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    2021版《中華醫(yī)學會腫瘤學分會肺癌臨床診療指南》非小細胞肺癌診療更新專家解讀

    2022-11-27 03:46:39邢力剛馬曉林
    疑難病雜志 2022年6期
    關(guān)鍵詞:卡鉑放化療單抗

    邢力剛,馬曉林

    2021版《中華醫(yī)學會腫瘤學分會肺癌臨床診療指南》(簡稱“2021版指南”)在2019版“指南”的基礎(chǔ)上做出了若干重要更新及調(diào)整[1]。該指南為規(guī)范中國肺癌的防治措施、提高醫(yī)務(wù)人員的診療水平、改善患者的預(yù)后提供了非常好的意見和建議。筆者結(jié)合新指南形成背景及亮點對“2021版指南”中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)診療部分更新進行解讀。

    1 分子病理學檢測

    基本原則:(1)所有含腺癌成分的NSCLC,除常規(guī)行表皮生長因子受體(EGFR)、堿性磷酸酶(ALK)、活性氧(ROS1)檢測(1B改為2A推薦證據(jù))外,增加轉(zhuǎn)染重排(RET)檢測。ⅠB~Ⅲ期術(shù)后患者建議手術(shù)病理標本行EGFR檢測(2A類推薦證據(jù))。組織有限和(或)不足以進行分子生物學檢測時,可利用血漿游離DNA檢測EGFR突變(1B改為1A類推薦證據(jù))。(2)NSCLC檢測中擴展基因除BRAFV600E突變、間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子(MET)擴增、人表皮生長因子受體2、鼠類肉瘤病毒癌基因(KRAS)、RET等外,新增MET14外顯子跳躍突變。上述更新的原因是因為靶向RET和MET14外顯子跳躍突變的靶向藥物獲批進入臨床。腫瘤免疫治療患者的篩選方法,因僅用于探索性研究,目前尚不能應(yīng)用于臨床實踐,去除了 “全基因組測序預(yù)測新抗原”。

    解讀:隨著越來越多的新型靶向藥物取得成功,越來越多的分子檢測靶點納入臨床指南。目前肺癌已進入免疫治療時代,但是有效的療效預(yù)測指標還有待深入研究,即使是程序性死亡配體(PD-L1)檢測和腫瘤突變負荷(TMB)檢測,在不同腫瘤亞型、不同免疫治療藥物取得的結(jié)果差異也較大,仍需深入探索。

    2 ⅠB~Ⅱ期NSCLC的治療

    ⅠB~Ⅱ期NSCLC的治療較上一版變化不大,仍以根治性切除作為局部治療方式。ⅠA期患者術(shù)后定期隨訪,不推薦輔助化療。ⅠB期術(shù)后輔助治療需行多學科評估,含高危因素的患者均需考慮輔助化療。對于ⅡA~ⅡB期,化療是必須的,不建議行術(shù)后輔助放療(1類推薦證據(jù))。

    ADAURA研究[2]將奧希替尼對比安慰劑用于ⅠB~ⅢA期EGFR突變陽性NSCLC患者術(shù)后輔助治療,奧希替尼組的無病生存期(disease-free survival,DFS)明顯長于安慰劑組?;诖搜芯浚略觫馚~Ⅱ期術(shù)后發(fā)現(xiàn)EGFR敏感基因突變的患者,可行奧希替尼輔助靶向治療(1類推薦證據(jù))。ADAURA的更新指出[3],對這些患者來講,無論之前是否有輔助化療,奧希替尼輔助治療都有一致的DFS獲益。

    解讀:ⅠB~Ⅱ期NSCLC的治療也進入到精準治療的時代。在手術(shù)治療的基礎(chǔ)上,融入了更多的術(shù)后輔助治療措施,包括分子靶向治療、免疫治療等,讓早期的腫瘤患者從靶向治療中獲益,后續(xù)將有更多的靶向藥物和免疫藥物用于早期NSCLC的綜合治療,使其治療更加精準。

    3 Ⅲ期NSCLC的治療

    Ⅲ期NSCLC異質(zhì)性明顯,大致分可切除和不可切除兩大類。可切除Ⅲ期NSCLC治療推薦無更新,以外科為主的多學科綜合治療(2A類推薦證據(jù))。新輔助治療模式(化療、序貫放化療、同步放化療等)對生存的改善差異不明顯,仍待進一步研究,但均建議接受術(shù)后輔助治療(2B類推薦證據(jù))。ⅢA期可手術(shù)的NSCLC術(shù)后推薦輔助含鉑雙藥化療。不常規(guī)推薦術(shù)后輔助放療,建議進行多學科會診,評估術(shù)后輔助放療對N2期患者的治療獲益與風險?;贏DAURA研究[2],對ⅢA期可手術(shù)的NSCLC術(shù)后發(fā)現(xiàn)EGFR敏感基因突變的患者,可行奧希替尼輔助靶向治療(2A上升為1類推薦證據(jù))。

    不可切除Ⅲ期NSCLC指南推薦根治性同步放化療。以鉑類為主的同步化療方案由2A上升至1類推薦證據(jù)。若無法耐受同步放化療,序貫放化療優(yōu)于單純放療(2A類推薦證據(jù)) 誘導和鞏固化療。對同步放療、序貫放化療的最佳放療劑量仍不確定。同步放化療后鞏固化療未能進一步提高臨床療效,但對于潛在轉(zhuǎn)移風險大或同步期間化療未達到足量患者,可以考慮應(yīng)用鞏固化療(2A類推薦證據(jù))。根據(jù)PACIFIC研究[4],即國際多中心、雙盲、隨機、對照、Ⅲ期,以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療(≥2個周期)后無進展的不可切除的、Ⅲ期NSCLC進行為期12個月的度伐利尤單抗與安慰劑研究。與安慰劑相比,度伐利尤單抗改善不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的DFS和總生存期(overall survival,OS),且安全性可控。基于該研究,推薦同步放化療后應(yīng)用度伐利尤單抗進行鞏固治療(1類推薦證據(jù))。2022年P(guān)ACIFIC更新的研究中[5],其中位OS為47.5個月比29.1個月,5年OS率為42.9%比33.4%,PFS為33.1%比19.0%,再次驗證了度伐利尤單抗作為鞏固治療的效果。若不使用度伐利尤單抗進行鞏固治療,對于潛在轉(zhuǎn)移風險大或同步期間化療未達到足量患者,可考慮應(yīng)用鞏固化療(2A類推薦證據(jù))。

    解讀:Ⅲ期NSCLC因其本身的異質(zhì)性導致治療方式的多樣化,臨床工作中應(yīng)結(jié)合患者的病情做出充分評估,多學科討論制定出適合患者的治療方案。度伐利尤單抗在PACIFIC研究的長期隨訪結(jié)果進一步明確了其療效。未來可能會有更多的免疫藥物或靶向治療方式加入到Ⅲ期NSCLC的治療中。

    4 Ⅳ期NSCLC的治療

    4.1 驅(qū)動基因陽性非鱗狀NSCLC的治療

    4.1.1 EGFR陽性NSCLC的治療:“2021版指南”更新主要在二線治療。如果一線未使用EGFR-TKI,二線首選EGFR-TKI。緩慢進展型繼續(xù)原EGFR-TKI治療;局部進展型建議原EGFR-TKI治療+局部治療;快速進展型T790M陽性者,除繼續(xù)推薦奧希替尼(1類推薦證據(jù))外,增加了阿美替尼、伏美替尼治療(2A類推薦證據(jù))。阿美替尼基于Ⅱ期試驗APOLLO研究[6],既往1/2代EGFR-TKI治療進展的T790M突變陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC,應(yīng)用阿美替尼治療,使用獨立中心審查進行有效性評估:ORR為68.9%,DCR為93.4%,mPFS為12.4個月。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)可評估病灶(23例)的CNS-ORR和CNS-DCR分別為60.9%和91.3%。L858R突變和19外顯子缺失患者的ORR分別為63.5%、72.2%。腦轉(zhuǎn)移患者的CNS mPFS為10.8個月。伏美替尼的結(jié)果基于一項單臂、開放的Ⅱb期研究(AST2818)[7]:伏美替尼在既往1/2代EGFR-TKI治療后進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性T790M突變陽性NSCLC、或原發(fā)性EGFR T790M突變的患者中的確切療效,ORR為74.1%、DCR為93.6%、PFS為9.6個月。

    4.1.2 ALK融合基因陽性NSCLC的治療:一線治療推薦除阿來替尼、克唑替尼外,依據(jù)ASCEND-4試驗新增賽瑞替尼[8]。該試驗為一線應(yīng)用賽瑞替尼對比鉑類為基礎(chǔ)的化療治療ⅢB/Ⅳ期ALK融合基因陽性的NSCLC的隨機、開放、Ⅲ期研究,該研究匯集了28個國家134個中心的結(jié)果,口服賽瑞替尼750 mg/d對比培美曲塞500 mg/m2聯(lián)合順鉑75 mg/m2或卡鉑AUC 5~6方案,21 d為1周期,共4周期,并應(yīng)用培美曲塞維持直至進展,化療組出現(xiàn)疾病進展可交叉到賽瑞替尼組。該研究納入了腦轉(zhuǎn)移患者,并進行隨機分層。主要終點是盲化獨立中心評審委員會(BIRC)評估的PFS。研究結(jié)果:賽瑞替尼mPFS為16.6個月(95% CI 12.6~27.2)比化療組8.1個月 (5.8~11.1),估計無進展生存期風險降低45%(HR=0.55,95%CI0.42~0.73,P<0.001)。在沒有腦轉(zhuǎn)移的患者(n=126,34%)中,塞瑞替尼組的mPFS為26.3個月,而化療組為8.3個月(HR=0.48,95%CI0.33~0.69)。BIRC評估的腦轉(zhuǎn)移患者(n=121,32%)的mPFS,賽瑞替尼組為10.7個月,而化療組為6.7個月(HR=0.70,95%CI0.44~1.12)。

    二線治療的推薦,如果一線未使用ALK-TKI,二線首選ALK-TKI,也可使用含鉑雙藥化療。緩慢進展型,繼續(xù)口服克唑替尼;局部進展型建議繼續(xù)口服克唑替尼治療+局部治療;快速進展者除選擇阿來替尼或賽瑞替尼[9]或含鉑雙藥化療外,新增恩沙替尼(1類推薦證據(jù))。恩沙替尼的依據(jù)來源于一項單臂多中心、Ⅱ期研究[10],ALK陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC、治療線數(shù)不多于3線、克唑替尼治療后進展者,采用獨立審查委員會(IRC)評估,總體人群ORR為52%,顱內(nèi)轉(zhuǎn)移ORR為70%,DCR為93%,顱內(nèi)轉(zhuǎn)移DCR為98%。

    4.1.3 RET融合陽性NSCLC的治療:在Ⅰ/Ⅱ期全球注冊臨床研究中[11],評估了普拉替尼治療晚期RET變異實體瘤(包括RET融合陽性NSCLC)的療效和安全性。共入組233例RET融合陽性的NSCLC患者,包括既往含鉑藥物治療的NSCLC患者92例和未接受過治療的患者29例,其中有基線可評估病灶的分別為87例和27例。療效評估顯示,既往含鉑藥物治療的NSCLC患者ORR為61%?;诖搜芯?,RET融合的Ⅳ期非鱗狀細胞癌NSCLC,鉑類化療進展后二線新增普拉替尼。

    解讀:Ⅳ期驅(qū)動基因陽性非鱗狀NSCLC,因新靶點藥物的不斷涌現(xiàn),使其治療更加個體化和綜合化。對于寡轉(zhuǎn)移和寡進展、緩慢進展和快速進展,分別給予不同的治療建議,選擇更加豐富,一方面突出了治療中觀察隨訪的重要性,另一方面也對臨床醫(yī)生對疾病的判讀和治療方案的制定提出了更高的要求。另外,局部治療如放療的作用日益重要,特別是與全身治療聯(lián)合使用療效更加突出,綜合化和全程化更加明顯。

    4.2 驅(qū)動基因陰性非鱗NSCLC治療 一線治療推薦:PS評分0~1分的患者,除仍推薦培美曲塞+卡鉑或順鉑聯(lián)合帕博利珠單抗化療(1類推薦證據(jù))或含鉑兩藥聯(lián)合化療外,新增培美曲塞+卡鉑+卡瑞利珠單抗(2A類推薦證據(jù))或培美曲塞+卡鉑+信迪利單抗(2A類推薦證據(jù))。前者依據(jù)CameL研究[12],一項隨機、開放、多中心、Ⅲ期研究,卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑化療一線治療晚期非鱗NSCLC,mPFS達11.3個月,顯著優(yōu)于化療8.3個月。CameL研究更新的總生存顯示:卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療總生存期達27.9個月,顯著延長患者生存達7.4個月。后者依據(jù)ORIENT-11研究[13],一項隨機、雙盲、Ⅲ期對照臨床研究,評估信迪利單抗注射液或安慰劑聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于晚期或復發(fā)性非鱗NSCLC一線治療有效性和安全性。其初步研究mPFS為8.9個月比5.0個月,6個月OS為89.6%比80.4%。截至 2021年1月,更新了研究結(jié)果[14],信迪利單抗組隨訪22.9個月,其中位OS仍未達到,而對照組的中位OS為16.8個月,這表明信迪利單抗聯(lián)合化療組一線治療給患者帶來了更長的生存獲益。而且該研究還發(fā)現(xiàn)主要組織相容性復合體(MHC)Ⅱ類通路相關(guān)基因的高表達與患者更長的PFS或者OS顯著相關(guān)。依據(jù)該研究,新增信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞作為同藥維持治療。

    解讀:免疫治療聯(lián)合化療的優(yōu)勢日益明顯,為Ⅳ期驅(qū)動基因陰性非鱗NSCLC患者帶來了更長的生存獲益。新的免疫治療藥物特別是國產(chǎn)藥物進一步提高了治療可及性,讓更多的患者受益。未來可能會有更多的免疫藥物包括聯(lián)合治療模式加入到Ⅳ期驅(qū)動基因陰性非鱗NSCLC的治療中。

    4.3 驅(qū)動基因陰性鱗狀細胞癌的治療 一線治療:PS評分0~1分的患者,除仍推薦含鉑雙藥聯(lián)合化療外,新增推薦紫杉醇聯(lián)合卡鉑聯(lián)合帕博利珠單抗(1類推薦證據(jù))或紫杉醇聯(lián)合卡鉑聯(lián)合替雷利珠單抗。前者依據(jù)Keynote-407研究[15-16],帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑聯(lián)合紫杉醇或白蛋白結(jié)合紫杉醇化療較安慰劑聯(lián)合化療組顯著延長未治療的轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者的OS、PFS。后者依據(jù)另一項Ⅲ期臨床研究Rational-307[17],該研究表明晚期未治療的鱗狀NSCLC患者在紫杉醇或白蛋白結(jié)合紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療的基礎(chǔ)上加入替雷利珠單抗后,對照未聯(lián)合替雷利珠單抗者,獨立審查委員會(IRC)評估的PFS明顯延長,ORR較高,并且安全/耐受性可控,與PD-L1表達無關(guān)。同時,該研究也指出,一線化療4~6個周期達到疾病控制且PS評分好、化療耐受性好的患者可選擇維持治療,替雷利珠單抗也可作為后續(xù)同藥維持治療的藥物(1類推薦證據(jù))。

    解讀:晚期驅(qū)動基因陰性鱗狀細胞癌的治療不斷取得突破,免疫治療藥物聯(lián)合化療的一線治療和維持治療使更多的患者獲益,治療方式也有了更多的選擇。治療更加個體化和綜合化。期待更多的臨床研究和藥物研發(fā)為這類患者的治療進一步提高療效。

    以上是對2021版《中華醫(yī)學會腫瘤學分會肺癌臨床診療指南》的部分更新的解讀,肺癌診治進展非常快,國內(nèi)外高級別循證醫(yī)學證據(jù)不斷涌現(xiàn),因此指南也在不斷更新。

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