,且手術(shù)原理未完全明晰,臨床推廣受限。

    2.2.2 介入治療:血管管腔內(nèi)技術(shù)的發(fā)展使介入治療方案不斷成熟,可通過腹股溝下較小動脈穿刺點進行下肢動脈疾病治療,極大提高微創(chuàng)優(yōu)勢,降低手術(shù)風(fēng)險,是最佳血運重建方案。進行血運重建前,需明確病變位置及嚴重程度,并針對性選擇合適治療方案。傳統(tǒng)腔內(nèi)血管治療方案包括血管支架置入術(shù)、球囊擴張術(shù)、藥物洗脫支架置入術(shù)、藥物涂層球囊擴張術(shù)等,由于術(shù)后易出現(xiàn)再狹窄、遠期通暢性不足促使臨床需求提高。斑塊旋切術(shù)聯(lián)合球囊擴張術(shù)是代替?zhèn)鹘y(tǒng)經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)的主要方式,以斑塊切除裝置切除管腔阻塞斑塊,病變處進行球囊擴張,治療延伸跨膝關(guān)節(jié)病變有較好效果,且無須置入支架[16]。

    斑塊旋切術(shù)包括定向式斑塊旋切術(shù)、激光式斑塊旋切術(shù)、軌道式斑塊旋切術(shù)、旋轉(zhuǎn)式斑塊旋切術(shù)等,不同類型斑塊旋切術(shù)對應(yīng)不同斑塊特征及結(jié)構(gòu),適用于不同適應(yīng)證的患者,目前臨床最常用的為定向式斑塊旋切術(shù)。定向式斑塊旋切系統(tǒng)是美敦力公司生產(chǎn)的可控側(cè)切式設(shè)備,錐形保護傘可捕獲脫落斑塊,刀片關(guān)閉時可壓縮錐形收集管內(nèi)碎屑,可用于切割硬的鈣化斑塊及軟斑塊,但對目標血管較錐形收集導(dǎo)管短的患者受限制。激光式斑塊旋切術(shù)適用于支架內(nèi)狹窄、新發(fā)病灶,可在跨關(guān)節(jié)閉塞處應(yīng)用,無須切割或旋轉(zhuǎn)表面,通過紫外線輻射即可傳輸至病變處。但激活激光前及使用過程中需注入造型劑,激光可能導(dǎo)致吸收能量超過預(yù)期量,使患者出現(xiàn)疼痛癥狀,且提高穿孔或夾層風(fēng)險。軌道式斑塊旋切術(shù)的優(yōu)勢在于可處理多種不同類型的病變血管,但局限性在于存在遠端栓塞風(fēng)險。旋轉(zhuǎn)式斑塊旋切術(shù)同樣具有遠端栓塞風(fēng)險,需在栓塞保護裝置下使用。目前臨床對斑塊旋切術(shù)聯(lián)合球囊擴張術(shù)治療LEAOD仍缺乏相關(guān)數(shù)據(jù),有必要多中心選取病例進行大規(guī)模隨機試驗,通過長期術(shù)后隨訪,以系統(tǒng)評估治療效果。

    藥物涂層球囊擴張術(shù)、藥物洗脫支架置入術(shù)可抑制平滑肌增殖及局部炎癥反應(yīng),預(yù)防內(nèi)膜增生導(dǎo)致術(shù)后再狹窄,有助于避免二次手術(shù)。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示,藥物涂層球囊擴張術(shù)、藥物洗脫支架置入術(shù)治療長段LEAOD閉塞1年始通率可達80%,輔助通暢率為86%,是治療長段血管閉塞的有效方案[17]。相較于裸支架,西羅莫斯洗脫支架、紫杉醇洗脫支架對于膝下關(guān)節(jié)動脈病變具有更好效果[18]。但其對于遠期血管再閉塞評估,仍需更多數(shù)據(jù)進行驗證。

    2.3 基因治療 相關(guān)研究指出,內(nèi)皮祖細胞大量存在于外周血、臍血、骨髓中,通過干細胞移植術(shù)治療LEAOD成為臨床新型方案。干細胞移植術(shù)原理為通過遷移、增殖血管內(nèi)皮細胞在原有血管上長出新生血管,或在無血管下經(jīng)血管內(nèi)皮祖細胞、造血干細胞新生血管。對下肢嚴重缺血的LEAOD患者實施干細胞移植術(shù),可加速生成血管,促進建立側(cè)支循環(huán),改善缺血肢體血運,對降低致殘率、截肢率有重要意義。干細胞移植術(shù)主要適用于遠端流出道不良、無血管旁路移植術(shù)適應(yīng)證、保守治療無效的患者,雖然該方案為臨床治療提供更多選擇,但由于干細胞尚未分化,仍然存在移植部分為其他組織可能性,該術(shù)式需進一步成熟、改善后才能在臨床中更好地應(yīng)用。

    綜上所述,LEAOD發(fā)病機制較復(fù)雜,血管內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)浸潤均是造成血管狹窄、閉塞的重要原因,而炎癥反應(yīng)貫穿于LEAOD發(fā)病、進展的全過程,其中巨噬細胞、hs-CRP發(fā)揮重要作用,抗炎治療可成為LEAOD保守治療的重要方案,但其抗炎作用會降低機體防御功能,誘發(fā)不良反應(yīng)。LEAOD目前主要治療方案為藥物治療、手術(shù)治療,其中藥物治療主要通過改善血液高凝狀態(tài)、增加側(cè)支循環(huán)、擴張血管、溶栓進行干預(yù),手術(shù)治療包括常規(guī)外科手術(shù)、介入手術(shù)。常規(guī)外科手術(shù)對LEAOD患者適應(yīng)證選擇較嚴格,不同適應(yīng)證患者可選擇不同手術(shù)方案,以血管旁路移植術(shù)較常用。介入治療是LEAOD一線治療方案,血管支架置入術(shù)、球囊擴張術(shù)、藥物洗脫支架置入術(shù)、藥物涂層球囊擴張術(shù)等常規(guī)介入治療具有明顯效果,但術(shù)后再狹窄率較高,通過聯(lián)合斑塊旋切術(shù)有助于降低術(shù)后再狹窄率,是未來LEAOD治療主要方向。另外,基因治療LEAOD尚未成熟,僅保守治療無效、無常規(guī)外科手術(shù)及介入治療適應(yīng)證、下肢缺血嚴重患者可根據(jù)實際情況選擇。

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