經(jīng)導(dǎo)管去腎交感神經(jīng)術(shù)治療高血壓：現(xiàn)狀

劉健 王嵐 孫浩寧

美國心臟病學(xué)會和美國心臟協(xié)會（American College of Cardiology，ACC/American Heart Association，AHA）2017年發(fā)布的高血壓管理指南［1］將高血壓重新定義為收縮壓≥130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓≥80 mmHg；這一定義使美國成年人的高血壓患病率增至45.6%，藥物控制高血壓的有效率降至39.0%，40%的血壓未達(dá)標(biāo)患者是由于不能堅(jiān)持服藥。經(jīng)導(dǎo)管去腎交感神經(jīng)（renal denervation，RDN）術(shù)是一種通過介入方式破壞腎動脈壁內(nèi)的交感神經(jīng)纖維，從而降低交感神經(jīng)興奮性，實(shí)現(xiàn)降壓的新興技術(shù)。Symplicity HTN-1［2］和Symplicity HTN-2研究［3］顯示，RDN可顯著且安全地降低難治性高血壓患者的血壓水平，而Symplicity HTN-3研究［4］雖然驗(yàn)證了RDN的安全性，但在降壓有效性方面卻顯示出了陰性結(jié)果。RDN是否是治療高血壓的有力手段是高血壓領(lǐng)域當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。本文將就其基本機(jī)制、當(dāng)前技術(shù)、適應(yīng)人群及當(dāng)前臨床研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 RDN的基本機(jī)制及當(dāng)前技術(shù)

腎在參與血壓調(diào)控中具有重要的雙重機(jī)制：傳出交感神經(jīng)的激活導(dǎo)致腎小動脈收縮，腎血流量減少，腎素分泌增加，隨后血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，水鈉潴留，最終導(dǎo)致血容量增加和系統(tǒng)血壓升高。此外，腎缺血、缺氧和氧化應(yīng)激等刺激通過壓力感受器和化學(xué)感受器激活腎傳入交感神經(jīng)，進(jìn)而刺激下丘腦，導(dǎo)致向心臟和其余外周器官的交感神經(jīng)傳出增加，最終導(dǎo)致全身血管阻力增加和血壓升高［5］。

1889年Bradford［6］發(fā)現(xiàn)刺激犬的背神經(jīng)和內(nèi)臟神經(jīng)可引起血壓變化。2007年澳大利亞的研究者使用單電極線型射頻導(dǎo)管實(shí)施了首例人體RDN，導(dǎo)管被定位到遠(yuǎn)端腎動脈，在向近端收回過程中以圓周運(yùn)動的方式在腔內(nèi)表面行多次射頻消融［7］。射頻消融技術(shù)是常用的RDN技術(shù)，目前獲得歐盟CE認(rèn)證的導(dǎo)管設(shè)備包括Symplicity Flex、Symplicity Spyral、Vessix、Enlig HTN和Iberis等。最新的SPYRAL HTN-OFF/ON MED研究應(yīng)用的就是Symplicity Spyral?多電極消融導(dǎo)管。

江蘇省人民醫(yī)院王捷教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步細(xì)化了腎動脈周圍的神經(jīng)，將其分為交感神經(jīng)（熱點(diǎn)）、副交感神經(jīng)（冷點(diǎn)）和對血壓無影響的區(qū)域（中性點(diǎn)）。依此正在研究的腎動脈標(biāo)測/選擇性消融可使RDN技術(shù)更加精準(zhǔn)細(xì)化。正在進(jìn)行當(dāng)中的SMART研究（Sympathetic Mapping-Ablation of Renal Nerves Trial）是我國一項(xiàng)前瞻性的多中心單盲法隨機(jī)對照研究，旨在探究這種新型的腎神經(jīng)標(biāo)測/消融系統(tǒng)的治療效果，其結(jié)果令人期待。除了射頻消融以外，近年來還發(fā)展出超聲消融、藥物消融和冷凍消融等技術(shù)。

2 RDN當(dāng)前臨床研究進(jìn)展和適合人群

在早期，研究者先后完成了S y m p l i c i t y HTN-1［2］和Symplicity HTN-2研究［3］。結(jié)果表明RDN可顯著降低難治性高血壓患者的收縮壓與舒張壓水平，且在3年的隨訪中無明顯的不良反應(yīng)與并發(fā)癥。然而隨后進(jìn)行的規(guī)模更大的安慰劑對照研究Symplicity HTN-3研究［4］卻未能表現(xiàn)出理想的降壓效果。RDN的降壓效果曾一度令人產(chǎn)生動搖，但隨后的大量臨床研究通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)幕€評估、手術(shù)指征把控、強(qiáng)調(diào)假手術(shù)對照、改進(jìn)多電極消融導(dǎo)管，增強(qiáng)隨訪依從性等方面加強(qiáng)改進(jìn)，得到的結(jié)果令人欣慰。

SPYR AL HT N-OFF/ON MED研究應(yīng)用了新一代的多電極消融導(dǎo)管。2020年SPYR AL HTN-OFF MED研究［8］的結(jié)果于Lancet上公布：331例患者被隨機(jī)分配到R DN組（166例）或假手術(shù)組（165例），所有患者均未服用降壓藥或停用降壓藥3個月以上。與假手術(shù)組相比，RDN組患者在3個月時24 h動態(tài)收縮壓降低3.9 mmHg（95%CI-6.2～-1.6 mmHg），3個月后診室收縮壓下降6.5 mmHg（95%CI-9.6～-3.5 mmHg）；RDN組患者未發(fā)生器械相關(guān)的安全事件。

一些薈萃分析也進(jìn)一步證實(shí)了RDN的降壓效果。一項(xiàng)納入9項(xiàng)研究1 555例高血壓患者的薈萃分析顯示，在治療后2～6個月，與假手術(shù)相比，RDN顯著降低了24 h動態(tài)收縮壓3.31 mmHg（95%CI-4.69～-1.94 m m Hg，P＜0.001），降低日間收縮壓3.53 m m Hg（95%CI-5.28～-1.78 m m H g，P＜0.0 01），降低夜間收縮壓3.20 m m Hg（95%CI-5.46～-0.94 m m Hg，P=0.0 0 6），降低診室收縮壓5.2 5 m m H g（95%CI-7.09～-3.40 mmHg，P＜0.001）。這些來自隨機(jī)假手術(shù)對照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，RDN顯著降低了藥物治療或無藥物治療高血壓患者的所有血壓指標(biāo)，包括頑固性/未控制的高血壓［9］。另一項(xiàng)納入8項(xiàng)隨機(jī)研究共1 297例患者的薈萃分析顯示，使用第二代導(dǎo)管的RDN可顯著降低24 h動態(tài)收縮壓3.14 m m Hg（95%CI-5.94～-0.33 m m Hg，P＜0 . 0 5），降低舒張壓2 . 0 6 m m H g（95%CI-3.02～-1.11 mmHg，P＜0.001），降低診室收縮壓6.30 m m H g（9 5%C I-7.6 7 ～-4.93 mmHg，P＜0.001），以及降低診室舒張壓3.88 mmHg（95%CI-4.44～-3.33 mmHg，P＜0.001）［10］。一項(xiàng)薈萃分析匯總了7項(xiàng)研究共計(jì)1 368例患者，比較了RDN對服藥患者和非服藥患者的效果，結(jié)果顯示，RDN顯著降低動態(tài)收縮壓3.61 m m Hg（95%CI-4.89～-2.33 m m Hg；P＜0.0 0 0 1），降低動態(tài)舒張壓1.8 5 m m H g（95%CI-2.78～-0.92 mmHg，P＜0.0001），降低診室收縮壓5.86 m mHg（95%CI-7.77～-3.9 4 m m H g，P＜0.0 0 0 1）和診室舒張壓3.63 m m Hg（95%CI-4.77～-2.50 m m Hg，P＜0.0001），沒有證據(jù)表明同時使用抗高血壓藥物對RDN的這些終點(diǎn)有顯著影響，因此RDN對于服用降壓藥和未服用降壓藥患者的益處是相似的。對于不愿意增加降壓藥的患者，RDN可能是一個有效的策略［11］。

今年的EuroPCR 2022會議上，RDN仍是萬眾矚目的焦點(diǎn)。會議上公布了三項(xiàng)關(guān)于RDN的臨床研究結(jié)果，分別為SPYRAL HTN-ON MED研究［12］、RADIANCE-HTN SOLO研究［13］和Global Symplicity Registry（GSR）研究［14］，進(jìn)一步證實(shí)RDN作為治療高血壓的輔助療法的潛力。

SPYRAL HTN-ON MED研究［12］是一項(xiàng)多中心、前瞻、隨機(jī)、假手術(shù)對照、盲法的臨床研究。其概念驗(yàn)證初步試驗(yàn)（SPYRAL HTN-ON MED Pilot）總計(jì)招募了來自德國、英國、奧地利、希臘、日本、澳大利亞和美國的80例患者，隨機(jī)分配至RDN組（38例）或假手術(shù)組（42例），術(shù)后進(jìn)行了3年的隨訪。結(jié)果表明，在相似的藥物治療下，從基線到第36個月，隨著時間的推移，兩組患者的24 h動態(tài)血壓均呈下降趨勢。RDN組的動態(tài)收縮壓變化為-18.7 mmHg，假手術(shù)組則為-8.6 mmHg（調(diào)整后差異-10.0 mmHg，95%CI-16.6～-3.3 mmHg，P=0.0039）。此外，該研究還引用了血壓達(dá)標(biāo)的目標(biāo)范圍內(nèi)時間（t i me i n target range，TTR）作為降壓效果評估指標(biāo)。結(jié)果顯示無論依據(jù)診室血壓（≤140mmHg），還是24 h動態(tài)血壓（≤130mmHg），RDN均可顯著提高患者的TTR（28.0%比13.0%，P=0.015；21.0%比10.6%，P=0.030），且這種獲益獨(dú)立于藥物治療之外，存在“Always On”效應(yīng)。結(jié)果表明，與假手術(shù)相比，基于射頻消融技術(shù)的RDN在36個月內(nèi)產(chǎn)生了具有臨床意義的降壓效果，獨(dú)立于抗高血壓藥物治療且未發(fā)生安全問題。對于血壓控制不佳的高血壓患者，R DN可實(shí)現(xiàn)長期有效穩(wěn)定降壓。這為R DN的應(yīng)用提供了更全面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［12］。

RADIANCE-HTN SOLO研究［13］是一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)，旨在評估輕中度高血壓患者在停用抗高血壓藥物期間使用超聲RDN治療的效果。研究者將停藥4周后血壓≥135/85 mmHg的患者隨機(jī)分配至RDN組（74例）和假手術(shù)組（72例），結(jié)果顯示，RDN組患者在12個月內(nèi)服用較少藥物的情況下維持了良好的降壓效果（-16.5±12.9）mmHg。假手術(shù)組患者在接受超聲RDN的交叉治療后，在2個月及6個月隨訪中同樣表現(xiàn)出了血壓顯著下降的結(jié)果［15］。

GSR研究［14］旨在評估使用美敦力的SPYRAL治療的降壓效果，更突出的是，該研究還關(guān)注了主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）。這是一項(xiàng)涉及3 077例患者的大型全球注冊研究。3年研究結(jié)果顯示，在前12個月內(nèi)血壓TTR增加了10%，可降低隨后24個月內(nèi)發(fā)生MACE（心血管死亡、心肌梗死和卒中）的概率，提示RDN后持續(xù)血壓降低預(yù)示著臨床事件的顯著減少。這一結(jié)果令人鼓舞，并首次表明血壓TTR越長的患者M(jìn)ACE發(fā)生率越低。這讓人們相信通過RDN降低血壓可以改善預(yù)后。

一項(xiàng)納入9項(xiàng)研究的薈萃分析［16］顯示，與對照組相比，RDN組患者心臟核磁測量的左心室舒張末容積指數(shù)顯著降低（-6.7 ml/m2，P=0.07），左心室射血分?jǐn)?shù)顯著升高（3.49%，P=0.01），左心室質(zhì)量指數(shù)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（-2.59 g/m2，P=0.39）；與RDN術(shù)前相比，RDN顯著降低了左心室質(zhì)量指數(shù)、左心室舒張末容積指數(shù)和左心室收縮末容積指數(shù)，而左心室射血分?jǐn)?shù)變化不顯著。研究證實(shí)了RDN對于左心室不良重構(gòu)可能有潛在有益作用。這些基于心臟核磁測量的結(jié)果以及GSR研究關(guān)于MACE的結(jié)果提示，除了RDN本身的降壓效應(yīng)以外，其對預(yù)后的影響亦十分值得探討。

關(guān)于哪些人群更可能從R D N中獲益也是目前亟待研究的領(lǐng)域。GSR 研究［14］隨訪3年的結(jié)果顯示，R D N 后有和（或）無慢性腎病患者的24 h收縮壓和舒張壓降低相似，證明RDN對慢性腎病人群亦是一種有效的抗高血壓治療選擇。還有研究證明，與基線心率＜70次/分的患者相比，基線心率≥70次/分的患者R DN術(shù)后3個月時平均診室血壓、24 h日間及夜間收縮壓下降幅度更為顯著，提示基線心率與R DN術(shù)后效果相關(guān)［17］。關(guān)于亞洲人群的數(shù)據(jù)亦在逐漸完善。一項(xiàng)研究調(diào)查了R D N對日本和韓國頑固性高血壓患者的降壓療效，結(jié)果顯示與假手術(shù)組相比，R D N組患者術(shù)后3個月的2 4 h 動態(tài)收縮壓下降并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（差異-0.1 m m Hg，95%CI-5.5～5.3 mmHg，P=0.971）；與基線相比，家庭和診室收縮壓（差異分別為-1.8 mmHg，P=0.488和-2.0 mmHg，P=0.511）和藥物負(fù)荷在兩組之間沒有顯著差異［18］。但GSR Korea亞組人群研究［19］證明，RDN在韓國人群中，伴或不伴糖尿病的患者均可通過RDN得到同樣有效及安全的降壓。以上研究為我們未來如何更精準(zhǔn)地篩選對RDN反應(yīng)良好的人群提供了思路。

亦有研究關(guān)注了預(yù)測R D N 療效的因素。SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal研究的事后分析［20］顯示24 h血壓監(jiān)測所得到的一些脈沖血流動力學(xué)參數(shù)（如增強(qiáng)指數(shù)、增強(qiáng)壓力、前波振幅、后波振幅和估測的主動脈波速度）可預(yù)測RDN的降壓效果。RADIANCE-HTN SOLO系列研究［21］中，研究者觀察了患者術(shù)后的腎素與醛固酮水平，盡管RDN可使2個月時日間動態(tài)收縮壓下降，但是腎素和醛固酮濃度均不能預(yù)測血壓對RDN的反應(yīng)。RDN降壓效果是否取決于減少局部腎內(nèi)腎素釋放，尚需進(jìn)一步研究。

關(guān)于R D N的療效判斷，目前多數(shù)臨床試驗(yàn)選用了診室血壓、24 h動態(tài)血壓作為評估標(biāo)準(zhǔn)。SPYRAL HTN-ON MED研究［12］關(guān)注了TTR指標(biāo)。此外，Kandzari等［22］提出藥物負(fù)荷指數(shù)也應(yīng)當(dāng)是RDN臨床試驗(yàn)需要關(guān)注的主要終點(diǎn)之一。這一指數(shù)是由抗高血壓藥物的種類、數(shù)量和劑量構(gòu)成。而我國學(xué)者在歐美學(xué)者接受這一概念之前已將其運(yùn)用于SMART研究之中。如何更加科學(xué)全面地判斷RDN療效，也是未來的研究方向。

Schmieder等［23］近期發(fā)表的基于2 768例患者及1 902位醫(yī)師的研究展示了患者和醫(yī)師選擇介入手術(shù)治療高血壓的意愿?；颊咧袩o論是服用0～5個以上抗高血壓藥物的患者，還是收縮壓120～180 mmHg的患者，愿意接受介入方法治療高血壓者都在30%以上。醫(yī)師推薦患者選擇手術(shù)的理由是患者血壓高或者服用多種藥物。但患者選擇介入手術(shù)的理由則與醫(yī)師的想法不同，患者選擇手術(shù)治療高血壓的意愿與其血壓高低并無直接關(guān)系，從未服用藥物或是服用多種以上藥物患者更加傾向于手術(shù)治療。

3 小結(jié)

本文介紹了RDN治療高血壓的可能機(jī)制、治療技術(shù)以及已發(fā)表的一些重要臨床試驗(yàn)。RDN通過介入消融腎動脈交感神經(jīng)的方式減弱交感神經(jīng)活性，從而降低患者的血壓水平，其有效性及安全性在一系列隨機(jī)對照研究中得到了驗(yàn)證。同時，仍有一些問題需要思考并細(xì)化研究，例如如何尋找合適患者、如何確認(rèn)手術(shù)終點(diǎn)、如何預(yù)測血壓應(yīng)答、RDN能否成為獨(dú)立的高血壓患者的一線治療方案等，都有待于進(jìn)一步的探索與研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突