青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸病因?qū)W研究進(jìn)展

崔寶林 房 瑋,2 李華南,2 王海騰,2 劉斯文,2 郭建宏

1 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津市 300000；2 國家中醫(yī)藥管理局推拿手法生物效應(yīng)三級(jí)實(shí)驗(yàn)室

脊柱側(cè)凸又被稱為脊柱側(cè)彎，國際脊柱側(cè)凸研究學(xué)會(huì)對(duì)脊柱側(cè)凸的定義是指應(yīng)用Cobb法測量被檢查者站立位時(shí)脊柱正位X線片的脊柱彎曲，角度>10°則稱為脊柱側(cè)凸，它的診斷是排除性的[1]，如脊椎畸形、神經(jīng)肌肉疾病和綜合征疾病等其他疾病被排除時(shí)才能進(jìn)行診斷。我國青少年的發(fā)病率不容忽視，其中有34項(xiàng)研究報(bào)道了青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸(Adolescent idiopathic scoliosis，AIS)的患病率，顯示我國大陸AIS患病率為0.93%。AIS的發(fā)病多由不明原因引起，而青少年在生長發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期發(fā)病率顯著大于其他人群，對(duì)患者的身心健康產(chǎn)生重要影響，如果不在初期發(fā)現(xiàn)和治療，脊柱的側(cè)凸畸形將帶來諸多并發(fā)癥，嚴(yán)重畸形將影響心肺功能，對(duì)患者生命健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅[1]。

目前，AIS的發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制不十分明確，但已有研究顯示該病與遺傳因素關(guān)系較為密切，關(guān)于遺傳學(xué)方面的研究也較多。同時(shí)，也有其他研究顯示與內(nèi)分泌、激素、軟骨發(fā)育、結(jié)締組織、神經(jīng)系統(tǒng)、生物力學(xué)等方面有關(guān)，本病可能是一個(gè)綜合因素作用的結(jié)果。本文通過文獻(xiàn)研究，系統(tǒng)闡述其發(fā)病原因的現(xiàn)代研究，加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，為預(yù)防和治療本病奠定基礎(chǔ)。

1 基因與遺傳學(xué)方面

國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，AIS的發(fā)病與遺傳因素有密切關(guān)系，目前對(duì)該病在遺傳基因?qū)W方面研究方法主要有四種：候選基因研究法、全基因組外顯子測序法、全基因組連鎖分析法和全基因組關(guān)聯(lián)分析法。其中全基因組關(guān)聯(lián)分析法是需要大樣本篩查、多中心驗(yàn)證的全基因組的關(guān)聯(lián)分析方法，可信度較高。南京大學(xué)—香港中文大學(xué)脊柱側(cè)凸聯(lián)合中心運(yùn)用該技術(shù)對(duì)我國漢族群體AIS開始研究，通過較大樣本的研究比較發(fā)現(xiàn)，我國漢族人群的易感位點(diǎn)分別是rs4940576、rs241215和rs13398147，分別位于BCL2、AJAP1和PAX3附近[2]。兩年后該團(tuán)隊(duì)又研究發(fā)現(xiàn)三個(gè)新的易感位點(diǎn)rs7593846、rs7633294和rs9810566分別位于TNIK、MEIS1和MAGI1附近，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)椎旁肌肉凹凸側(cè)Wnt/β通路相關(guān)基因PAX3、TNIK、LBX1和MEIS1表達(dá)存在顯著性差異提示W(wǎng)nt/β通路可能在AIS發(fā)展過程中起作用[3]。國外一項(xiàng)研究[4]通過遺傳連鎖分析研究了一個(gè)具有特發(fā)性脊柱側(cè)凸常染色體顯性遺傳的瑞典家系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了CELSR2基因變異，易感位點(diǎn)為rs141489111，認(rèn)為CELSR2基因是特發(fā)性脊柱側(cè)凸的候選易感基因。然而，薛冰川等[5]利用等位基因特異性多重連接酶檢測反應(yīng)檢測1 794例AIS患者和1 040例正常對(duì)照人群中CELSR2基因的易感位點(diǎn)rs141489111、rs6698843和rs2281894，進(jìn)行基因分型發(fā)現(xiàn)，在AIS患者和正常人群中rs141489111位點(diǎn)未檢測到突變，所有研究對(duì)象基因型均為GG型，認(rèn)為以往報(bào)道的易感基因CELSR2上的突變位點(diǎn)和多態(tài)性位點(diǎn)均未在中國漢族人群中得到驗(yàn)證，AIS患者椎旁肌組織中CELSR2表達(dá)未見明顯異常，CELSR2可能與漢族AIS的發(fā)生無關(guān)。基因組學(xué)方面的研究提示：AIS發(fā)病有關(guān)的基因可能與民族相關(guān)，不是單個(gè)基因作用的結(jié)果，而是相互關(guān)聯(lián)基因共同作用的結(jié)果。

2 激素與內(nèi)分泌方面

2.1 褪黑素 褪黑素是一種由松果體產(chǎn)生的激素，主要作用是調(diào)節(jié)人體的晝夜節(jié)律。劉浩[6]通過建立雙足直立小鼠脊柱側(cè)凸模型觀察褪黑素與骨密度和骨質(zhì)量之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)缺乏褪黑素與小鼠脊柱側(cè)凸的發(fā)病、骨密度、骨質(zhì)量方面關(guān)系密切，通過維持小鼠體內(nèi)正常的褪黑素濃度可使小鼠脊柱側(cè)凸進(jìn)展得到遏制，同時(shí)提高骨密度和骨質(zhì)量。說明褪黑素水平能通過對(duì)骨密度和骨質(zhì)量的影響，對(duì)脊柱側(cè)凸的形成和發(fā)展產(chǎn)生影響。

2.2 雌激素 雌激素及受體在體內(nèi)廣泛分布，參與了機(jī)體生長發(fā)育的全過程。在AIS患者中，女性患病率顯著高于男性，其疾病進(jìn)展速度、危險(xiǎn)性也較男性高，許多研究者注重研究雌激素及受體在AIS發(fā)病中的作用。Zheng等[7]研究發(fā)現(xiàn)雌激素明顯增加了青春期兩足動(dòng)物脊柱側(cè)彎的發(fā)生率和彎曲程度，潛在機(jī)制可能是前柱和后柱之間軟骨內(nèi)骨化耦合的喪失。因此，雌激素受體的基因研究值得被關(guān)注，至于雌激素如何參與到AIS的發(fā)生機(jī)制中，目前主要有兩種觀點(diǎn)[8]，(1)雌激素水平異常導(dǎo)致女性月經(jīng)初潮延遲，骨骼發(fā)育和成熟推遲，脊柱畸形的可能性增加；(2)雌激素水平異常直接影響骨代謝和骨重塑，導(dǎo)致骨生長發(fā)育異常，增加AIS發(fā)生的可能性。

2.3 鈣調(diào)蛋白 鈣調(diào)蛋白是一種調(diào)節(jié)鈣離子的可溶性蛋白，參與神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞、血管、肌肉的生理生化活動(dòng)，肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白是血小板與骨骼肌共同收縮蛋白，當(dāng)鈣調(diào)蛋白對(duì)鈣離子的調(diào)節(jié)異常時(shí)，肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白將會(huì)發(fā)生異常，從而導(dǎo)致血小板與骨骼肌異常。有研究發(fā)現(xiàn)AIS患者血小板中鈣調(diào)蛋白水平升高，且該水平與AIS的曲線進(jìn)展相關(guān)[9]。未來需要更多的研究來確定鈣調(diào)蛋白與骨發(fā)育異常以及AIS易感性之間的聯(lián)系。

2.4 其他激素 除以上激素外，生長激素和瘦素等激素也被研究發(fā)現(xiàn)與AIS的發(fā)生密切相關(guān)。生長激素(Growth hormone，GH)是由人體腦垂體分泌的一種激素，在促進(jìn)骨骼發(fā)育方面有重要作用。瘦素是一種由脂肪細(xì)胞分泌的激素，瘦素被證明在骨骼生長中起著重要作用，它還可以調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的功能[10]。張文[11]通過對(duì)比324例AIS患者和286名健康青少年血清樣本來研究AIS患者瘦素、瘦素受體和脂聯(lián)素水平發(fā)現(xiàn)，AIS患者外周血液游離瘦素受體水平升高，而瘦素水平無明顯異常。由此，進(jìn)一步研究瘦素受體在AIS發(fā)病中的作用十分必要。

3 骨與軟骨發(fā)育方面

AIS患者常伴有骨密度降低，AIS的發(fā)生與骨密度降低有一定關(guān)系。周璇等[12]比較68例AIS患者和20例健康青少年發(fā)現(xiàn)AIS患者存在骨質(zhì)強(qiáng)度降低現(xiàn)象，且與年齡增長呈正相關(guān)。除骨密度外，軟骨發(fā)育異常也是脊柱側(cè)凸發(fā)生的潛在原因。軟骨內(nèi)成骨是由間充質(zhì)細(xì)胞形成軟骨到最終被骨化的過程。一項(xiàng)研究[13]青春期發(fā)育早期AIS患者髂嵴軟骨發(fā)現(xiàn)，軟骨內(nèi)細(xì)胞增殖范圍變大、細(xì)胞增殖增多，推測在青春發(fā)育早期的AIS患者軟骨內(nèi)成骨處于活躍狀態(tài)。

4 結(jié)締組織方面

關(guān)節(jié)松弛指的是關(guān)節(jié)過度活動(dòng)或關(guān)節(jié)過度活動(dòng)綜合征，是指在排除了系統(tǒng)性疾病后，各大小關(guān)節(jié)的活動(dòng)度超出了正常范圍。Skwiot等[14]研究發(fā)現(xiàn)參加體操運(yùn)動(dòng)的兒童AIS發(fā)病率遠(yuǎn)高于不參加體操運(yùn)動(dòng)的兒童，而參與體操運(yùn)動(dòng)會(huì)使得關(guān)節(jié)松動(dòng)發(fā)病率升高，研究發(fā)現(xiàn)在脊柱側(cè)凸患者中關(guān)節(jié)松弛的發(fā)病率為23.2%[15]，顯示關(guān)節(jié)松弛與脊柱側(cè)凸存在相關(guān)性，但國內(nèi)缺乏相關(guān)研究。此外，在AIS患者中，肌肉的形態(tài)、功能、肌力等也可能存在異常。這項(xiàng)研究[16]對(duì)象為年齡在10～16歲的71例健康青少年和71例AIS患者，在正常呼氣結(jié)束時(shí)測量靜止時(shí)肌肉的厚度，在最終位置測量主動(dòng)直腿抬高(ASLR)試驗(yàn)測試期間的肌肉活動(dòng)，并使用靜止時(shí)產(chǎn)生的厚度對(duì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：AIS組顯示雙側(cè)所有被測肌肉靜息厚度較小(P<0.01)，在ASLR試驗(yàn)中，AIS組右側(cè)肌肉活動(dòng)明顯增強(qiáng)(P<0.01)，AIS患者在仰臥位休息時(shí)腹外斜肌(EO)、腹內(nèi)斜肌(IO)和腹橫肌(TrA)較薄。在ASLR試驗(yàn)中，AIS患者右側(cè)EO、IO和TrA肌肉表現(xiàn)出較高的活性。這為研究脊柱側(cè)凸提供了新的研究方向。

5 生物力學(xué)方面

脊柱側(cè)凸原因與生物力學(xué)有重要關(guān)系，脊柱在生物力學(xué)上的改變是脊柱側(cè)凸的重要原因，如果青少年在生長發(fā)育迅速的青春期間后項(xiàng)部肌肉韌帶的生長不能與椎體生長相協(xié)調(diào)，則脊柱容易發(fā)生側(cè)凸，椎體長時(shí)間受力不平衡使得脊柱側(cè)凸引起畸形生長，脊柱兩側(cè)的負(fù)荷受力不均也可導(dǎo)致脊柱側(cè)凸畸形的發(fā)生。除此外，由于當(dāng)代青少年學(xué)習(xí)壓力過大，作業(yè)過多、長時(shí)間低頭等不良坐姿也可引起脊柱兩側(cè)受力不平衡，在骨骼生長發(fā)育迅速期間，長時(shí)間受力不平衡可導(dǎo)致發(fā)育畸形。有人利用有限元研究發(fā)現(xiàn)，在脊柱不對(duì)稱負(fù)荷的狀態(tài)下，脊柱小關(guān)節(jié)接觸面會(huì)受力不均，由此加劇了脊柱的側(cè)凸，這項(xiàng)研究不但為生物力學(xué)在脊柱側(cè)凸的發(fā)生發(fā)展中提供了研究方法，更證明了受力不均可導(dǎo)致脊柱的發(fā)育異常[17]。

6 神經(jīng)系統(tǒng)方面

神經(jīng)系統(tǒng)的異常主要包括神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)在解剖學(xué)上的移位以及神經(jīng)組織功能上的紊亂。許多脊柱側(cè)凸患者存在脊髓空洞，手術(shù)解除脊髓空洞后側(cè)凸癥狀也可得到緩解。這項(xiàng)研究[18]采用彌散張量成像技術(shù)觀察AIS患者發(fā)現(xiàn)患者腦內(nèi)的白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，認(rèn)為可能與青春期特發(fā)性脊柱側(cè)凸青春期的大腦成熟異常有關(guān)，這可能解釋了AIS患者軀體感覺功能障礙等神經(jīng)系統(tǒng)異常的原因，間接證明了脊柱側(cè)凸的發(fā)生與神經(jīng)系統(tǒng)有密切關(guān)系，但其進(jìn)一步具體機(jī)制尚未研究透徹。

綜上所述，脊柱側(cè)凸的發(fā)生主要與以下幾方面有關(guān)：與遺傳因素、易感基因存在關(guān)系，不同種族基因易感位點(diǎn)不盡相同；褪黑素、雌激素、生長激素、瘦素、鈣調(diào)蛋白水平可影響其發(fā)??；骨密度低、骨強(qiáng)度下降以及軟骨內(nèi)異常成骨均可提高其發(fā)病率；關(guān)節(jié)松弛、腹部肌肉功能下降可以提高其發(fā)生率；各種原因?qū)е伦刁w長期受力不平衡可使脊柱畸形生長；中樞神經(jīng)系統(tǒng)部分組織的移位或功能障礙可導(dǎo)致平衡障礙等。但在各項(xiàng)研究中也存在一些問題，如普遍有研究范圍小、樣本量小的問題，研究結(jié)論多顯示與某種因素相關(guān)，未進(jìn)行深入研究闡述具體機(jī)制，今后需要進(jìn)一步深入研究。近年研究發(fā)現(xiàn)AIS的發(fā)病率有增高的趨勢，如何從病因病機(jī)出發(fā)，改進(jìn)現(xiàn)有篩查方式，研發(fā)出更好、更合理的干預(yù)方法，預(yù)防該疾病的進(jìn)展，降低致殘率，需要科研工作者、醫(yī)務(wù)人員和社會(huì)共同努力。