下肢動脈硬化閉塞癥的病理機制及治療進展研究

呂 超 韓 兵 劉興華 王 利 劉馥男

天津港口醫(yī)院，天津市 300456

下肢動脈硬化閉塞癥(Lower extremity atherosclerotic occlusive disease，LEAOD)是動脈粥樣硬化疾病的主要表現(xiàn)形式，主要表現(xiàn)為下肢動脈管腔閉塞或狹窄，誘發(fā)肢體慢性缺血，初期表現(xiàn)為間歇性跛行，隨疾病進展可出現(xiàn)下肢破潰甚至壞疽，嚴(yán)重可導(dǎo)致截肢。相關(guān)數(shù)據(jù)指出，目前全球范圍內(nèi)LEAOD患者約2億，發(fā)病率、致殘率仍處于上升趨勢，其中40%～60%的患者需截肢，且LEAOD可提高心血管疾病發(fā)生率3倍[1]。LEAOD的治療在全球范圍內(nèi)廣泛開展，本研究通過從其病理機制與治療進展方面進行探討。

1 病理機制

目前臨床治療以介入治療為主，但臨床仍存在部分患者術(shù)后再狹窄問題，逐漸成為臨床研究難點。LEAOD理論研究經(jīng)歷損傷修復(fù)學(xué)說、脂質(zhì)浸潤學(xué)說等多個階段，同時有研究認為炎癥反應(yīng)貫穿LEAOD疾病發(fā)生、進展的全過程，可反映動脈粥樣硬化后血管損傷[2]。

1.1 損傷修復(fù)學(xué)說 相關(guān)研究指出，內(nèi)皮細胞功能異常及細胞損傷是形成LEAOD的始動環(huán)節(jié)，對誘發(fā)LEADO發(fā)生、進展有促進作用[3]。內(nèi)皮細胞血管內(nèi)膜屏障結(jié)構(gòu)具有聚集炎癥因子、調(diào)節(jié)血管張力、抑制血小板等多種生理功能。相關(guān)報道表明，糖尿病、高脂血癥、高半胱氨酸血癥等可促使內(nèi)皮細胞增殖、凋亡穩(wěn)態(tài)受到損害，造成抗凝血功能障礙，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)及血液凝集反應(yīng)，進展為動脈粥樣硬化疾病[4]。

1.2 脂質(zhì)浸潤學(xué)說 脂質(zhì)浸潤學(xué)說是最早提出的LEAOD病理機制學(xué)說，通過病理學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細胞能吞噬脂質(zhì)類物質(zhì)，且近年來相關(guān)研究指出，脂質(zhì)代謝紊亂是促進動脈粥樣硬化的獨立危險因素[5]。有研究表明，高密度脂蛋白、低密度脂蛋白異常表達與LEAOD病理變化密切相關(guān)[6]。血液內(nèi)抗動脈硬化形成的高密度脂蛋白減少后，低密度脂蛋白則在動脈內(nèi)膜脂蛋白酶作用下，分解進入動脈壁，動脈壁內(nèi)脂質(zhì)滯留、沉積，若未能及時清除，則逐漸導(dǎo)致動脈管腔閉塞、狹窄，形成LEAOD。

1.3 慢性炎癥學(xué)說 動脈粥樣硬化疾病中最重要的炎癥細胞為巨噬細胞，其是炎癥細胞因子的主要來源。巨噬細胞可通過聚集、分化、黏附、凋亡、吞噬、胞葬、自噬等多個環(huán)節(jié)促進動脈粥樣硬化形成、進展。巨噬細胞具有以下作用：誘導(dǎo)平滑肌細胞凋亡，分泌基質(zhì)金屬蛋白酶降解纖維帽，促使斑塊破裂，形成繼發(fā)性血栓；吞噬脂質(zhì)顆粒形成泡沫細胞，過量吞入脂質(zhì)導(dǎo)致破裂，形成脂質(zhì)池促進病變進展；介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，促進炎癥因子分泌，參與斑塊早期形成[7-8]。炎癥反應(yīng)是巨噬細胞產(chǎn)生、激活白介素-8、單核細胞趨化蛋白-1等趨化因子引起，相關(guān)報道表明，巨噬細胞可黏附在炎癥受損組織細胞外基質(zhì)，產(chǎn)生腫瘤壞死因子、單核細胞趨化蛋白、白介素等致炎因子，誘發(fā)炎癥反應(yīng)并通過級聯(lián)反應(yīng)增強表達[9-10]。炎癥因子可提高內(nèi)皮通透性，誘導(dǎo)趨化因子表達，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，促進平滑肌細胞增殖，重塑細胞外基質(zhì)，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[11]。炎癥因子不僅是標(biāo)志物，同時實質(zhì)性參與LEAOD進展，目前臨床研究中最廣泛的炎癥因子為高敏-C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。hs-CRP是由腎臟、肝臟形成的急性相蛋白，在發(fā)生炎癥反應(yīng)后呈高水平表達。hs-CRP可促進炎癥細胞遷移至血管內(nèi)皮并黏附于此，激活T淋巴細胞、單核細胞，增殖平滑肌細胞，促使巨噬細胞釋放氧自由基，增加攝取氧化低密度脂蛋白；同時可增加新生內(nèi)膜增殖，導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定，提高血栓風(fēng)險[12-13]。

2 治療進展

LEAOD治療方案主要為藥物治療、介入治療及康復(fù)鍛煉干預(yù)，其中藥物治療起效較慢，且對跛行患者治療效果有限，而康復(fù)鍛煉干預(yù)周期較長，對主動脈、髂動脈病變具有一定效果，但對腘動脈、股動脈病變是否有效仍存在爭議。介入治療是LEAOD一線治療方案，當(dāng)有報道指出，腘動脈、股動脈LEAOD患者支架植入后再狹窄率仍高達18%～40%，部分患者需進行二次手術(shù)[14]。近年來臨床治療方案逐漸增多，為LEAOD治療提供更多選擇，下面對LEAOD治療現(xiàn)狀進行綜述。

2.1 藥物治療 藥物治療LEAOD目的在于改善血液高凝狀態(tài)，增加側(cè)支循環(huán)，擴張血管，以達到溶栓、緩解臨床癥狀的目的。目前臨床常用抗凝治療藥物選擇較多，氯吡格雷、阿司匹林等血小板活性抑制藥物具有抗血小板聚集效果；對于血液高凝、急性肢體缺血患者肝素抗凝；噻氯匹定可抗血小板聚集；西洛他唑有擴張血管、抗血小板聚集雙重效果；華法林有改善血液高凝狀態(tài)效果，但需注意調(diào)整用量。

擴張血管治療藥物以前列腺素為主，前列腺素擴張血管作用較強，且能抑制血小板聚集、釋放。前列地爾是天然前列腺素類物質(zhì)，可舒張血管平滑肌，激活血小板膜內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶，抑制釋放血栓素A2，達到抗血小板聚集效果[15]。前列地爾可抑制平滑肌細胞增生，增強血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷表達，對抗動脈粥樣硬化形成有積極作用。藥物溶栓是治療LEAOD的有效方案，但早期容溶栓應(yīng)同時加用擴張血管、抗凝藥物，臨床常用溶栓藥物為尿激酶。

2.2 手術(shù)治療

2.2.1 外科手術(shù)：目前臨床治療LEAOD常見外科手術(shù)包括動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)、血管旁路移植術(shù)。動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)適用于股動脈或髂總動脈、腹主動脈范圍5cm內(nèi)的局限性病變，可維持原位自體血管通暢，術(shù)后并發(fā)癥少，安全性高。但多數(shù)患者LEAOD為多發(fā)性病變，且隨著介入治療的不斷進展，促使動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)在臨床應(yīng)用中逐漸減少。血管旁路移植術(shù)是治療LEAOD常用術(shù)式，包括原位大隱靜脈旁路術(shù)、解剖外途徑移植術(shù)、解剖型移植術(shù)等多種術(shù)式。血管旁路移植術(shù)成功關(guān)鍵在于遠端動脈流出道、近端動脈流入道通暢，對患者適應(yīng)證選擇十分重要。另外，對于股淺動脈完全閉塞、無法行血管旁路移植術(shù)的患者，可進行靜脈動脈化治療，但手術(shù)效果未達到滿意程度，且手術(shù)原理未完全明晰，臨床推廣受限。

2.2.2 介入治療：血管管腔內(nèi)技術(shù)的發(fā)展使介入治療方案不斷成熟，可通過腹股溝下較小動脈穿刺點進行下肢動脈疾病治療，極大提高微創(chuàng)優(yōu)勢，降低手術(shù)風(fēng)險，是最佳血運重建方案。進行血運重建前，需明確病變位置及嚴(yán)重程度，并針對性選擇合適治療方案。傳統(tǒng)腔內(nèi)血管治療方案包括血管支架置入術(shù)、球囊擴張術(shù)、藥物洗脫支架置入術(shù)、藥物涂層球囊擴張術(shù)等，由于術(shù)后易出現(xiàn)再狹窄、遠期通暢性不足促使臨床需求提高。斑塊旋切術(shù)聯(lián)合球囊擴張術(shù)是代替?zhèn)鹘y(tǒng)經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)的主要方式，以斑塊切除裝置切除管腔阻塞斑塊，病變處進行球囊擴張，治療延伸跨膝關(guān)節(jié)病變有較好效果，且無須置入支架[16]。

斑塊旋切術(shù)包括定向式斑塊旋切術(shù)、激光式斑塊旋切術(shù)、軌道式斑塊旋切術(shù)、旋轉(zhuǎn)式斑塊旋切術(shù)等，不同類型斑塊旋切術(shù)對應(yīng)不同斑塊特征及結(jié)構(gòu)，適用于不同適應(yīng)證的患者，目前臨床最常用的為定向式斑塊旋切術(shù)。定向式斑塊旋切系統(tǒng)是美敦力公司生產(chǎn)的可控側(cè)切式設(shè)備，錐形保護傘可捕獲脫落斑塊，刀片關(guān)閉時可壓縮錐形收集管內(nèi)碎屑，可用于切割硬的鈣化斑塊及軟斑塊，但對目標(biāo)血管較錐形收集導(dǎo)管短的患者受限制。激光式斑塊旋切術(shù)適用于支架內(nèi)狹窄、新發(fā)病灶，可在跨關(guān)節(jié)閉塞處應(yīng)用，無須切割或旋轉(zhuǎn)表面，通過紫外線輻射即可傳輸至病變處。但激活激光前及使用過程中需注入造型劑，激光可能導(dǎo)致吸收能量超過預(yù)期量，使患者出現(xiàn)疼痛癥狀，且提高穿孔或夾層風(fēng)險。軌道式斑塊旋切術(shù)的優(yōu)勢在于可處理多種不同類型的病變血管，但局限性在于存在遠端栓塞風(fēng)險。旋轉(zhuǎn)式斑塊旋切術(shù)同樣具有遠端栓塞風(fēng)險，需在栓塞保護裝置下使用。目前臨床對斑塊旋切術(shù)聯(lián)合球囊擴張術(shù)治療LEAOD仍缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，有必要多中心選取病例進行大規(guī)模隨機試驗，通過長期術(shù)后隨訪，以系統(tǒng)評估治療效果。

藥物涂層球囊擴張術(shù)、藥物洗脫支架置入術(shù)可抑制平滑肌增殖及局部炎癥反應(yīng)，預(yù)防內(nèi)膜增生導(dǎo)致術(shù)后再狹窄，有助于避免二次手術(shù)。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，藥物涂層球囊擴張術(shù)、藥物洗脫支架置入術(shù)治療長段LEAOD閉塞1年始通率可達80%，輔助通暢率為86%，是治療長段血管閉塞的有效方案[17]。相較于裸支架，西羅莫斯洗脫支架、紫杉醇洗脫支架對于膝下關(guān)節(jié)動脈病變具有更好效果[18]。但其對于遠期血管再閉塞評估，仍需更多數(shù)據(jù)進行驗證。

2.3 基因治療 相關(guān)研究指出，內(nèi)皮祖細胞大量存在于外周血、臍血、骨髓中，通過干細胞移植術(shù)治療LEAOD成為臨床新型方案。干細胞移植術(shù)原理為通過遷移、增殖血管內(nèi)皮細胞在原有血管上長出新生血管，或在無血管下經(jīng)血管內(nèi)皮祖細胞、造血干細胞新生血管。對下肢嚴(yán)重缺血的LEAOD患者實施干細胞移植術(shù)，可加速生成血管，促進建立側(cè)支循環(huán)，改善缺血肢體血運，對降低致殘率、截肢率有重要意義。干細胞移植術(shù)主要適用于遠端流出道不良、無血管旁路移植術(shù)適應(yīng)證、保守治療無效的患者，雖然該方案為臨床治療提供更多選擇，但由于干細胞尚未分化，仍然存在移植部分為其他組織可能性，該術(shù)式需進一步成熟、改善后才能在臨床中更好地應(yīng)用。

綜上所述，LEAOD發(fā)病機制較復(fù)雜，血管內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)浸潤均是造成血管狹窄、閉塞的重要原因，而炎癥反應(yīng)貫穿于LEAOD發(fā)病、進展的全過程，其中巨噬細胞、hs-CRP發(fā)揮重要作用，抗炎治療可成為LEAOD保守治療的重要方案，但其抗炎作用會降低機體防御功能，誘發(fā)不良反應(yīng)。LEAOD目前主要治療方案為藥物治療、手術(shù)治療，其中藥物治療主要通過改善血液高凝狀態(tài)、增加側(cè)支循環(huán)、擴張血管、溶栓進行干預(yù)，手術(shù)治療包括常規(guī)外科手術(shù)、介入手術(shù)。常規(guī)外科手術(shù)對LEAOD患者適應(yīng)證選擇較嚴(yán)格，不同適應(yīng)證患者可選擇不同手術(shù)方案，以血管旁路移植術(shù)較常用。介入治療是LEAOD一線治療方案，血管支架置入術(shù)、球囊擴張術(shù)、藥物洗脫支架置入術(shù)、藥物涂層球囊擴張術(shù)等常規(guī)介入治療具有明顯效果，但術(shù)后再狹窄率較高，通過聯(lián)合斑塊旋切術(shù)有助于降低術(shù)后再狹窄率，是未來LEAOD治療主要方向。另外，基因治療LEAOD尚未成熟，僅保守治療無效、無常規(guī)外科手術(shù)及介入治療適應(yīng)證、下肢缺血嚴(yán)重患者可根據(jù)實際情況選擇。