濕性老年性黃斑變性診治研究進(jìn)展*

丁渲恒 綜述，彭 惠 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科，重慶 400016)

老年性黃斑變性(AMD)是一種因感光器-視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)復(fù)合體遲發(fā)性、退行性病變所致的黃斑區(qū)病變，臨床特征是逐漸加重的視覺(jué)損害。目前，AMD所致使老年人視力下降在眼科疾病中占有一定比例，據(jù)估計(jì)2020年全球AMD患者多達(dá)1.96億，而2040年AMD患者預(yù)計(jì)可能不少于2.88億[1]。RPE細(xì)胞是一種分化成熟的細(xì)胞，有維持感光細(xì)胞所需要的多種功能。RPE在衰老過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生一種在RPE和Bruch膜內(nèi)膠原區(qū)間的細(xì)胞外、多形態(tài)物質(zhì)，稱(chēng)作玻璃膜疣。黃斑區(qū)出現(xiàn)玻璃膜疣多意味著AMD的起病[2]。RPE的局灶性脫離、視網(wǎng)膜萎縮、Bruch膜和視網(wǎng)膜之間的新血管生長(zhǎng)等病理特征，可進(jìn)展為地圖狀萎縮性或脈絡(luò)膜新生血管(CNV)性AMD，二者也分別稱(chēng)為干性AMD和濕性AMD[2]。

1 AMD的臨床特點(diǎn)及診斷方法

干性AMD多表現(xiàn)為后極部對(duì)稱(chēng)性的不同種類(lèi)、不同分布、不同大小的玻璃膜疣，因形態(tài)學(xué)分類(lèi)的不同，多將其分為圓點(diǎn)型、網(wǎng)狀型和混合型三大類(lèi)。色素紊亂是AMD中常見(jiàn)的現(xiàn)象，患者眼底可見(jiàn)局灶性色素沉著或色素沉著減退。RPE上進(jìn)行性、邊界清楚的萎縮斑塊可能出現(xiàn)在中心凹旁區(qū)域。隨著時(shí)間推移，萎縮的斑塊擴(kuò)大并可能合并，形成地圖狀萎縮。濕性AMD除了玻璃膜疣，還能發(fā)現(xiàn)RPE脫離、視網(wǎng)膜內(nèi)出血和CNV，患者眼底可見(jiàn)邊界清晰的視網(wǎng)膜灰色區(qū)域。關(guān)于AMD的診斷方法，臨床上常有光學(xué)相干斷層掃描(OCT)、OCT血管成像(OCTA)及熒光素眼底血管造影(FFA)等方法。

1.1OCT及OCTA OCT于1991年開(kāi)始用于眼科檢查，最初用作對(duì)視網(wǎng)膜和玻璃體視網(wǎng)膜界面的評(píng)估。目前，OCT具有更高分辨率及更短檢查時(shí)間等特點(diǎn)，可更容易地區(qū)分視網(wǎng)膜內(nèi)外層、RPE和脈絡(luò)膜，因此OCT常作為視網(wǎng)膜診斷檢查的一部分[3]。如，玻璃膜疣可能出現(xiàn)在RPE水平，OCT能顯示出地圖狀萎縮丟失的萎縮區(qū)內(nèi)RPE層和光感受器帶。視網(wǎng)膜下或視網(wǎng)膜內(nèi)的液體可通過(guò)OCT圖像觀察到，液體以黑色缺失或隆起出現(xiàn)，常提示濕性AMD。當(dāng)FFA無(wú)法給出明確診斷時(shí)，臨床上常用OCT觀察治療效果。OCTA對(duì)視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的生理和病理性新生血管及血流有更明確的圖像顯示。與FFA相比，OCT擁有對(duì)視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜各層血流分層的可視化能力，通過(guò)清晰的呈像，可對(duì)致病討論點(diǎn)和概念的建設(shè)提供了新的思路。上述這些參數(shù)的變化與頻域OCT的變化密切相關(guān)，因此可將其作為新的活性參數(shù)，用于治療效果的評(píng)估和穩(wěn)定參數(shù)或重復(fù)治療的參考[3]。與FFA相比，OCT及OCTA為非侵入性檢查，且所需時(shí)間更短。然而，圖像質(zhì)量、分辨率、偽影、檢查過(guò)程中患者配合程度不佳，以及設(shè)備靈敏度、清晰度和眼底曝光狀況等因素影響了OCT的測(cè)量精度，且在中央凹受累的情況下，也難以采用OCT測(cè)定[4]。

1.2FFA 雖然詳細(xì)的眼鏡檢查通?？梢澡b別AMD特征性病變，但FFA可獲得完整的血管改變圖像。AMD的血管造影診斷旨在揭示滲出(染料滲漏)及其來(lái)源。此外，F(xiàn)FA可以幫助確定新生血管復(fù)合體的類(lèi)型(經(jīng)典或隱匿型)、邊界、成分和位置。經(jīng)典型CNV出現(xiàn)在動(dòng)脈期，可在早期階段識(shí)別，此時(shí)CNV顯影出強(qiáng)烈的、有明顯邊界的強(qiáng)熒光，且新生血管的毛細(xì)血管網(wǎng)可表現(xiàn)為網(wǎng)狀；在后期則表現(xiàn)為強(qiáng)熒光增強(qiáng)并擴(kuò)散，且輪廓開(kāi)始模糊。隱匿性CNV可分為兩種形態(tài)：(1)血管性漿液性色素上皮脫離型，主要表現(xiàn)為不規(guī)則強(qiáng)熒光，輪廓模糊，血管顯影晚。(2)隱匿性CNV Ⅱ型，可觀察到多處點(diǎn)狀強(qiáng)熒光，晚期熒光滲漏且多表現(xiàn)出彌漫性，在早期階段無(wú)法明確滲漏來(lái)源。目前，OCT及OCTA逐漸代替FFA成為AMD的首選輔助檢查方法。

1.3吲哚菁綠血管造影(ICGA) ICGA是廣泛應(yīng)用于脈絡(luò)膜組織病理的光診斷方法[5]，主要用于診斷脈絡(luò)膜血管息肉樣病變(PCV)。ICGA可顯示出PCV分支血管網(wǎng)和息肉樣病變，但需要與經(jīng)典AMD進(jìn)行鑒別。ICGA屬于侵入性檢查，偶爾會(huì)導(dǎo)致一些不良反應(yīng)，如惡心、血管迷走神經(jīng)反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)。如果吲哚菁綠不小心被皮下注射，可引起皮膚變色，并持續(xù)數(shù)周[5]。FFA可用于大多數(shù)視網(wǎng)膜內(nèi)血管病變的檢測(cè)，但診斷、評(píng)估和分類(lèi)視網(wǎng)膜血管瘤增生(RAP)時(shí)，只有依靠ICGA顯示脈絡(luò)膜血管。與其他CNV相比，RAP進(jìn)展不同，治療時(shí)的反應(yīng)也不同。

1.4眼底自發(fā)熒光(FAF)成像 FAF可用于評(píng)估疾病和衰老過(guò)程中的RPE[6]，其能通過(guò)顯示RPE組織中的脂褐素活性來(lái)提供RPE和光受體活性的信息。2019年，KARASU等[7]回顧性評(píng)估了8例脈絡(luò)膜血管病變患者，患者經(jīng)手術(shù)移除中央凹下脈絡(luò)膜新生血管膜后將自體RPE、Bruch膜、毛細(xì)脈絡(luò)膜及脈絡(luò)膜全層補(bǔ)片從視網(wǎng)膜赤道部分離并置于黃斑下方，術(shù)后隨訪7～30個(gè)月，采用FAF檢查時(shí)表現(xiàn)出自身熒光，且脂褐素評(píng)價(jià)為有活性。該研究指出，F(xiàn)AF在監(jiān)測(cè)移脈絡(luò)膜及RPE活性方面具有重要作用。

2 AMD的治療

目前，已有關(guān)于改善或延緩AMD病情的重大進(jìn)展，但仍沒(méi)有方法能治愈該疾病。

2.1激光治療 激光治療視網(wǎng)膜，特別是對(duì)RPE的激光治療，能減緩或防止AMD的進(jìn)展，其主要是通過(guò)改進(jìn)RPE的功能來(lái)實(shí)現(xiàn)。激光治療被認(rèn)為能改善RPE的吞噬作用，從而阻止玻璃膜疣和色素改變，使整個(gè)視網(wǎng)膜的功能得到改善[8]。2015年，Cochrane協(xié)作組織對(duì)激光治療AMD的相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)分析，未能確定常規(guī)激光治療對(duì)AMD進(jìn)展的任何影響，盡管玻璃膜疣的確有所減少，但對(duì)疾病進(jìn)展沒(méi)有積極影響，而且晚期AMD和視力喪失的發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)顯著差異[9]。因此，目前并不推薦單純采用傳統(tǒng)激光治療任何階段AMD。

2.2光動(dòng)力療法(PDT) 20世紀(jì)90年代末，臨床開(kāi)始采用PDT治療AMD。光敏劑維替泊芬靜脈注射劑量為6 mg/m2，低能量時(shí)可見(jiàn)紅色激光(689 nm)進(jìn)行光子激活。活化的染料形成反應(yīng)性自由基，損害血管內(nèi)皮并使新生血管閉塞。維替泊芬是被美國(guó)食品藥物管理局(FAD)批準(zhǔn)用于治療AMD的藥物，且多項(xiàng)研究已證實(shí)，PDT治療AMD是有效、安全的[10]。因?yàn)楣饷魟?duì)CNV的選擇性使其比正常血管更能保留染料，能夠直接定位病變區(qū)域而不損傷周?chē)M織。但隨著更多、更有效的AMD治療方法的出現(xiàn)，臨床以較少采用PDT治療濕性AMD。目前，AMD的治療以抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)治療為主，PDT已極少單獨(dú)使用。

2016年，一項(xiàng)meta分析顯示，治療第12個(gè)月時(shí)，單藥組(抗VEGF)最佳矯正視力(BCVA)優(yōu)于聯(lián)合組(PDT聯(lián)合抗VEGF)，但2組在其他指標(biāo)上無(wú)顯著差異[10]。該研究提示，抗VEGF單藥治療比聯(lián)合治療對(duì)視力恢復(fù)更有效，但兩種治療方法對(duì)視網(wǎng)膜中央厚度(CRT)和注射次數(shù)的影響還需要進(jìn)行更多的大樣本研究。因此，對(duì)于單藥治療無(wú)效的AMD患者，可考慮二線藥物聯(lián)合治療。

2.3抗VEGF治療 玻璃體腔注射抗VEGF治療可阻止新生血管形成，減少血管滲漏，因此能相對(duì)減緩或改善濕性AMD對(duì)視力的損害。

2.3.1貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是一種重組人源化單克隆IgG1，能與VEGF-A亞型結(jié)合，用于癌癥治療[11]。貝伐珠單抗與眼用抗VEGF藥物擁有類(lèi)似的療效且成本低廉，其在FAD批準(zhǔn)雷珠單抗治療濕性AMD之前，已作為一種非適應(yīng)證治療藥物用于臨床，且目前仍是治療濕性AMD的選擇之一。目前，已有不少研究證明貝伐珠單抗治療AMD的效果不亞于雷尼珠單抗[11]。關(guān)于貝伐珠單抗由于缺乏抑制VEGF的特異性而導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較高的爭(zhēng)論，目前尚未解決。VAN ASTEN等[12]從社會(huì)角度對(duì)各類(lèi)抗VEGF藥物進(jìn)行效益分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，每年使用貝伐珠單抗的治療費(fèi)用約為27 087美元，阿柏西普約為31 000美元，雷珠單抗約為33 000美元，三類(lèi)藥物的治療效果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但貝伐珠單抗成本最低。關(guān)于貝伐珠單抗超范圍使用的合理性仍在討論中，但貝伐珠單抗仍不失為是一種有效、安全、廉價(jià)的治療濕性AMD的選擇。

2.3.2雷珠單抗 雷珠單抗是一種重組人源化IgG1單克隆Fab片段，以眼部使用為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)，通過(guò)貝伐珠單抗相同的親本抗體產(chǎn)生，能結(jié)合VEGF-A[2]。雷珠單抗安全、有效，用于臨床已超過(guò)15年，目前仍為濕性AMD治療的一線用藥。有研究通過(guò)對(duì)比雷珠單抗與阿柏西普的療效發(fā)現(xiàn)，治療超過(guò)12個(gè)月時(shí)，二者在平均視力增加和注射次數(shù)方面無(wú)顯著差異；治療超過(guò)24個(gè)月時(shí)，二者在黃斑區(qū)萎縮的發(fā)展或生長(zhǎng)速率方面無(wú)顯著差異[13-14]。

2.3.3阿柏西普 阿柏西普是一種抗VEGF-A藥物，對(duì)VEGF-A、VEGF-B亞型等有著高親和力，于2011年被FAD批準(zhǔn)用于濕性AMD治療[15]。阿柏西普是由人VEGF受體1及受體2配體結(jié)合結(jié)構(gòu)融合到IgG1片段結(jié)晶區(qū)組成的重組融合蛋白[15]。在玻璃體腔中，阿柏西普對(duì)VEGF的親和力高于雷珠單抗，更大的親和力可以轉(zhuǎn)化為更高的療效，或如數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)及早期臨床試驗(yàn)所支持的，阿柏西普治療劑量更少但對(duì)眼睛的作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)[16]。有研究隨機(jī)將2 419例患者分為每月0.5 mg組、每月2 mg組、每2個(gè)月2 mg組，雷尼單抗每月0.5 mg組，各阿柏西普組治療療效均不亞于雷珠單抗組，提示阿柏西普較高的結(jié)合親和力能支持藥物持續(xù)作用，且每2個(gè)月1次的藥物注射方案有可降低頻繁手術(shù)帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[16]。有研究在最初3個(gè)月內(nèi)于玻璃體腔注射阿伯西普2 mg(每月1次)后并延長(zhǎng)注射藥物的間隔2、4周，結(jié)果顯示，患者在第52周時(shí)視力和解剖結(jié)構(gòu)有明顯改善，并將結(jié)果維持到第96周，其中2周組和4周組結(jié)果相似[17]。

2.3.4康柏西普 康柏西普與阿柏西普結(jié)構(gòu)類(lèi)似，對(duì)VEGF-A、VEGF-B及胎盤(pán)生長(zhǎng)因子親和力高[18]?？蛋匚髌盏蘑瘛笃谂R床試驗(yàn)結(jié)果證明，其可有效改善濕性AMD患者BCVA、CRT，并可縮小CNV面積，在治療第3個(gè)月時(shí)患者BCVA已有較明顯改善，第12個(gè)月時(shí)部分患者BCVA仍有提高，而且1年內(nèi)多次玻璃體腔注射康柏西普未出現(xiàn)不良反應(yīng)?？蛋匚髌罩委煗裥訟MD的有效方案：前3個(gè)月每月1次，后每季度按時(shí)注射，且在相同治療方案下，康柏西普較其他抗VEGF藥物有更好療效[19]。一項(xiàng)關(guān)于康柏西普和雷珠單抗治療濕性AMD療效和安全性的回顧性研究表明，在1年的治療及隨訪后，2組藥物改善BCVA的效果相似，但在CRT方面無(wú)顯著差異(康柏西普組平均下降191.5 μm，雷珠單抗組下降187.8 μm)；2組藥物注射次數(shù)有顯著差異(康柏西普組為7.4針，雷珠單抗組為8.7針)，但藥物注射時(shí)間間隔無(wú)顯著差異[20]。該研究提示，康柏西普和雷珠單抗治療濕性AMD的療效相當(dāng)，但康柏康普藥效時(shí)間更長(zhǎng)。一項(xiàng)研究對(duì)既往18項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(共計(jì)1 285例參與者)的回顧性分析表明，康柏西普比雷珠單抗更能降低血漿VEGF水平[21]。

2.3.5Brolucizumab Brolucizumab由諾華公司研發(fā)，是一種低分子量VEGF抑制劑[22]。Brolucizumab結(jié)合并抑制VEGF-A的3種主要亞型(VEGF110、VEGF121和VEGF165)，并阻止與受體VEGFR-1和VEGFR-2的相互作用，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、新生血管生長(zhǎng)、血管通透性增加。美國(guó)和波多黎已批準(zhǔn)Brolucizumab用于治療濕性AMD[22]。兩項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)(HAWK和HARRIER)對(duì)比了Brolucizumab和阿柏西普治療濕性AMD的療效[23]，并將1 817例患者隨機(jī)分為Brolucizumab組(玻璃體腔注射Brolucizumab 3 mg或6 mg)和阿柏西普組(玻璃體腔注射阿柏西普2 mg)。治療3個(gè)月后，Brolucizumab組每12周注射1次，如果疾病活動(dòng)存在，間隔時(shí)間調(diào)整為每8周；阿柏西普組每8周注射1次。第48周時(shí)，2組BCVA改善情況類(lèi)似，在HAWK研究中，Brolucizumab組患者BCVA分別為6.6(6 mg組)、6.1(3 mg組)，阿柏西普組為6.8；在HARRIER研究中，Brolucizumab 6 mg組BCVA為6.96，阿柏西普組為7.6。從基線到第48周，Brolucizumab 6 mg組中心凹厚度比阿柏西普組減少更多。視網(wǎng)膜液的治療結(jié)果更傾向于Brolucizumab而非阿柏西普。2組不良事件發(fā)生率無(wú)顯著差異。第96周BCVA結(jié)果延續(xù)了自第48周時(shí)的療效。與阿柏西普組相比，Brolucizumab 6 mg組繼續(xù)表現(xiàn)出更高的視網(wǎng)膜下液及視網(wǎng)膜內(nèi)液治療效果。Brolucizumab每12周注射1次的治療模式能從第48周維持到第96周。Brolucizumab表現(xiàn)出良好的總體耐受性[24]。

在FDA批準(zhǔn)Brolucizumab后，美國(guó)視網(wǎng)膜專(zhuān)家協(xié)會(huì)(ASRS)開(kāi)始收到玻璃體腔注射Brolucizumab治療AMD后出現(xiàn)炎癥的報(bào)告。除了眼內(nèi)炎的病例外，還包括視網(wǎng)膜血管炎、血管阻塞和嚴(yán)重的視力喪失[25-26]。部分研究分析了上報(bào)ASRS的視網(wǎng)膜血管炎病例特征后指出，視網(wǎng)膜血管炎已在采用Brolucizumab治療的一系列患者中被確認(rèn)。視網(wǎng)膜血管炎和眼內(nèi)炎的表現(xiàn)為大、小視網(wǎng)膜動(dòng)脈的閉鎖、小靜脈周?chē)惓＃橛袊?yán)重的視力喪失。因此，需要高度警惕在注射Brolucizumab前后仔細(xì)檢查是否有活性炎癥的跡象。此類(lèi)并發(fā)癥最佳的治療策略仍在探索中[27]。

2.4給藥方案 目前，在診斷、治療和管理方面存在的巨大挑戰(zhàn)，這些因素影響著AMD患者獲得最佳療效。如患者個(gè)體特征及經(jīng)濟(jì)狀況等，增加了AMD治療決策和管理的難度。因此，個(gè)性化方案對(duì)AMD患者的治療至關(guān)重要。目前，對(duì)于濕性AMD，臨床常用的抗VEGF治療方案有4種：(1)每4周或每8周注射1次的固定方案；(2)PRN策略；(3)治療-延長(zhǎng)方案；(4)季度治療方案[28]。目前，幾乎所有的玻璃體腔注射抗VEGF藥物的初期都是前12周，每4周1次。一旦病情穩(wěn)定，就會(huì)根據(jù)臨床狀況和主治醫(yī)生的判斷量身定制后續(xù)治療方案，減少治療頻率，減少對(duì)患者生活的不便。PRN方案為前3次每4周1次的抗VEGF注射后定期隨訪，并通過(guò)評(píng)估OCT、FFA等影像學(xué)檢查以發(fā)現(xiàn)疾病的早期復(fù)發(fā)情況。根據(jù)再治療標(biāo)準(zhǔn)，只有活動(dòng)性疾病的患者，如OCT顯示有視網(wǎng)膜積液、新的或持續(xù)出血或染色滲漏等，則進(jìn)行后續(xù)抗VEGF注射。該方案允許減少注射次數(shù)。治療-延長(zhǎng)方案是逐步延長(zhǎng)就診、藥物注射之間的間隔，經(jīng)過(guò)前3個(gè)月固定治療后，若符合無(wú)疾病活動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，患者接受注射并延長(zhǎng)治療間隔，通常1次延長(zhǎng)2周，直到最長(zhǎng)間隔12～16周。如果CNV病變重新激活，治療間隔同樣縮短[29]。與固定的每個(gè)月再治療相比，該方法減少了藥物注射次數(shù)，同時(shí)降低了就診次數(shù)，同時(shí)保持了總體良好的BCVA。與PRN方案相比，治療-延長(zhǎng)方案減少了隨訪次數(shù)及藥物注射次數(shù)[30]。

3 小 結(jié)

目前，濕性AMD的常用檢查方法為OCT、OCTA，一線治療方案為玻璃體腔注射抗VEGF藥物，抑制CNV的生成。未來(lái)，更新、更有效的抗VEGF藥物及減少患者負(fù)擔(dān)的治療方案會(huì)不斷推出。