超聲衰減系數(shù)成像定量評估肝脂肪變性的應(yīng)用進展

黃 菊 綜述，甘倫勝 審校，易文霞

(重慶市渝北區(qū)中醫(yī)院超聲科，重慶 401120)

健康人肝組織中含有少量的脂肪，如甘油三酯、磷脂、糖脂和膽固醇等，其重量為肝重量的3%～5%，如果肝內(nèi)脂肪超過肝重量的5%或在組織學(xué)上肝細胞有50%以上脂肪變性時，就稱為脂肪肝[1]。全世界范圍內(nèi)約有十億多人受其影響，如果在早期沒有采取有效預(yù)防措施，脂肪肝則可能會發(fā)展為肝硬化甚至死亡。而早期個性化的健康干預(yù)可以有效干預(yù)非酒精性脂肪肝患者的肝功能及血脂水平，改善預(yù)后[2-3]。當(dāng)前用于檢測肝脂肪變性的“金標準”是肝活檢，然而，其作為有創(chuàng)性檢查并不能被廣泛推廣。影像學(xué)檢查是診斷肝脂肪變性最合適的非侵入性方法，基于磁共振成像的檢測方法已被證明能準確量化肝脂肪變性，但是磁共振檢查(MRI)技術(shù)昂貴，不容易推廣[4-6]?；诔暤亩砍上窦夹g(shù)目前運用越來越廣泛，MACHADO等[7]認為超聲定量技術(shù)有更加廣闊的前景和臨床應(yīng)用價值。目前，受較多認可的將超聲衰減特性運用于臨床的專利產(chǎn)品是由法國Echosens公司開發(fā)，即瞬時彈性記錄儀 (FibroScan)[8]，其主要功能是利用剪切波定量評估肝纖維化程度，此外其還能通過固定基波頻率測量受控衰減參數(shù)(CAP)以評估肝脂肪變性?，F(xiàn)有研究表明，CAP值會隨著肝脂肪變性程度的加重而增加，但其不足是沒有成像功能，不能有效避開肝臟內(nèi)大血管，且諸多研究證實體重指數(shù)(BMI)、腹型肥胖、血脂等易干擾CAP準確性[9-12]。實時剪切波成像作為一種可視化評估肝纖維化的技術(shù)也被用于肝脂肪變性的評估中。汪惠鵬等[13]研究發(fā)現(xiàn)，脂肪肝患者肝楊氏模量值明顯低于健康成人，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，輕度脂肪肝與重度脂肪肝間的楊氏模量值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而其他組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明該技術(shù)對于脂肪含量相差不大時的區(qū)分能力有限。近年來，有人提出了一種定量評估肝脂肪變性的新技術(shù)，即是將超聲衰減參數(shù)與二維超聲成像相結(jié)合，對超聲衰減系數(shù)值進行彩色編碼形成圖像。與傳統(tǒng)灰階和彈性成像原理不同，該方法的好處是檢查區(qū)域可視化，具備自動避開檢查區(qū)域內(nèi)血管和肝內(nèi)膽管等結(jié)構(gòu)的功能，最大限度保證測量的準確性。本文就該技術(shù)的應(yīng)用進展綜述如下。

1 超聲衰減系數(shù)評估肝脂肪變性的原理和操作方法

超聲波是一種機械波，在人體組織的傳播過程中，因為小界面散射、大界面反射、聲束的擴散及軟組織對超聲能量的吸收等，造成了超聲的衰減。脂肪作為一種聲衰減介質(zhì)，超聲波在脂肪肝內(nèi)的傳播會產(chǎn)生衰減，且肝臟中脂肪組織比例越大，超聲衰減就越高。聲衰減量與超聲波傳播過程中產(chǎn)生的衰減系數(shù)呈函數(shù)關(guān)系。目前，文獻報道較常用的有3種算法得到超聲衰減參數(shù)，(1)佳能公司推出的超聲衰減系數(shù)成像(ATI)，其原理是利用基波在不同組織中傳播的衰減不同，采用單頻率法計算原始的真實回波強度減小的斜率，計算得到衰減系數(shù)[dB/(cm·MHz)]，其不能完全消除檢查路徑上較大的血管和肝內(nèi)膽管對超聲衰減系數(shù)的影響。(2)日立公司采用的雙頻率振幅差算法進行聲衰減測量得出超聲衰減系數(shù)的技術(shù)(ATT)，其根據(jù)接收到的2個相互影響信號之間的差異來計算衰減系數(shù)，相比單頻率法的優(yōu)勢在于其能夠消除沿傳播路徑的結(jié)構(gòu)(如微血管系統(tǒng))對聲強變化的影響。(3)通用公司研發(fā)的超聲引導(dǎo)的衰減參數(shù)技術(shù)(UGAP)，其是對固定基波射頻信號(4.0 MHz)的補償參數(shù)[0.44 dB/(cm·MHz)]計算信號衰減的斜率即超聲衰減系數(shù)。

以上3種算法的基波超聲衰減系數(shù)測量，均要求患者空腹，采取仰臥位，右手上舉置于頭后側(cè)，最大限度地擴展肋間隙，檢測區(qū)域選擇肝右前葉下段，避開大血管等結(jié)構(gòu)，操作時保持探頭與檢查對象皮膚表面垂直，囑檢查對象屏氣3～5 s時檢測[14-16]。

2 超聲衰減系數(shù)在肝脂肪變性中的診斷價值

2.1ATI技術(shù)評估肝脂肪變性的診斷價值 TADA等[17]納入148例慢性肝病患者的研究中，根據(jù)肝穿刺活檢結(jié)果，肝脂肪變性可分成四級，S0：<5%,S1：5%～<34%，S2：34%～<67%,S3：≥67%，發(fā)現(xiàn)S0、S1、S2和S3的超聲衰減系數(shù)均值分別為0.60、0.64、0.78、0.86 dB/(cm·MHz)。在大于或等于S1研究組中，以0.66 dB/(cm·MHz)為截斷值，受試者工作特征曲線(ROC)下面積(AU)為0.85[95%可信區(qū)間(95%CI)：0.72～0.88)]，敏感度和特異度分別為67.8%、87.6%；≥S2研究組中，以0.67 dB/(cm·MHz)為截斷值，ROC下AU為0.91(95%CI：0.84～0.97)，敏感度和特異度分別為92.0%、83.7%；≥S3研究組中，以0.68 dB/(cm·MHz)為截斷值，ROC下AU為0.91(95%CI：0.82～0.99)，敏感度和特異度分別為100.0%、75.2%。BAE等[18]在對108例研究對象進行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，取截斷值范圍為0.635～0.745 dB/(cm·MHz)時，超聲衰減系數(shù)值ROC下AU為0.843～0.926，敏感度和特異度分別為74.5%～100%、77.4%～82.8%。HSU等[19]在對28例肝病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，超聲衰減系數(shù)截斷值取0.69 dB/(cm·MHz)，對診斷大于或等于S1的ROC下AU為0.97(95%CI：0.83～1.00)，敏感度和特異度分別為100%、83%；取截斷值為0.78 dB/(cm·MHz)，診斷大于或等于S2的ROC下AU為0.99(95%CI：0.86～1.00)，敏感度和特異度分別為100%、90%；取截斷值為0.82 dB/(cm·MHz)，診斷等于S3的ROC下AU為0.97(95%CI：0.82～1.00),敏感度和特異度分別為100%、85%。這些研究提示超聲衰減系數(shù)值隨著肝脂肪變性程度增加而顯著增加，且超聲衰減系數(shù)在診斷中、重度肝脂肪變性中具有良好的敏感度和特異度。當(dāng)取截斷值大于0.66 dB/(cm·MHz)時，則認為該患者具有大于或等于S1級的肝脂肪變性[19]。

在國內(nèi)，多位研究者利用灰度超聲將肝脂肪變性分級后與超聲衰減系數(shù)進行研究。張姝嬪等[20]對110例非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者的研究中發(fā)現(xiàn)超聲衰減系數(shù)均值為 (0.82±0.12)dB/(cm·MHz)，明顯高于健康對照組的(0.52±0.04)dB/(cm·MHz)，輕度、中度、重度NAFLD各亞組間的超聲衰減系數(shù)均值分別為(0.69±0.05)、(0.81±0.06)、(0.95±0.07)dB/(cm·MHz)，各組間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，超聲衰減系數(shù)值與灰度超聲診斷肝脂肪變性呈正相關(guān)(r=0.837，P<0.05)。朱桂新等[21]納入了102例NAFLD患者的研究發(fā)現(xiàn)，輕度、中度、重度脂肪肝的超聲衰減系數(shù)均值分別為(0.68±0.47)、(0.80±0.40)、(0.89±0.03)dB/(cm·MHz)，健康對照組為(0.58±0.03)dB/(cm·MHz)，與張姝嬪等[20]的研究結(jié)果相同，這提示超聲衰減系數(shù)值與NAFLD患者的肝脂肪變性程度有較好的相關(guān)性。

韓國的一項前瞻性研究評估了ATT檢測肝脂肪變性的觀察者內(nèi)部和觀察者間的一致性。YOO[22]等納入疑似肝脂肪變性患者143例的研究發(fā)現(xiàn)，超聲衰減系數(shù)值的觀察者組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ICC)為0.929(95%CI：0.901～0.949)，變異系數(shù)為7.1%。觀察者間ICC為0.792(95%CI：0.549～0.916)。盡管該研究沒有進行病理學(xué)驗證，但超聲衰減系數(shù)在觀察者內(nèi)和觀察者間評估肝脂肪變性中均表現(xiàn)出很高的可重復(fù)性。

FERRAIOLI 等[23]通過將ATI技術(shù)的超聲衰減系數(shù)與CAP的結(jié)果進行比較，并使用MRI的質(zhì)子密度脂肪分數(shù)(PDFF)作為參考標準的研究發(fā)現(xiàn)，超聲衰減系數(shù)與PDFF有很高的相關(guān)性(r=0.81,P<0.000 1)，而CAP與PDFF和超聲衰減系數(shù)均具有相關(guān)性 (r=0.65,P<0.000 1 和r=0.61,P<0.001)，該研究者認為在評估大于或等于S1的肝脂肪變性中，ATI技術(shù)比CAP的診斷價值表現(xiàn)得更好。

2.2ATT評估肝脂肪變性的診斷價值 ATT在肝脂肪變性中的研究目前較少，日本TAMAKI 等[24]開展的一項多中心臨床試驗中，共納入了351例不同病因的慢性肝病患者，他們在同一天內(nèi)接受ATT檢查，以及肝組織活檢檢查，研究發(fā)現(xiàn)S0、S1、S2、S3的超聲衰減系數(shù)值中位數(shù)分別為0.55、0.63、0.69、0.85 dB/(cm·MHz)，其隨著脂肪變性等級的增加而增加(P<0.001)，S0與S1之間(P<0.001)和S2與S3之間(P<0.001)有顯著差異，但S1與S2之間無顯著差異(P=0.44)，超聲衰減系數(shù)值和組織病理學(xué)確定的脂肪面積和脂肪變性程度有顯著的相關(guān)性(r=0.50，P<0.001)。CERIT等[15]納入98例對象研究超聲衰減系數(shù)值與肝脂肪變性CT檢查參數(shù)(肝衰減指數(shù)、肝脾衰減比和肝衰減值)、BMI之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示超聲衰減系數(shù)值與肝衰減指數(shù)(r=-0.571、P<0.001)、肝脾衰減比(r=-0.532、P<0.001)和肝衰減值(r=-0.500、P<0.001)呈負相關(guān)，超聲衰減系數(shù)與BMI(r=0.330，P=0.001)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(r=0.230，P=0.03)呈正相關(guān)。CT相關(guān)參數(shù)可將肝脂肪變性嚴重程度分成正常、輕度、輕-中度、中-重度[25]。輕-中度研究組中，以0.595 dB/(cm·MHz)為截斷值，ROC下AU為0.830，敏感度和特異度分別為72%、73%；中-中度研究組中，以0.665 dB/(cm·MHz)為截斷值，ROC下AU為0.935，敏感度和特異度分別為100.0%、90.0%；肥胖對象(BMI≥25 kg/m2)輕-中度研究組中，以0.595 dB/(cm·MHz)為截斷值，ROC下AU為0.951，敏感度和特異度分別為93%、80%；中-重度研究組中，以0.66 dB/(cm·MHz)為截斷值，ROC下AU為0.881，敏感度和特異度分別為100.0%、81.0%。這兩項研究提示了ATT評價各級肝脂肪變性具有良好的敏感度和特異度。

2.3UGAP評估肝脂肪變性的診斷價值 UGAP在目前的研究中同樣較少。FUJIWARA等[26]在納入了163例慢性肝病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，S0、S1、S2和S3級肝脂肪變性的超聲衰減系數(shù)中位數(shù)分別為0.485、0.560、0.660、0.720 dB/(MHz·cm)，超聲衰減系數(shù)值隨著脂肪變性等級的增加而增加(r=0.777，P<0.001)。觀察者內(nèi)ICC為0.86(95%CI：0.81～0.90)，觀察者間ICC為0.84(95%CI：0.78～0.88)，這表明了超聲衰減系數(shù)在肝脂肪變性中具有較高的一致性與準確性。該研究還發(fā)現(xiàn)在大于或等于S1研究組中，以0.53 dB/(cm·MHz)為截斷值，ROC下AU為0.900(95%CI：0.834～0.967)，敏感度和特異度分別為81.2%、87.1%；≥S2研究組中，以0.60 dB/(cm·MHz)為截斷值，ROC下AU為0.950(95%CI：0.894～0.993)，敏感度和特異度分別為85.7%、81.5%；≥S3研究組中，以0.65 dB/(cm·MHz)為截斷值，ROC下AU為0.959(95%CI：0.920～0.999)，敏感度和特異度分別為80.4%、93.3%。TADA等[16]對除乙型和丙型肝炎以外的126例慢性肝病患者的研究發(fā)現(xiàn)，超聲衰減系數(shù)值與PDFF有較好的相關(guān)性(r=0.746,P<0.001)，所有不同程度肝脂肪變性的研究對象依據(jù)PDFF分級分為S1、S2、S3，在大于或等于S1研究組中，以0.603 dB/(cm·MHz)為截斷值，ROC下AU為0.922(95%CI：0.870～0.973)，敏感度和特異度分別為85.5%、88.5%；≥S2研究組中，以0.694 dB/(cm·MHz)為截斷值，ROC下AU為0.874(95%CI：0.814～0.934)，敏感度和特異度分別為82.7%、81.1%；在等于S3研究組中，以0.694 dB/(cm·MHz)為截斷值，ROC下AU為0.892(95%CI：0.835～0.949)，敏感度和特異度分別為96.7%、70.8%。BENDE等[27]納入179例脂肪肝患者的研究發(fā)現(xiàn)，超聲衰減系數(shù)值與CAP有很好的相關(guān)性(r=0.73,P=0.000 1)。這些研究都顯示出超聲衰減系數(shù)對各級肝脂肪變性有良好的敏感度和特異度。

綜上所述，3種不同方式計算的超聲衰減系數(shù)在無創(chuàng)評估肝脂肪變性時均表現(xiàn)出很好的診斷價值，國內(nèi)外研究結(jié)果證明其具有良好的一致性和可重復(fù)性，具有極大的臨床應(yīng)用價值和推廣潛力。且其依附于常規(guī)超聲診斷系統(tǒng)，在進行肝臟形態(tài)學(xué)和彈性值等評估的同時可以對肝超聲衰減系數(shù)進行檢測，有助于降低慢性肝病患者的診斷成本和提高效率。

3 超聲衰減系數(shù)的影響因素及其局限性

肝脂肪變性是超聲衰減系數(shù)的獨立影響因素[17,23,26]?，F(xiàn)有的研究表明，BMI、肝病種類、肝纖維化程度、肝內(nèi)炎性因子等對超聲衰減系數(shù)值均無明顯影響。

但到目前為止，衰減系數(shù)在肝脂肪變性中的研究還比較少，缺乏統(tǒng)一的分級標準及評估肝脂肪變性的臨界值。

4 小 結(jié)

全球范圍內(nèi)各種原因引起的肝脂肪變性均有較高的發(fā)病率，由于起病隱匿，大多數(shù)患者在出現(xiàn)肝功能嚴重損傷或發(fā)展為肝硬化之前均無明顯癥狀，不能引起患者的重視而可能延誤診療和早期干預(yù)治療。早期發(fā)現(xiàn)有臨床意義的脂肪肝，患者采取積極有效的干預(yù)措施可延緩或扭轉(zhuǎn)疾病的進展[2]。目前，國內(nèi)外對超聲衰減系數(shù)評估脂肪肝進展程度的研究，均已證實該技術(shù)具有較高的臨床應(yīng)用價值和廣闊的前景。但由于總體研究少、病種相對單一、缺乏多中心大樣本量的研究，缺乏對研究對象的肝脂肪變性超聲衰減系數(shù)較長時間的動態(tài)觀測，缺乏統(tǒng)一的分級標準、臨界值等，導(dǎo)致ATI技術(shù)是否能夠得到臨床廣泛推廣及患者能否長期獲益尚不明確。但經(jīng)過技術(shù)的進步和樣本量的積累，相信不久的將來這些問題將得到解決。此外，未來還應(yīng)注重不同算法間診斷能力的比較及相關(guān)影響因素的研究。