天然產(chǎn)物中鎮(zhèn)痛活性成分對(duì)TRPV1通道的調(diào)控作用

徐秀琦，李光，張廣欽

(1.中國(guó)藥科大學(xué)臨床藥學(xué)教研室，江蘇 南京 211198；2.西南醫(yī)科大學(xué)心血管研究所醫(yī)學(xué)電生理學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 瀘州 646000)

疼痛是組織損傷或潛在組織損傷所引起的不愉快感覺(jué)和情感體驗(yàn)[1]。疼痛通常是有害刺激引起的組織損傷的結(jié)果，它是人體防御系統(tǒng)的一個(gè)重要組成部分，但疼痛也嚴(yán)重影響了人們生活質(zhì)量，有時(shí)甚至還伴有抑郁和焦慮。據(jù)估計(jì)，60%的65歲以上的成年人患有慢性疼痛，近70%的癌癥患者和95%的脊髓損傷患者也經(jīng)歷慢性疼痛[2]。目前用于治療疼痛的藥物主要包括阿片類藥物、非甾體抗炎藥、抗驚厥藥和抗抑郁藥。阿片類藥物是強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛藥，但具有成癮和呼吸抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)；非甾體抗炎藥的使用受到胃腸道和心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)的限制；而抗癲癇藥物加巴噴丁產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和體重增加[3]。因此，需尋找安全、高效、低成癮性的新型鎮(zhèn)痛藥物，從而改善疼痛治療現(xiàn)狀。

傷害性刺激經(jīng)初級(jí)傳入神經(jīng)元轉(zhuǎn)導(dǎo)為神經(jīng)沖動(dòng)，并沿著脊髓丘腦束到達(dá)腦干、丘腦和大腦皮層，痛覺(jué)信號(hào)被感知為疼痛[4]。在這些信號(hào)的傳遞并產(chǎn)生痛覺(jué)的過(guò)程中，離子通道如瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1(transient receptor potential vanilloid1,TRPV1)發(fā)揮了重要的作用。TRPV1作為瞬時(shí)受體電位(transient receptor potential,TRP)通道家族成員之一，是研究最深入的一個(gè)，它被證實(shí)在感知有害刺激和痛覺(jué)感受器產(chǎn)生疼痛方面起著關(guān)鍵作用，是治療急慢性疼痛的一個(gè)有前景的分子靶點(diǎn)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，多種天然產(chǎn)物對(duì)TRPV1具有調(diào)節(jié)作用。目前已開(kāi)發(fā)或具有開(kāi)發(fā)潛力的天然化合物種類眾多，包括香草醛類、黃酮類、生物堿類、萜類等。由于天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的多樣性，天然產(chǎn)物在從經(jīng)驗(yàn)性藥物篩選到合理藥物設(shè)計(jì)的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。本文就天然產(chǎn)物通過(guò)調(diào)節(jié)TRPV1發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步的研究與開(kāi)發(fā)新的鎮(zhèn)痛藥提供依據(jù)。

1 TRPV1與疼痛

TRPV1是一種配體門控的非選擇性陽(yáng)離子通道，主要分布于背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion,DRG)和三叉神經(jīng)節(jié)(trigeminal ganglion,TG)中、小直徑細(xì)胞上。TRPV1可被內(nèi)源性和外源性化學(xué)和物理刺激激活，包括傷害性熱刺激(>42 ℃)、質(zhì)子(pH<5.9)、炎癥介質(zhì)(緩激肽、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、組胺)、香草醛類化合物(辣椒素)等。TRPV1通道允許Na+、K+、Ca2+、 Mg2+等多種陽(yáng)離子通過(guò)，其中Ca2+具有較高的通透性。當(dāng)機(jī)體受到傷害性刺激時(shí)，TRPV1激活，痛覺(jué)感受器釋放多種神經(jīng)肽，如P物質(zhì)(substance P,SP) 和降鈣素相關(guān)基因肽(calcitonin gene related peptide,CGRP)，引發(fā)一系列重要的生理學(xué)反應(yīng)[5]。

在炎性疼痛中，炎性介質(zhì)是介導(dǎo)炎性反應(yīng)及產(chǎn)生疼痛的內(nèi)源性化學(xué)物質(zhì)，大體分為兩大類：細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)和體液中產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)。與疼痛緊密相關(guān)的有前列腺素、組胺、緩激肽、5-羥色胺等，其中以緩激肽的作用最強(qiáng)。緩激肽釋放后，其作用于B2受體，繼而激活蛋白激酶C促進(jìn)磷脂酰肌醇二磷酸(phosphatidylinosital biphosphate,PIP2)水解以產(chǎn)生三磷酸肌醇(inositol triphosphate,IP3)和甘油二酯(diacylglycerol,DAG)，這兩種化合物均可影響TRPV1的功能，DAG是TRPV1激動(dòng)劑，其與TRPV1結(jié)構(gòu)域的酪氨酸相互作用[6]。PIP2結(jié)合到TRPV1通道的C末端以正向調(diào)節(jié)TRPV1[7]。前列腺素增加辣椒素誘導(dǎo)的DRG神經(jīng)元中的電流并降低通道的溫度激活閾值，其效應(yīng)已在TRPV1基因敲除小鼠中得到證實(shí)[8]。在一些神經(jīng)病理性疼痛的動(dòng)物模型中，TRPV1的高表達(dá)與熱痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生和維持相關(guān)，TRPV1的拮抗劑可減輕疼痛。在疼痛性糖尿病神經(jīng)病變模型中，動(dòng)物表現(xiàn)為雙相疼痛行為，特征是在疾病早期出現(xiàn)痛覺(jué)過(guò)敏，隨后在后期出現(xiàn)痛覺(jué)減退[9-10]。TRPV1缺乏的小鼠沒(méi)有出現(xiàn)糖尿病引起的熱痛覺(jué)過(guò)敏的跡象，而藥物抑制該通道可減少機(jī)械性異位痛[9]。在慢性疼痛模型中，利用脊髓切片法制備SG神經(jīng)元，全細(xì)胞膜片鉗記錄發(fā)現(xiàn)，辣椒素激活TRPV1誘導(dǎo)的谷氨酸釋放和內(nèi)向電流增加，并且需要Ca2+內(nèi)流，而不通過(guò)電壓門控Ca2+通道[11]。此外，在骨癌引起的慢性疼痛中，由于TRPV1在DRG神經(jīng)元中的過(guò)表達(dá)，導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛[12]。因此，TRPV1與疼痛關(guān)系密切。

TRPV1通道表現(xiàn)出兩種脫敏：第一種是急性脫敏，即在持續(xù)存在激動(dòng)劑的情況下TRPV1電流下降；第二種是快速耐受性，即重復(fù)使用激動(dòng)劑導(dǎo)致較小的反應(yīng)[13]。長(zhǎng)時(shí)間接觸激動(dòng)劑會(huì)導(dǎo)致過(guò)量的鈣進(jìn)入神經(jīng)纖維，引發(fā)可逆的痛覺(jué)感受器功能損害，從而緩解疼痛[14]。此外，刺激強(qiáng)度影響整個(gè)細(xì)胞快速耐受的程度，這是由TRPV1循環(huán)調(diào)節(jié)的[15]。長(zhǎng)期脫敏是由于內(nèi)吞作用導(dǎo)致駐留在質(zhì)膜上的TRPV1水平改變，隨后被溶酶體降解[16]。TRPV1通道的拮抗劑和激動(dòng)劑分別可通過(guò)抑制通道活性或使通道脫敏發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。目前，基于TRPV1為靶點(diǎn)的藥物研究與開(kāi)發(fā)逐漸增多，對(duì)可以調(diào)節(jié)TRPV1的天然產(chǎn)物的研究也越來(lái)越廣泛，這為天然產(chǎn)物治療疼痛提供了更多的理論依據(jù)。

2 天然產(chǎn)物對(duì)TRPV1 的調(diào)節(jié)

天然產(chǎn)物對(duì)TRPV1的調(diào)節(jié)作用具有多樣性。在對(duì)這些天然產(chǎn)物的研究中，一些經(jīng)典的實(shí)驗(yàn)方法用于判斷化合物是否作用于TRPV1通道。大多數(shù)體外研究利用電生理和鈣成像技術(shù)，通過(guò)大鼠或小鼠DRG和TG細(xì)胞研究TRPV1電流及細(xì)胞內(nèi)Ca2+變化，有助于判斷給定的化合物是TRPV1激動(dòng)劑還是拮抗劑。在一些實(shí)驗(yàn)中，也使用hTRPV1或rTRPV1表達(dá)于HEK239、CHO細(xì)胞或非洲爪蟾卵母細(xì)胞。為了解釋化合物與TRPV1通道的特異性結(jié)合位點(diǎn)，研究了一些天然產(chǎn)物與突變體TRPV1通道的結(jié)合親和力[17]。[3H]-RTX結(jié)合實(shí)驗(yàn)用來(lái)研究該化合物取代RTX結(jié)合TRPV1能力。體內(nèi)研究主要集中在小鼠和大鼠不同的疼痛模型上，觀察天然產(chǎn)物引起疼痛或緩解疼痛的能力。常見(jiàn)的疼痛模型有:足底注射辣椒素致痛模型、辣椒素誘導(dǎo)的口面疼痛模型、慢性壓迫性神經(jīng)損傷模型、糖尿病神經(jīng)病理性疼痛模型、角叉菜膠致痛模型、完全弗氏佐劑(complete Freund′s adjuvant,CFA)慢性炎癥痛模型等?；谝陨系膶?shí)驗(yàn)方法，研究發(fā)現(xiàn)多種天然化合物具有調(diào)節(jié)TRPV1通道的功能。這些化合物通過(guò)不同方式調(diào)節(jié)TRPV1活性，屬于不同的類型的化合物，包括香草醛類、黃酮類、生物堿類、萜類、萜基酚、脂肪酸、大麻素、含硫化合物等。

2.1 香草醛類

2.1.1 辣椒素 辣椒主要成分之一的辣椒素是TRPV1的特異性激動(dòng)劑，其香草醛基對(duì)TRPV1的激活至關(guān)重要。辣椒素激活通道的開(kāi)放引起鈉離子和鈣離子等陽(yáng)離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，促進(jìn)神經(jīng)肽類物質(zhì)和興奮性氨基酸的合成和釋放。辣椒素誘導(dǎo)的疼痛模型用于研究疼痛的機(jī)制，還可以在臨床研究前測(cè)試新的TRPV1拮抗劑以及藥物的臨床療效[18]。長(zhǎng)時(shí)間或重復(fù)使用辣椒素，誘導(dǎo)鈣依賴的TRPV1脫敏，從而使該通道對(duì)辣椒素和其他有害刺激不敏感，達(dá)到治療疼痛的目的。

2.1.2 樹(shù)脂毒素 樹(shù)脂毒素(resiniferatoxin，RTX)是樹(shù)脂大戟植物中發(fā)現(xiàn)的一種化學(xué)物質(zhì)，是TRPV1最有效的激動(dòng)劑。使用[3H]-RTX的結(jié)合研究已經(jīng)成功地作為一個(gè)重要的藥理學(xué)工具，用于研究選擇性結(jié)合TRPV1的化合物。RTX與TRPV1結(jié)合，導(dǎo)致通道延長(zhǎng)開(kāi)放和細(xì)胞內(nèi)鈣大量增加。用RTX處理大鼠會(huì)引起體溫過(guò)低、神經(jīng)源性炎癥和疼痛。單次給藥時(shí)，辣椒素皮下注射最大耐受劑量?jī)H能部分脫敏，而RTX可實(shí)現(xiàn)完全脫敏[19]。

2.1.3 姜酚 生姜與辣椒類似，也可以通過(guò)其香草醛類化合物激活TRPV1離子通道而引起刺激性反應(yīng)。姜酚是生姜中具有生物活性的主要成分，包括6-姜酚、8-姜酚和10-姜酚等。在rTRPV1-HEK293細(xì)胞中，姜酚促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的增加。6-姜酚和8-姜酚在培養(yǎng)的DRG神經(jīng)元中都能激發(fā)Ca2+瞬變和內(nèi)向電流[20]。姜酚與TRPV1通道的結(jié)合方式與辣椒素相似，T551和E571兩個(gè)氨基酸殘基是其與TRPV1通道作用的關(guān)鍵位點(diǎn)[21]。分子對(duì)接的結(jié)果表明，2-姜酚、4-姜酚、6-姜酚、8-姜酚和10-姜酚對(duì)TRPV1有較好的親和力，其中6-姜酚與TRPV1的結(jié)合能力最強(qiáng)[22]。與辣椒素相比，6-姜酚對(duì)TRPV1的結(jié)合能力沒(méi)有顯著差異，有可能被用作治療糖尿病神經(jīng)病變的藥物[23]。

2.2 黃酮類

2.2.1 黃芩苷 黃芩苷是從中藥黃芩中提取的黃酮類化合物，對(duì)硝酸甘油誘發(fā)的大鼠偏頭痛[24]和脊神經(jīng)結(jié)扎大鼠神經(jīng)性疼痛有鎮(zhèn)痛作用[25]。在37 ℃和39 ℃條件下，黃芩苷均能下調(diào)DRG中TRPV1的mRNA的表達(dá)水平，在39 ℃條件下，在體外經(jīng)黃芩苷孵育后，辣椒素誘發(fā)的細(xì)胞內(nèi)鈣熒光強(qiáng)度顯著降低[26]。黃芩苷可以以劑量依賴的方式改善糖尿病神經(jīng)病變大鼠的機(jī)械異位痛和熱痛覺(jué)過(guò)敏，反復(fù)給予黃芩苷可降低糖尿病大鼠的神經(jīng)痛和背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元TRPV1的表達(dá)[27]。在慢性神經(jīng)病理性疼痛大鼠DRG中，TRPV1和TRPA1 mRNA表達(dá)水平明顯升高，黃芩苷可逆轉(zhuǎn)周圍神經(jīng)損傷后DRG神經(jīng)元TRPV1表達(dá)和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶磷酸化水平。黃芩苷的鎮(zhèn)痛作用與抑制TRPV1的表達(dá)有關(guān)。

2.2.2 圣草酚 圣草酚是黃酮類中的一種類黃酮，廣泛存在于各種藥用植物、柑橘類水果和蔬菜中。多項(xiàng)研究表明，圣草酚具有多種藥理活性。圣草酚可減輕大鼠足部注射CFA引起的熱痛覺(jué)過(guò)敏和機(jī)械異位痛，也可以預(yù)防大鼠足底和鞘內(nèi)注射辣椒素引起的疼痛[28]。圣草酚能夠降低[3H]-RTX的結(jié)合(IC50=47 nmol·L-1)并抑制辣椒素介導(dǎo)的鈣內(nèi)流(IC50=44 nmol·L-1)，證明它是TRPV1的拮抗劑[28]。圣草酚可作為TRPV1受體拮抗劑起到鎮(zhèn)痛效果，而且沒(méi)有其他TRPV1拮抗劑所導(dǎo)致的體溫升高的不良反應(yīng)。

2.3 生物堿類

2.3.1 黃連素 黃連素是一種具有廣泛藥理作用的天然異喹啉生物堿，可從黃連、黃柏和小檗等中藥中提取。研究表明黃連素在某些病理性疼痛中具有鎮(zhèn)痛作用。黃連素能改善糖尿病神經(jīng)病變模型的異位痛[29]，降低PKCε和TRPV1的表達(dá)[30]。在神經(jīng)性疼痛模型中，黃連素以劑量依賴的方式提高大鼠的機(jī)械和熱痛閾值，可逆轉(zhuǎn)周圍神經(jīng)損傷后背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元TRPV1 mRNA和蛋白的表達(dá)上調(diào)[31]。此外，黃連素顯著抑制辣椒素誘導(dǎo)的疼痛行為。這些研究結(jié)果突出了黃連素調(diào)節(jié)TRPV1的活性,并提示其在疼痛治療中的潛力。

2.3.2 吳茱萸堿 吳茱萸是吳茱萸的一種果實(shí)，長(zhǎng)期以來(lái)在傳統(tǒng)中醫(yī)治療中被用作止痛藥物。吳茱萸堿是一種天然的吲哚類生物堿，是吳茱萸的主要生物活性成分。吳茱萸堿已被報(bào)道具有與TRPV1活性相關(guān)的多種生物學(xué)作用，如抗炎、抗腫瘤、抗糖尿病和體溫調(diào)節(jié)作用等。在體內(nèi)的研究表明，吳茱萸堿可使小鼠對(duì)辣椒素敏感的感覺(jué)傳入神經(jīng)敏感或不敏感，從而產(chǎn)生致痛或鎮(zhèn)痛的效果。吳茱萸堿的致痛作用被辣椒平共同給藥而抑制[32]。吳茱萸堿是TRPV1的一種完全激動(dòng)劑，它抑制了[3H]-RTX與rTRPV1的結(jié)合，在rTRPV1-CHO細(xì)胞中產(chǎn)生胞外Ca2+攝取和胞內(nèi)Ca2+增加，這兩種效應(yīng)都被辣椒平阻斷[33]。此外，吳茱萸堿體內(nèi)預(yù)處理對(duì)大鼠足底注射辣椒素引起的熱痛覺(jué)過(guò)敏有抑制作用，通過(guò)脫敏TRPV1抑制HEK293細(xì)胞中辣椒素誘導(dǎo)的電流[34]。因此，吳茱萸堿的鎮(zhèn)痛作用可能是由于感覺(jué)神經(jīng)元中TRPV1的激活后脫敏。

2.4 萜類

2.4.1 丁香酚 從丁香中提取的丁香酚廣泛用于牙髓的麻醉。丁香酚和辣椒素在結(jié)構(gòu)上的相似性表明這兩種物質(zhì)可能產(chǎn)生相似的效應(yīng)。研究表明丁香酚可以激活TRPV1，在表達(dá)TRPV1的HEK 293細(xì)胞和三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中，丁香酚能激活內(nèi)向電流及升高胞內(nèi)Ca2+，而TRPV1競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑辣椒平和功能性拮抗劑釕紅則完全阻斷這些效應(yīng)[35]。TRPV1至少有3種不同的激活模式，它們可以被辣椒素、熱和質(zhì)子等不同的刺激物選擇性地誘導(dǎo)。丁香酚是TRPV1模式選擇性拮抗劑，它抑制辣椒素誘導(dǎo)的TRPV1內(nèi)向電流，在低濃度下增強(qiáng)質(zhì)子誘導(dǎo)的TRPV1電流而在高濃度則為抑制作用，對(duì)熱激活的TRPV1無(wú)調(diào)節(jié)作用[36]。丁香酚的模式特異性拮抗特性可用于開(kāi)發(fā)一種無(wú)副作用的鎮(zhèn)痛藥物。

2.4.2 人參皂苷 人參作為中草藥已經(jīng)使用了一千年，用于治療各種各樣的疾病。在傳統(tǒng)中醫(yī)中，人參已被用于緩解各種類型的疼痛，如牙痛、腹痛、胸痛或神經(jīng)痛。人參的主要生物活性成分為人參皂苷。越來(lái)越多的證據(jù)表明人參皂苷可以減輕注射辣椒素等有毒化學(xué)物質(zhì)引起的疼痛[37]。人參皂苷Rb1抑制辣椒素誘導(dǎo)HaCaT細(xì)胞和HEK293T-TRPV1細(xì)胞產(chǎn)生IL-8和PGE2，并且抑制細(xì)胞中辣椒素誘導(dǎo)的鈣內(nèi)流和NF-κB轉(zhuǎn)錄活性[38]。人參皂苷Rg1阻斷辣椒素和質(zhì)子激活的細(xì)胞鈣內(nèi)流，抑制辣椒素誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞COX-2表達(dá)和NF-κB轉(zhuǎn)錄活性，劑量依賴性地抑制辣椒素誘導(dǎo)的HaCaT細(xì)胞和HEK293T-TRPV1細(xì)胞PGE2和IL-8的分泌[39]。然而，人參皂苷Rc在表達(dá)TRPV1的非洲爪蟾卵母細(xì)胞上不能激發(fā)電流，但能增加辣椒素誘導(dǎo)的內(nèi)向電流[40]。人參皂苷對(duì)辣椒素誘導(dǎo)的疼痛行為的緩解源于它們與TRPV1通道功能的相互作用。這種相互作用似乎很復(fù)雜，因?yàn)槿藚⒃碥湛梢宰鳛門RPV1的激動(dòng)劑或拮抗劑，其機(jī)制尚不明確。

2.5 大麻素類 多年來(lái)，大麻一直被用于醫(yī)學(xué)治療，由于其具有強(qiáng)烈的致幻作用且會(huì)產(chǎn)生成癮性限制了它的應(yīng)用。大麻素類化合物的發(fā)現(xiàn)與研究為大麻的合理運(yùn)用提供理論依據(jù)。大麻素是大麻的主要活性成分，具有豐富的生物活性，如鎮(zhèn)痛、抗炎、抗癲癇、抗驚厥、免疫調(diào)節(jié)等，可廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、精神疾病、癌癥等疾病的治療[41]。目前已鑒定的大麻素類化合物已有100余種。研究表明大麻素通過(guò)大麻素受體1作用，部分阻斷神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的傳入痛覺(jué)感受器神經(jīng)末梢TRPV1的敏化而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[42]。大麻二酚是非精神活性大麻素，一些作用與辣椒素類似，包括抗炎和鎮(zhèn)痛作用。在表達(dá)hTRPV1的HEK293細(xì)胞中，大麻二酚抑制[3H]-RTX的結(jié)合并在較低濃度下增加胞內(nèi)游離Ca2+，表現(xiàn)為TRPV1的完全激動(dòng)作用[43]。四氫大麻酚和次大麻萜酚也可以激活hTRPV1 (EC50=1.0～2.0 mmol·L-1)。此外，一些大麻素化合物預(yù)處理細(xì)胞后使其TRPV1通道對(duì)辣椒素刺激脫敏，包括：四氫大麻酚酸、四氫大麻酚、大麻酚、大麻二酚、大麻二酚酸、大麻萜酚、次大麻萜酚和次大麻二酚[44]。一些內(nèi)源性大麻素也可以激活TRPV1，如花生四烯乙醇胺和N-花生四烯酰多巴胺，也能激活TRPV1。內(nèi)源性大麻素以“尾部向上，頭部向下”的結(jié)構(gòu)與TRPV1的香草醛結(jié)合袋結(jié)合，類似于辣椒素；然而，與TRPV1 Y512殘留有一種獨(dú)特的相互作用，這對(duì)TRPV1通道的內(nèi)源性大麻素激活至關(guān)重要[45]。因此，大麻素是一個(gè)很有開(kāi)發(fā)前景的候選鎮(zhèn)痛藥。

3 TRPV1調(diào)節(jié)劑在疼痛治療中應(yīng)用

一些以TRPV1為鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)的天然產(chǎn)物已經(jīng)在開(kāi)發(fā)或在臨床應(yīng)用。辣椒素已經(jīng)在一些臨床疾病中作為一種局部藥物用于治療疼痛，使用低劑量(0.075%)辣椒素乳膏或高劑量(8%)辣椒素貼劑進(jìn)行局部治療，用于治療關(guān)節(jié)炎和皮膚病、肌肉疼痛、神經(jīng)性疼痛和偏頭痛[46]。珠卡賽辛是一種合成的天然辣椒素順式異構(gòu)體，在加拿大獲得批準(zhǔn)，這種外用藥膏可有效緩解骨關(guān)節(jié)炎疼痛癥狀。帕爾瓦尼是一種類似辣椒素的非刺激性化合物，在辣椒屬植物中少量發(fā)現(xiàn)，是比辣椒素更強(qiáng)的TRPV1脫敏劑[47]。與辣椒素相比，對(duì)小鼠進(jìn)行全身鎮(zhèn)痛治療時(shí)，對(duì)體溫和支氣管收縮產(chǎn)生的不良影響較小[48]。RTX鞘內(nèi)和神經(jīng)節(jié)內(nèi)注射也用于治療疼痛。RTX被用作“分子手術(shù)刀”，因?yàn)樗梢匝娱L(zhǎng)TRPV1通道的開(kāi)放和鈣內(nèi)流，從而破壞細(xì)胞內(nèi)線粒體代謝，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞或神經(jīng)纖維在幾分鐘內(nèi)被破壞[49]。大麻提取物Sativex用于多發(fā)性硬化癥患者神經(jīng)性疼痛和嚴(yán)重癌癥疼痛的輔助治療[50]。由于TRPV1通道也存在于外周感覺(jué)神經(jīng)元以外的其他組織中，這些受體的激活或失活可能產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。TRPV1在下丘腦表達(dá)，它參與體溫的調(diào)控。TRPV1拮抗劑因引起體溫過(guò)高的副作用而限制了其臨床應(yīng)用。

4 總結(jié)與展望

疼痛的治療依舊是臨床治療中需要面臨的一項(xiàng)挑戰(zhàn)。在初級(jí)傳入神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)與疼痛密切相關(guān)的TRPV1通道是一項(xiàng)重大突破。近年來(lái)，人們對(duì)天然產(chǎn)物調(diào)節(jié)TRPV1的機(jī)制研究逐漸增多，但從中發(fā)掘出安全有效并應(yīng)用到臨床中的TRPV1調(diào)節(jié)劑還需要更多的努力。在今后的研究中，需要結(jié)合臨床研究，明確天然產(chǎn)物的療效和副作用；充分利用分子對(duì)接和化學(xué)合成修飾天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生更有效的類似物，提高安全性。希望在未來(lái)更多的天然產(chǎn)物及其衍生物開(kāi)發(fā)成為TRPV1靶向鎮(zhèn)痛藥物。