主動脈瘤相關性慢性彌散性血管內凝血的研究進展

鄧秀瓊 綜述，宋 菲 審校

(重慶市中醫(yī)院心內科，重慶 400011)

彌散性血管內凝血(DIC)是一種繼發(fā)于消耗性凝血功能障礙引起的以出血傾向、高凝狀態(tài)及多器官功能衰竭為主要表現的臨床綜合征。該病多見于重癥感染、惡性腫瘤、創(chuàng)傷、妊娠及分娩并發(fā)癥等疾病。急性DIC起病急、病程短、患者預后差、病死率高。而慢性DIC因體內持續(xù)、低度的血管內凝血機制啟動，機體調節(jié)機制發(fā)揮代償作用，臨床癥狀較輕微，起病隱匿，病程可長達數月甚至數年，主要表現為凝血檢查指標的異常，如纖維蛋白原(Fg)及血小板計數(Plt)輕度下降，活化部分凝血活酶時間、凝血酶原時間輕度延長，D-二聚體、纖維蛋白降解產物常升高。慢性DIC是主動脈瘤的一種少見并發(fā)癥。動脈瘤面積較大、壁間動脈瘤擴張、主動脈夾層分離等是慢性DIC的誘發(fā)因素。現將慢性DIC與主動脈瘤的關系、慢性DIC病理機制、診斷標準及治療原則綜述如下。

1 慢性DIC與主動脈瘤的關系

1967年FINE等首次提出慢性DIC的概念[1]。此后相繼有多篇關于主動脈瘤相關性慢性DIC的文獻報道。主動脈瘤相關性慢性DIC多發(fā)生于主動脈瘤圍手術期，且以腹主動脈瘤發(fā)生率最高。MULCARE等[2]進行的一項前瞻性研究選取32例接受腹主動脈瘤手術患者，術后40%～80%的患者凝血指標出現DIC樣改變，但只有1例患者出現慢性DIC的臨床表現且需要使用肝素治療。CHAUVET等[3]也報道了腹主動脈瘤患者術前出現DIC的表現。此外還有極少數主動脈瘤患者以慢性DIC為主要臨床表現。ABOULAFIA等[4]回顧性分析了67例無癥狀主動脈脈瘤手術患者的臨床資料，結果顯示，僅2例患者發(fā)生了慢性DIC。國內一項針對235例主動脈瘤患者的回顧性研究結果顯示，慢性DIC發(fā)病率高達22.1%，其中9例患者出現了典型DIC的臨床表現，其病死率高達22.2%；經亞組分析提示，主動脈瘤附壁血栓、夾層動脈瘤、家族性主動脈瘤及糖尿病患者DIC發(fā)病率顯著升高；多元回歸分析表明，女性、附壁血栓、支架手術及糖尿病是慢性DIC的獨立危險因素[5]。

2 主動脈瘤相關性慢性DIC的病理機制

目前，主動脈瘤相關性慢性DIC的病理機制尚未完全明確。有研究表明，可能為動脈內皮剝脫裸露、內皮細胞膜釋放出組織因子，進而啟動外源性凝血途徑；同時，消耗了機體內反饋抑制因子，導致微血管內大量微血栓形成，并出現出血傾向。同時，血漿纖維蛋白溶酶原激活抑制因子Ⅰ水平升高，導致纖維蛋白在血管內沉積，促進微循環(huán)血栓形成。大量血栓形成可導致機體繼發(fā)性纖溶亢進。此外，圍手術期休克、低體溫、輸血、術中內皮損傷、長時間組織缺血、全身感染、臟器功能衰竭也可誘發(fā)DIC[6]。

3 主動脈瘤相關性慢性DIC的診斷標準

SIEBERT等[7]提出,主動脈瘤相關性慢性DIC的診斷要符合以下4條標準:(1)有慢性出血的臨床表現；(2)有消耗性凝血的證據；(3)異常的實驗室指標在主動脈瘤手術治療后可恢復正常；(4)手術治療后至少3個月內凝血指標維持在正常范圍。對無法行動脈瘤手術患者如符合前面2條同時排除其他疾病經抗凝治療確切有效也可診斷[8]。

4 主動脈瘤相關性慢性DIC的治療措施

目前，主動脈瘤相關性慢性DIC治療措施沒有明確的標準及統一的指南。手術治療可糾正原發(fā)疾病，是治療的基礎，其次糾正凝血功能異常、降低出血風險也是治療的關鍵。

4.1手術治療 手術治療可去除病因，被認為是主動脈瘤相關性慢性DIC最有效的治療手段[9]。但外科手術創(chuàng)傷大，出血風險高，術前有明顯出血傾向者需首先糾正異常的凝血功能，使Plt、凝血酶原時間、部分活化凝血酶原時間、Fg維持在安全水平，盡可能降低手術風險。隨著介入技術飛速發(fā)展，有文獻報道主動脈瘤血管內支架植入術安全、有效[10]。此外，MENDES等[11]使用封堵器栓塞夾層動脈瘤假腔治療慢性DIC的也是有效的。血管內介入術安全、有效，而且具有創(chuàng)傷小、手術風險低等優(yōu)勢，已成為目前主流的手術治療方式。但也有文獻報道，血管內介入治療對改善患者長期病死率、不良事件發(fā)生率均無明顯獲益[12]。

4.2抗凝藥物治療 抗凝藥物治療的目的是阻止凝血過度活化、重新建立凝血與抗凝的動態(tài)平衡，從而阻斷DIC的病理過程?？鼓委煈诜e極治療原發(fā)疾病基礎上與血液替代治療同步進行。對無法手術患者可作為首選治療方案。目前，已證實多種抗凝藥物可用于治療主動脈瘤相關性慢性DIC。

4.2.1肝素及低分子肝素 肝素抗凝機制是通過與抗凝血酶Ⅲ結合，增強后者對Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa的抑制，低分子肝素則是直接抑制Ⅹa的活性，對主動脈瘤相關性慢性DIC發(fā)揮治療作用。雖然目前尚無大規(guī)模臨床對照試驗證實肝素抗凝治療的確切療效，但國內外已有較多成功的個案報道，并且適用于門診患者家庭自行注射治療，長期使用未見嚴重不良反應的發(fā)生[13]。一般使用普通肝素靜脈或皮下注射，每6小時用量不超過 2 500 U，24 h一般不超過12 500 U；低分子量肝素皮下注射劑量為每天3 000～5 000 U，并且可根據病情長期使用。使用普通肝素需監(jiān)測活化部分凝血活酶時間延長為正常值的1.5～2倍；低分子肝素則無需監(jiān)測凝血指標。TOGAMI等[14]報道了2例患者經肝素鈣皮下注射治療后出現復發(fā)性嚴重皮下出血，調整為移動輸液泵持續(xù)泵入肝素治療后皮下出血好轉，凝血功能改善，并且可提高患者長期治療的依從性及生活質量。

4.2.2直接凝血酶抑制劑 國外也有不少個案報道證實，直接凝血酶抑制劑可有效用于主動脈瘤相關性慢性DIC的治療[10]。KADOHIRA等[15]報道了1例主動脈瘤合并肺癌患者因心房顫動長期口服華法林治療，國際標準化比值維持在2.0～3.0，仍出現了DIC的臨床表現，隨后轉換為口服利伐沙班10 mg，每天1次，治療后患者Plt及凝血功能均得到恢復。UEMURA等[16]報道，依度沙班對主動脈瘤相關的DIC治療有效。JANJETOVIC等[17]也報道了阿派沙班對DIC的治療是安全、有效的。但目前有文獻報道華法林對慢性DIC的治療是無效的[18]，可能與華法林主要抑制維生素K參與的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟合成，而對已合成及活化的凝血因子無作用有關。

4.2.3可溶性血栓調節(jié)蛋白-23(ART-23) ART-23通過與凝血酶結合，可降低凝血酶的凝血活性及加強蛋白C的活性而發(fā)揮抗凝作用。近年來，有文獻報道了ART-23在主動脈瘤相關性慢性DIC中的應用。LYAMA等[19]指出,ART-23通過連續(xù)6 d給藥可改善主動脈夾層相關性慢性DIC患者的凝血功能，并可通過每周1次的門診長期維持治療。ART-23為有高出血風險而傳統抗凝治療效果不佳的慢性DIC患者提供了一種新的治療方式。

4.3抗纖溶藥物 抗纖溶藥物種類較多，其中非肽類絲氨酸蛋白酶抑制劑如甲磺酸卡莫司他、甲磺酸奈莫司他不僅可抑制纖溶酶及凝血酶活性，還可發(fā)揮抗血小板聚集作用，對主動脈瘤相關性慢性DIC患者具有較好的治療作用。YONEDA等[20]報道了1例胸腹主動脈瘤繼發(fā)慢性DIC患者在院期間經肝素及蛋白酶抑制劑治療后DIC糾正，隨后調整為甲磺酸卡莫司他口服治療，得到了較好的療效。且該藥物為口服制劑，可用于大多數門診患者，不僅可縮短住院時間，還大大提高了患者的生活質量及治療依從性。隨后FUKUDA等[21]研究也證實了甲磺酸卡莫司他口服制劑用于長期門診隨訪的主動脈瘤相關性慢性DIC的治療是有效的。YAMAMOTO等[22]指出，甲磺酸奈莫司他也可有效控制主動脈夾層動脈瘤相關性慢性DIC。此外，應用氨甲環(huán)酸治療慢性DIC也有成功的文獻報道，如GATATE等[23]報道了1例主動脈夾層相關性慢性DIC患者予以氨甲環(huán)酸1 500 mg(每天1次)口服治療，不僅改善了患者各項凝血指標，降低了出血風險，還持續(xù)3年治療未觀察到不良反應的發(fā)生。但也有學者認為，抗纖溶治療會阻斷DIC的代償機制，影響組織灌注，容易發(fā)生器官功能損害，抗纖溶藥物可能更適用于伴纖溶亢進及嚴重出血傾向患者[24]。

4.4血液替代治療 血液替代治療的目的是降低出血風險及控制活動性出血。適用于經積極病因治療及抗凝治療后Plt仍明顯下降或凝血因子減少伴出血傾向的患者?？蛇x擇新鮮冷凍血漿、冷沉淀、Fg等。當Plt<20×109L-1或有活動性出血且Plt<50×109L-1時可考慮輸注血小板懸液。DIC合并嚴重肝病時還可輸注FⅧ及凝血酶原復合物[25]。但也有學者認為，應謹慎考慮血液替代治療，因過度的血液替代治療可能誘發(fā)惡性的凝血激活及消耗[8]。

4.5其他 活性蛋白C、抗凝血酶Ⅲ、組織因子-凝血因子Ⅶa復合因子抑制劑均處在臨床試驗階段。待臨床試驗結果公布將為主動脈瘤相關性慢性DIC患者提供更多的治療選擇。

綜上所述，慢性DIC是主動脈瘤的少見并發(fā)癥。女性、附壁血栓、支架手術及糖尿病是慢性DIC的獨立危險因素。目前，其發(fā)病機制尚未完全明確。手術干預被認為是治療慢性DIC最有效的方式，隨著血管內介入技術的迅猛發(fā)展，且具有安全、有效、創(chuàng)傷小、風險低等優(yōu)勢已成為主流治療方式。而對無法手術的患者給予抗凝、抗纖溶及血液替代治療也是有效的。