痤瘡的抗雄激素治療進展

馮 睿 蔣 娟

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病醫(yī)院，南京，210042

據(jù)估計，全球痤瘡(所有年齡段)發(fā)病率為9.38%，在不同國家和年齡組中，痤瘡的患病率各不相同，青少年痤瘡的發(fā)生率從35%到接近100%不等[1]。目前多認為痤瘡的發(fā)病機制與雄激素導(dǎo)致皮脂分泌旺盛并刺激皮脂腺導(dǎo)管角化異常、管腔堵塞、丙酸痤瘡桿菌感染、遺傳背景等多種因素有關(guān)，雄激素尤其是雙氫睪酮為痤瘡發(fā)病的始動因素。根據(jù)雄激素代謝通路中的不同靶點，目前傾向于將痤瘡抗雄激素治療分為以下四類：卵巢源性雄激素阻斷劑、腎上腺源性雄激素阻斷劑、雄激素受體拮抗劑、酶抑制劑。此外，隨著對皮膚局部雄激素代謝的認識進一步深入，目前更多研究正嘗試通過外用抗雄激素藥物治療痤瘡，以減少系統(tǒng)用藥可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)?，F(xiàn)將痤瘡抗雄激素療法綜述如下。

1 外用抗雄激素藥物

1.1 17α-丙酸皮質(zhì)酮(C17P)(Clascoterone) 現(xiàn)代研究證明皮脂腺單位、汗腺等“外圍器官”可以通過胞內(nèi)分泌的方式產(chǎn)生雄激素并作用于自身細胞[2]，并可作為獨立的內(nèi)分泌器官而接受促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的調(diào)節(jié)[3]，這些研究的發(fā)現(xiàn)為外用抗雄激素藥物治療痤瘡提供了理論依據(jù)。C17P(Clascoterone)是一種偶然被發(fā)現(xiàn)的具有抗雄激素活性的藥物，目前Clascoterone已被開發(fā)用于局部治療尋常痤瘡，但其確切作用機制尚不清楚。體外研究[4,5]發(fā)現(xiàn)Clascoterone與皮脂腺和毛乳頭細胞上的雄激素受體(androgen receptor, AR)高親和力結(jié)合，抑制AR調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄，并以劑量依賴的方式降低雄激素調(diào)節(jié)的脂質(zhì)和炎癥細胞因子的產(chǎn)生。與已知的雄激素受體拮抗劑螺內(nèi)酯相比，Clascoterone在抑制皮脂腺細胞炎癥性細胞因子合成方面效果更優(yōu)。該藥物的III期臨床研究及其相關(guān)的開放標(biāo)簽擴展試驗[6,7]評估了1% C17P乳膏治療痤瘡的療效，結(jié)果顯示，治療組中16.1%～18.7%的研究者總體評估量表(Investigator’s Global Assessment, IGA)評分降低至少2分，表現(xiàn)為“清除”或“幾乎清除”，而賦型劑組中為4.7%～7.0%(P<0.01) ，且耐受性良好，與安慰劑組的不良反應(yīng)相似。此外，研究發(fā)現(xiàn)[8]使用藥物2周后有7%(3/42)的受試者出現(xiàn)下丘腦-垂體-腎上腺軸的實驗室異常，并在停藥1個月后，所有患者均恢復(fù)正常。2020年8月1% Clascoterone霜劑在美國首次獲得批準(zhǔn)[9]，用于12歲及以上患者的尋常痤瘡局部治療，使用方法是在早晚清潔患處后薄而均勻地涂布一層，療程12周。

1.2 ASC-J9霜劑 雄激素受體是配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子的類固醇超家族成員，當(dāng)雄激素與其受體結(jié)合后，雄激素受體從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細胞核，作為轉(zhuǎn)錄因子來控制目標(biāo)基因的表達，使皮脂腺分泌亢進、脂質(zhì)堆積、毛囊皮脂腺導(dǎo)管異常角化，最終導(dǎo)致痤瘡形成[10]。ASC-J9是一種姜黃素類似物，因其具有降解雄激素受體作用而成為新型抗前列腺癌藥物[10]，在動物模型中，ASC-J9乳膏可縮小皮脂腺的體積和減少皮脂的產(chǎn)生[11]。2008年一項IIa期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究觀察到與空白對照組相比，ASC-J9霜劑在降低非炎性皮損的百分比(分別為-37.4%與-44.8%)以及改善受試者IGA量表評分的比例方面顯示出優(yōu)勢(分別為48.9%和60.8%)，研究期間未報告嚴(yán)重不良反應(yīng)。2012年進行的一項IIb期多中心、隨機、雙盲、空白對照研究[12]評估了兩種不同濃度(0.1%和0.025%)的ASC-J9乳膏在面部痤瘡(n = 181，年齡≥12歲)中的安全性和有效性。研究表明ASC-J9霜劑在降低非炎性皮損方面優(yōu)于安慰劑(分別為-44.4%和-28.6%)，但結(jié)果差異并不顯著(P=0.1919)。需要更多研究來確定ASC-J9霜劑治療痤瘡的有效性及安全性。

1.3 醋酸環(huán)丙孕酮洗劑 早在1998年Gruber等[13]評估了脂質(zhì)體形式的外用醋酸環(huán)丙孕酮與安慰劑或口服醋酸環(huán)丙孕酮治療痤瘡的療效并隨訪了3個月。研究發(fā)現(xiàn)局部使用醋酸環(huán)丙孕酮與口服醋酸環(huán)丙孕酮同樣有效，并且比安慰劑治療尋常性痤瘡的療效至少高40%，而局部醋酸環(huán)丙孕酮的血清水平為口服醋酸環(huán)丙孕酮的10%。以脂質(zhì)體形式制備藥物昂貴且困難，Iraji等[14]使用了醋酸環(huán)丙孕酮酒精洗劑進行了一項隨機雙盲安慰劑對照實驗，分別評估了0.5%、1%醋酸環(huán)丙孕酮酒精洗劑(cyproterone acetate alcohol lotion，CAAL)治療輕至中度尋常痤瘡的療效。結(jié)果顯示在6周隨訪時，1% CAAL在總痤瘡病灶計數(shù)(total lesions count，TLC)和痤瘡嚴(yán)重程度指數(shù)(acne severity index，ASI)的改善上更為有效(TLC降低90%，P=0.000；ASI降低88%，P=0.000)，0.5%的CAAL組TLC降低80.8%、ASI降低79.5%，安慰劑組TLC降低38.5%、ASI降低9.8%。這與Doris等的實驗結(jié)果相似。由于醋酸環(huán)丙孕酮對皮膚的滲透性有限，2019年Ghasemiyeh等[15]研究了不同直徑的納米脂質(zhì)載體經(jīng)皮滲透能力，結(jié)果表明，300 nm脂質(zhì)載體在毛囊中的積累能力最好，其可作為醋酸環(huán)丙孕酮一種很有前途的載體用于痤瘡新型外用藥物。

1.4 酶抑制劑 酮康唑：體內(nèi)的活性雄激素主要為睪酮及其被5α-還原酶激活成活性更高的雙氫睪酮[16]。酮康唑霜劑是一種具有抗炎和抗雄激素作用的局部抗真菌藥。在人類，酮康唑同時能抑制5-α還原酶及性激素蛋白與AR的結(jié)合[17，18]。Chottawornsak等[19]進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，評估了2%的酮康唑霜劑(每天兩次，持續(xù)10周)用于輕度成年女性痤瘡中的療效和安全性。與基線相比，成年女性痤瘡評分改善比例(42.9% vs 9.5%，P=0.015)和治療成功率(45.0% vs 14.3%，P=0.043)均顯著高于安慰劑組(治療成功的定義：在8周的治療結(jié)束后，成年女性痤瘡評分工具達到0分，即完全清除；1分，即基本清除)。最常見的不良反應(yīng)是干燥和瘙癢。酮康唑單一療法在改善女性痤瘡方面顯示出良好的療效，需更多研究探索酮康唑在成年女性痤瘡治療的有效性及安全性。

2 口服抗雄激素藥物

2.1 卵巢源性雄激素阻斷劑

2.1.1 復(fù)合型口服避孕藥(combined oral contraceptives，COCs) COCs由雌、孕激素組成。此類藥物可抑制垂體分泌卵泡刺激素和黃體生成素，從而減少卵巢源性的雄激素產(chǎn)物；此外，雌激素可以增加肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白，游離睪酮與之結(jié)合后不能被催化成效能更高的雙氫睪酮，亦不能與AR結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)；部分孕激素還能抑制5α-還原酶的活性，從而抑制睪酮向雙氫睪酮的轉(zhuǎn)化[20]。一項單臂、開放標(biāo)簽、多中心、授權(quán)后研究[21]評估了服用YAZ(優(yōu)悅，含3 mg屈螺酮/20 μg炔雌醇)共6個周期(服藥24天，停4天為1個周期)在中國女性避孕中的安全性和有效性，該研究的次要目標(biāo)包括對中度尋常痤瘡的療效。與基線相比，1921例接受YAZ治療的婦女[平均年齡(29.9±5.5)歲]中，第6周期痤瘡病灶總數(shù)的平均百分比變化為-79.9%。其中12.9%報道了藥物不良反應(yīng)，最常見的是惡心(2.6%)、乳房疼痛(2.3%)和乳房腫脹(1.3%)，全停藥后撤退性出血(周期2～周期5)發(fā)生率為93.3%～95.2%。一項meta分析指出：使用口服避孕藥的患者靜脈血栓形成的風(fēng)險增加3倍，然而這一風(fēng)險低于孕期血栓發(fā)生的概率[22]。 此外，Bachrach等[23]通過回顧性研究指出青春期女性特別是在獲得骨強度的關(guān)鍵時期,使用口服避孕藥與骨量的增加或減少有關(guān),但是骨量變化是否預(yù)測峰值骨強度和骨折風(fēng)險仍不確定，需要進行更多青少年各種形式的激素避孕的長期影響的研究。2012年一項循證醫(yī)學(xué)研究分析了6種不同COCs減少痤瘡皮損的療效。每種COCs包含以下6種孕激素其中之一:左炔諾孕酮、炔諾酮、諾孕酯、屈螺酮、地諾孕素、醋酸氯地孕酮。研究結(jié)果顯示含有以上6種不同孕激素的COCs對減少炎性及非炎性皮損均有效。但是基于有限數(shù)據(jù),未發(fā)現(xiàn)有關(guān)孕激素之間療效的重要差異[24]。此外,COCs也可以與其他痤瘡治療相結(jié)合，如螺內(nèi)酯或口服抗生素。除利福平外，抗生素似乎不會降低COCs的療效[25]。且一項回顧性研究指出使用抗雄激素療法與平均抗生素使用時間呈顯著負相關(guān)(P=0.016)，早期使用抗雄激素治療可減少痤瘡治療中全身抗生素的使用[26]。

2.1.2 二甲雙胍 近年來發(fā)現(xiàn),胰島素抵抗及其誘導(dǎo)的胰島素和胰島素樣生長因子1水平異?？砷g接刺激雄激素分泌，因此也與痤瘡密切相關(guān)[27，28]。眾所周知,二甲雙胍主要的作用機制就是抑制肝葡萄糖的輸出，并且通過改善外周組織對胰島素的敏感性,從而減少胰島素抵抗。對于痤瘡合并多囊卵巢綜合征的患者來說,口服二甲雙胍可以通過減低卵巢源性雄激素產(chǎn)生及功能性腎上腺皮質(zhì)激素產(chǎn)生而改善痤瘡皮損。有多項實驗均使用二甲雙胍口服治療多囊卵巢綜合征合并痤瘡,常用劑量分別為500 mg日3次,1～1.5 g日1次,1700 mg日1次。用藥8周～6個月不等。實驗結(jié)果均顯示患者痤瘡嚴(yán)重程度有明顯的改善,數(shù)據(jù)有統(tǒng)計學(xué)意義。但是各項試驗樣本量均較小,治療及回訪持續(xù)時間較短,實驗缺乏對照,患者用藥情況未監(jiān)測等。因此還需要更高質(zhì)量的研究來支持這一發(fā)現(xiàn)[29]。

2.2 腎上腺源性雄激素阻斷劑 糖皮質(zhì)激素：在下丘腦-垂體軸控制下，腎上腺和性腺(包括卵巢和睪丸)以膽固醇為原料由首先合成雄激素前體，它們大部分被釋放到循環(huán)中，繼而被外周組織吸收后轉(zhuǎn)化為活性雄激素。糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)給藥可通過下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素及促皮質(zhì)激素的釋放從而減少雄激素的釋放。2016年美國尋常型痤瘡治療指南[30]指出口服皮質(zhì)類固醇對于開始標(biāo)準(zhǔn)治療的嚴(yán)重炎癥性痤瘡患者具有臨時益處?？诜瞧べ|(zhì)激素用于重度的炎性痤瘡的治療，也可以作為口服異維A酸后痤瘡加重的輔助治療。潑尼松劑量為0.5～1.0 mg/(kg·d)，在隨后的幾個月內(nèi)逐漸減量。

2.3 雄激素受體阻滯劑 螺內(nèi)酯：螺內(nèi)酯是一種合成的醛固酮受體激動劑，通過增加睪酮的代謝清除率，改變性腺和腎上腺的類固醇生成，降低睪酮/雌激素比率[31]。同時，螺內(nèi)酯也可以阻斷雙氫睪酮與皮脂腺細胞內(nèi)雄激素受體的結(jié)合從而抑制雄激素誘導(dǎo)的皮脂腺細胞增殖并減少皮脂的分泌[32]。治療痤瘡的常用劑量為每天50～200 mg，目前已超適應(yīng)癥治療成年女性痤瘡。Roberts等[33]回顧分析了80例年齡為14～20歲的女性患者使用螺內(nèi)酯治療痤瘡的有效性及安全性，結(jié)果顯示80%患者(中位劑量，每天100 mg)痤瘡得到了改善，22.5%的患者完全緩解；初期療效和最大療效分別在3和5個月(中位數(shù))，患者接受螺內(nèi)酯治療的時間為7個月(中位數(shù)，范圍3～45個月)。

此外,由于局部用藥困難、成本增加等因素，軀干痤瘡在臨床研究中常被忽視，目前的痤瘡治療指南也沒有專門針對軀干痤瘡的治療。一項關(guān)于430例患者使用螺內(nèi)酯治療痤瘡的回顧性病例分析[34]顯示：螺內(nèi)酯的使用不僅改善了面部痤瘡，同時也大大改善了軀干痤瘡。根據(jù)痤瘡嚴(yán)重程度綜合評分，超過三分之二的婦女通過螺內(nèi)酯治療后軀干處皮損達到完全清除。同時，該研究發(fā)現(xiàn)，由于大多數(shù)患者使用螺內(nèi)酯的劑量為100 mg/d。因此,不同劑量螺內(nèi)酯與其療效及不良反應(yīng)的相關(guān)性分析受到限制。

螺內(nèi)酯用于治療女性痤瘡耐受性良好，一項研究[35]回顧分析了1969-2018年美國食品和藥物管理局不良事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中與服用螺內(nèi)酯的女性患者相關(guān)的常見不良反應(yīng)，結(jié)果顯示服用螺內(nèi)酯的女性中最常見的不良反應(yīng)是高鉀血癥(占所有不良事件的16.1%)，但在≤45歲的女性中異常罕見(占所有高鉀血癥的1.9%)，而出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)的報道較少(占所有不良事件的0.27%)。螺內(nèi)酯的不良反應(yīng)往往是短暫的，通常這些不良反應(yīng)在繼續(xù)治療后的2～3個月內(nèi)消失。其他不良反應(yīng)包括惡心、頭暈、多尿(可在持續(xù)治療后1～2周內(nèi)緩解)和眩暈(可能需要中止治療)[36]。盡管如此，基于有限的試驗數(shù)量和較小的樣本量，目前螺內(nèi)酯用于痤瘡治療主要來自于共識及專家意見[37]。

氟他胺：氟他胺用于輕度或重度雄激素過多癥的治療，口服后可以轉(zhuǎn)化為有活性的代謝物2-羥基氟他胺，后者選擇性抑制雙氫睪酮與雄激素受體的結(jié)合，同時氟他胺也可以促進雄激素代謝成無活性的形式[38]。Paradisi等[39]評估了1991-2006年230例白人女性痤瘡患者(其中還有211例脂溢性皮炎患者)單獨使用氟他胺(250、125、62.5 mg/d)或與口服避孕藥聯(lián)用3～6年以上的長期影響和耐受性。與基線相比，6個月后兩組痤瘡及皮脂溢出評分均顯著下降，一年后觀察到藥物最大療效。在以250 mg/d的劑量治療的第一年中，有4.8%的患者由于肝毒性而中斷了研究。在接下來的幾年中，以125和62.5 mg/d的劑量服用，未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。2018年Fulghesu等[40]評估了158例出現(xiàn)嚴(yán)重痤瘡和/或多毛癥的女性患者接受62.5 mg/d的氟他胺+炔雌醇+孕二烯酮治療的有效性及安全性，對照組使用屈螺酮+炔雌醇治療。治療18個月后，治療組多毛癥減少了39.9%，98%的患者痤瘡全部消退，而對照組多毛癥減少25%，43%的患者仍有痤瘡。氟他胺的不良反應(yīng)包括乳房壓痛、胃腸道不適、潮熱和性欲降低。氟他胺用于治療雄激素相關(guān)性疾病因其肝臟損傷而具有黑框警告。在2016年美國皮膚科協(xié)會發(fā)布的痤瘡治療指南中氟他胺推薦等級為C級，證據(jù)等級為III級，僅用于沒有基礎(chǔ)肝功能損害的患者，因此推薦開始治療前測定血清肌酐水平，并在開始用藥的前四個月中，每月進行肝功能檢測，之后定期測量[30]。

2.4 5α-還原酶抑制劑 Carpinus tschonoskii(CT)是一種原產(chǎn)于韓國、日本和中國的落葉喬木。先前已經(jīng)對CT在改善皮膚疾病中的各種活性進行了研究。Yin等[41]觀察了CT葉和Tellimagrandin I(來自CT的主要鞣花單寧之一)的體外抗尋常痤瘡作用。動物實驗顯示：CT葉和Tellimagrandin I以劑量依賴性方式顯示5α-還原酶抑制活性。其有望成為植物來源的在尋常痤瘡治療中發(fā)揮作用的藥物。

3 小結(jié)

雄激素在痤瘡發(fā)病中起到了重要作用?，F(xiàn)有研究表明痤瘡抗雄激素的系統(tǒng)治療如口服避孕藥、螺內(nèi)酯等顯示出了良好的有效性及安全性；值得關(guān)注的是，考慮到抗雄激素系統(tǒng)用藥可能存在的不良反應(yīng)，外用抗雄激素藥物將為痤瘡治療提供更多選擇。