代謝組學(xué)在濫用物質(zhì)毒理學(xué)研究中的應(yīng)用

嚴(yán)秀鶯，向平，于治國(guó)，嚴(yán)慧

1.司法鑒定科學(xué)研究院 上海市法醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 司法部司法鑒定重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海市司法鑒定專(zhuān)業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺(tái)，上海 200063；2.沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng)110016

濫用物質(zhì)是指連續(xù)使用后產(chǎn)生依賴(lài)性并具有濫用傾向的精神活性物質(zhì)，可顯著影響人類(lèi)的精神活動(dòng)，包括認(rèn)知、情緒、意識(shí)、意志與行為等[1]。近年來(lái)，隨著全球打擊販毒力度的加大，毒販為逃避執(zhí)法打擊，對(duì)已經(jīng)列管的毒品進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾改造，從而得到新精神活性物質(zhì)[2]。這類(lèi)物質(zhì)有著與毒品類(lèi)似的功效，可令人產(chǎn)生吸毒一樣的快感，甚至更強(qiáng)的興奮、致幻或麻醉作用。同時(shí)由于這類(lèi)物質(zhì)的新穎性，以及缺乏系統(tǒng)的臨床藥理毒理研究過(guò)程，目前對(duì)其毒性作用機(jī)制和藥物依賴(lài)形成機(jī)制的研究較少。

代謝組學(xué)能夠捕捉外部刺激對(duì)內(nèi)源性代謝物的影響，分析參與維持生長(zhǎng)和正常功能所需所有小分子。通過(guò)比較正常狀態(tài)和擾動(dòng)狀態(tài)，可以突出作為刺激直接結(jié)果的代謝物水平差異，隨后將其映射到特定的代謝途徑，從而更好地理解這種刺激效應(yīng)[3]。代謝組學(xué)的作用主要在于代謝物的整體測(cè)定，或觀察由于藥物毒性或特定疾病引起的生物標(biāo)志物的增加或減少[4-5]，因此，近年來(lái)引起了毒理學(xué)和病理學(xué)領(lǐng)域越來(lái)越多的關(guān)注[6-7]。目前，已有研究將代謝組學(xué)技術(shù)應(yīng)用于分析藥物濫用的成癮機(jī)制和毒性作用機(jī)制[8-9]。通過(guò)篩選生物標(biāo)志物，并將其歸屬到相應(yīng)的代謝途徑，判斷擾動(dòng)因素對(duì)內(nèi)源性代謝途徑的影響，從而對(duì)擾動(dòng)機(jī)制進(jìn)行探索。同時(shí)通過(guò)比較當(dāng)前藥物濫用者的表型、戒斷期、戒斷持續(xù)時(shí)間、復(fù)發(fā)或無(wú)藥物使用的代謝組學(xué)譜，可以確定與成癮階段相關(guān)的生物標(biāo)志物[10]。因此，代謝組學(xué)不僅可用于研究藥物濫用與機(jī)體的相互影響，而且也能應(yīng)用于藥物濫用相關(guān)的生物標(biāo)志物研究。因此，本文對(duì)代謝組學(xué)在濫用物質(zhì)的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 運(yùn)用代謝組學(xué)研究濫用藥物毒性作用機(jī)制

代謝組學(xué)可在整體水平上靈敏而全面地闡釋機(jī)體在濫用物質(zhì)作用后的內(nèi)源性代謝物的變化，從而對(duì)其毒性作用機(jī)制進(jìn)行解釋。

1.1 阿片類(lèi)物質(zhì)

阿片類(lèi)物質(zhì)是指具有與嗎啡類(lèi)似的藥理作用、對(duì)阿片受體有親和性的一類(lèi)物質(zhì)。這類(lèi)物質(zhì)除了天然成分（如鴉片、嗎啡、罌粟堿等）外，還包括半合成化合物（如海洛因、丁丙諾啡、福爾可定等）、全合成化合物（如美沙酮、哌替啶、芬太尼等）[1]。嗎啡是眾所周知的μ-型阿片受體激動(dòng)劑，通過(guò)抑制腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）的γ -氨基丁酸（gammaaminobutyric acid，GABA）能神經(jīng)元間接增加多巴胺水平[11-12]。海洛因是嗎啡二乙酰化半合成的藥物。由于其高親脂性，更容易通過(guò)血腦屏障，具有比嗎啡更高的藥效[13]。為了研究海洛因?qū)Υ竽X代謝組的影響，LI 等[14]開(kāi)發(fā)了一種基于超高壓液相色譜飛行時(shí)間質(zhì)譜儀（ultra high performance liquid chromatography time of flight mass spectrometry，UPLC-TOF/MS）的代謝組學(xué)方法，對(duì)海洛因給藥小鼠的大腦代謝物進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，海洛因不僅會(huì)破壞小鼠大腦的能量代謝，還會(huì)破壞兒茶酚胺和褪黑素的生物合成，它還引起肝損害，破壞相應(yīng)的代謝途徑，谷胱甘肽、?；撬帷⒑它S素、4-吡啶甲酸、葉酸和蛋氨酸是重要的代謝生物標(biāo)志物，也可能是海洛因致肝損傷的重要靶點(diǎn)[15]。LI 等[16]發(fā)現(xiàn)區(qū)分鴉片使用者（n=218）和非鴉片使用者（n=80）的內(nèi)源性化合物主要包括維生素和輔助因子，以及參與神經(jīng)傳遞、克雷布斯循環(huán)、嘌呤代謝、中心碳代謝、組蛋白修飾和乙?；拇x物。曲馬多是一種中樞性鎮(zhèn)痛藥，也是一種低親和力阿片受體激動(dòng)劑，用于治療中度或重度疼痛。JIANG 等[17]采用非靶向代謝組學(xué)和串聯(lián)質(zhì)譜標(biāo)簽（tandem mass tags，TMT）標(biāo)記定量蛋白組學(xué)對(duì)曲馬多給藥組和對(duì)照組進(jìn)行研究。差異表達(dá)的代謝物主要涉及蛋白質(zhì)的攝取和吸收、脂肪酸生物合成、類(lèi)固醇激素生物合成和膽汁分泌。通過(guò)對(duì)小鼠的大腦代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期濫用曲馬多可導(dǎo)致氧化損傷、炎癥和GABA 神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的破壞，這將有助于闡明曲馬多濫用的毒作用機(jī)制[18]。

1.2 可卡因與苯丙胺類(lèi)物質(zhì)

可卡因與甲基苯丙胺均為中樞神經(jīng)興奮劑，但作用機(jī)制略有不同。甲基苯丙胺能從突觸前囊泡釋放單胺到伏隔核突觸間隙并抑制其再攝取，而可卡因僅表現(xiàn)出對(duì)單胺再攝取的抑制作用[19-20]。雖然目前可卡因和甲基苯丙胺的作用機(jī)制已經(jīng)有一些研究，但代謝組學(xué)有望揭示新的發(fā)現(xiàn)或隱藏的作用機(jī)制。

COSTA 等[21]對(duì)可卡因?yàn)E用者和健康志愿者的血清進(jìn)行了基于1H-核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）的代謝組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)可卡因?yàn)E用主要造成能量代謝紊亂、組胺生物合成受損以及多巴胺濃度改變。而另有研究[22]表明，多巴胺水平的增加能藥理性降低痛覺(jué)，因此多巴胺濃度增高可能與可卡因的麻醉作用相關(guān)。SáNCHEZ-LóPEZ 等[23]研究了可卡因組、酒精組、可卡因+酒精組以及對(duì)照組4 組之間的生物學(xué)差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，受影響的主要是氨基酸代謝相關(guān)的途徑?？煽ㄒ蚺c乙醇聯(lián)用時(shí)，不僅血漿中可卡因的水平會(huì)增加，乙醇和可卡因結(jié)合還會(huì)形成精神活性代謝物，這種精神活性代謝物具有毒性，會(huì)使血壓升高、心率加快。

甲基苯丙胺是眾所周知的突觸前血清素，促進(jìn)多巴胺和去甲腎上腺素的有效釋放，抑制再攝取，這些作用導(dǎo)致了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的整體刺激。甲基苯丙胺中毒會(huì)導(dǎo)致肝、心、腎和性腺的功能障礙以及精神病，甚至死亡[24-25]。SHIMA 等[6]通過(guò)分析尿液和血漿代謝組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)了急性甲基苯丙胺中毒的外周效應(yīng)，提示甲基苯丙胺可引起外周系統(tǒng)能量代謝的紊亂。MCCLAY 等[26]也發(fā)現(xiàn)，單次給予甲基苯丙胺也會(huì)導(dǎo)致能量代謝的紊亂。然而，兩個(gè)團(tuán)隊(duì)研究結(jié)果卻存在差異，可能源于采樣時(shí)間點(diǎn)、劑量和目標(biāo)區(qū)域的差異。

3，4-亞甲雙氧甲基苯丙胺（3，4-methylenedioxy-N-methylamphetamine，MDMA）作為苯丙胺類(lèi)中的一種“明星藥物”，具有興奮和致幻特性，同時(shí)也是一種著名的肝毒性藥物。ARAúJO 等[27]對(duì)MDMA 亞急性中毒小鼠肝細(xì)胞的代謝影響進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其主要涉及三羧酸循環(huán)、脂肪酸代謝、谷氨酸代謝、抗氧化防御等。此外，MDMA 單次攝入就會(huì)干擾類(lèi)固醇代謝和炎癥途徑[28]。NIELSEN 等[29]還將不同濃度的MDMA陽(yáng)性全血樣品與陰性對(duì)照樣品進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，幾種?；鈮A都發(fā)生了變化，這些內(nèi)源性代謝物的變化可能與能量需求增加、血清素能綜合征以及藥物引起的神經(jīng)毒性機(jī)制有關(guān)。

1.3 氯胺酮

氯胺酮具有麻醉作用，同時(shí)由于其與苯環(huán)利啶有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，也具有較強(qiáng)的致幻作用。CHEN等[30]研究了反復(fù)濫用氯胺酮對(duì)大鼠前額葉皮層、海馬和紋狀體的影響，發(fā)現(xiàn)前額葉皮層更有可能是氯胺酮長(zhǎng)期作用的靶區(qū)，嘌呤和甘油磷脂代謝是氯胺酮神經(jīng)毒性的主要通路。此外，WEN 等[31]還發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期氯胺酮濫用會(huì)導(dǎo)致膀胱壁中轉(zhuǎn)凝蛋白的磷酸化，這可能是氯胺酮相關(guān)性膀胱炎的重要發(fā)病機(jī)理。WU 等[32]也發(fā)現(xiàn)，亞油酸代謝、丙氨酸代謝、乙醛酸和二羧酸代謝與氯胺酮引起的膀胱炎有密切關(guān)系。也有學(xué)者[33]研究了氯胺酮對(duì)血清內(nèi)源性代謝的影響，發(fā)現(xiàn)主要造成脂質(zhì)代謝和氨基酸代謝的紊亂。

除麻醉與致幻作用外，氯胺酮亦具有抗抑郁作用。根據(jù)多年的廣泛研究，海馬是參與重度抑郁癥復(fù)雜機(jī)制的關(guān)鍵大腦區(qū)域之一[34]。據(jù)報(bào)道[35]，重度抑郁癥患者的海馬體積明顯減少，也有證據(jù)表明抗抑郁藥會(huì)影響海馬功能。因此，LIAN 等[36]采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用代謝組學(xué)方法評(píng)價(jià)氯胺酮對(duì)小鼠海馬的影響，發(fā)現(xiàn)主要影響氨基酸代謝、能量代謝和氧化應(yīng)激代謝。WECKMANN 等[37]也運(yùn)用LC-MS 對(duì)氯胺酮濫用的小鼠進(jìn)行了時(shí)間依賴(lài)性海馬代謝物譜分析，結(jié)果顯示，包括糖酵解/糖異生、戊糖磷酸途徑和檸檬酸循環(huán)在內(nèi)的多個(gè)海馬通路受到影響。

1.4 新精神活性物質(zhì)

新精神活性物質(zhì)主要包括芬太尼類(lèi)、合成大麻素類(lèi)、合成卡西酮類(lèi)、苯乙胺類(lèi)、色胺類(lèi)等。由于新精神活性物質(zhì)的新穎性，目前對(duì)其作用機(jī)制研究較少，故使用代謝組學(xué)方法尋找其毒性線索。

卡芬太尼是一種芬太尼類(lèi)似物，其藥效比芬太尼強(qiáng)100 倍。目前，對(duì)于卡芬太尼的了解大部分是基于對(duì)臨床使用的芬太尼和相關(guān)類(lèi)似物。為了研究卡芬太尼的作用機(jī)制，DHUMMAKUPT 等[38]對(duì)暴露在極低水平的霧化卡芬太尼中的家兔進(jìn)行了血漿代謝組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)受影響的主要是亞油酸、花生四烯酸和谷胱甘肽代謝途徑。AMANTE 等[39]采用基于超高效液相色譜和親水作用色譜結(jié)合四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜（quadrupole time of flight，QTOF）技術(shù)的尿液代謝組學(xué)對(duì)芬太尼和其他阿片類(lèi)藥物濫用者進(jìn)行區(qū)分，最終形成的單例類(lèi)區(qū)分模型靈敏度和特異性分別為96%和74%。

合成大麻素精神活性物質(zhì)最初是以藥用目的合成的，與大麻素受體CB1 和（或）CB2 的結(jié)合親和力比大麻的主要成分Δ9-四氫大麻酚（tetrahydrocannabinol，THC）還強(qiáng)。2006 年以來(lái)，合成大麻素的濫用現(xiàn)象不斷發(fā)生，各種大麻衍生物廣泛分布。ZAITSU等[40]開(kāi)發(fā)了一種基于氣相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（gas chromatography-tandem mass spectrometry，GC-MS/MS）的代謝組學(xué)技術(shù)，研究合成大麻素MAM-2201 對(duì)大鼠腦代謝的影響，結(jié)果表明，合成大麻素MAM-2201 不僅能破壞谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)，還能破壞大鼠大腦的能量代謝；并且發(fā)現(xiàn)MAM-2201 在5 mg/kg 劑量下引起呼吸遲緩和運(yùn)動(dòng)功能減退，而在15 mg/kg 劑量下觀察到更多的旋轉(zhuǎn)和癲癇樣行為等異常癥狀，提示MAM-2201 誘導(dǎo)神經(jīng)功能紊亂。MARKIN 等[41]發(fā)現(xiàn)，5F-APINAC 短期和長(zhǎng)期暴露誘導(dǎo)的代謝組學(xué)改變與GABA/谷氨酸、多巴胺能/腎上腺素能、膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和犬尿氨酸途徑有關(guān)，10 μmoL 5FAPINAC 慢性暴露具有胚胎毒性。

除應(yīng)用代謝組學(xué)技術(shù)研究濫用藥物的毒性作用機(jī)制之外，也有學(xué)者提出了用代謝組學(xué)方法預(yù)測(cè)新精神活性物質(zhì)的藥理學(xué)特征。OLESTI 等[42]創(chuàng)建了一種機(jī)器學(xué)習(xí)算法，并利用大鼠中單胺神經(jīng)遞質(zhì)和類(lèi)固醇激素的定量成功預(yù)測(cè)了甲氧麻黃酮和JWH-018 的藥理學(xué)特征。

2 運(yùn)用代謝組學(xué)研究濫用藥物成癮及戒斷機(jī)制

濫用藥物成癮是嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題，但由于成癮機(jī)制的復(fù)雜性，對(duì)于其形成機(jī)制仍未十分明確。而代謝組學(xué)在濫用物質(zhì)成癮機(jī)制研究的成功應(yīng)用，表明其在藥物濫用導(dǎo)致的身體依賴(lài)形成和戒斷效應(yīng)的關(guān)鍵影響因素等方面，有望提供新的見(jiàn)解。

條件性位置偏愛(ài)模型（conditioned place preference，CPP）是目前評(píng)價(jià)藥物精神依賴(lài)性的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停梢允箘?dòng)物在環(huán)境刺激與藥物之間建立聯(lián)系，形成操作性行為，從而可以通過(guò)觀察動(dòng)物對(duì)環(huán)境的偏愛(ài)程度來(lái)測(cè)定藥物的強(qiáng)化效應(yīng)[43]。為了研究嗎啡濫用成癮的分子機(jī)制，MENG 等[44]運(yùn)用CPP 和氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)研究了嗎啡對(duì)小鼠大腦代謝產(chǎn)物的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，嗎啡誘導(dǎo)的CPP 模型小鼠大腦中肌醇及其磷酸鹽等水平增加，肌醇被認(rèn)為是星形膠質(zhì)細(xì)胞活動(dòng)的標(biāo)志，在調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞的胞內(nèi)滲透壓方面發(fā)揮重要作用。因此，嗎啡濫用對(duì)大腦的影響主要與星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)改變相關(guān)。

同時(shí)，由于藥物濫用，通常涉及多種藥物的聯(lián)合使用。因此LI 等[45]開(kāi)發(fā)了2 種CPP 模型，探索了可卡因與尼古丁聯(lián)合用藥對(duì)小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尼古丁預(yù)處理能顯著增加可卡因誘導(dǎo)的CPP，其誘導(dǎo)效果與使用高劑量可卡因產(chǎn)生的效果相似；尼古丁對(duì)可卡因行為反應(yīng)的增強(qiáng)作用可能歸因于伏隔核和紋狀體中某些特定代謝物的修飾，從而為增強(qiáng)可卡因的獎(jiǎng)賞效應(yīng)創(chuàng)造了有利的代謝環(huán)境。除此之外，性別也是一個(gè)基本的生物變量，由其所引起的行為反應(yīng)或代謝物差異不容忽視。GUO 等[46]發(fā)現(xiàn)，雌性大鼠對(duì)氯胺酮誘導(dǎo)的CPP 的敏感性高于雄性大鼠，不同性別的大鼠尿液中代謝軌跡和代謝物含量的波動(dòng)范圍也不同。這提示我們，在戒斷治療中，性別差異的影響也不容忽視。

研究[47]發(fā)現(xiàn)，反復(fù)濫用可卡因或甲基苯丙胺會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心理依賴(lài)，但一般不表現(xiàn)出強(qiáng)烈的身體依賴(lài)。大鼠伏隔核和紋狀體是大腦報(bào)償回路的2 個(gè)關(guān)鍵組成部分，大量證據(jù)表明，這兩個(gè)區(qū)域蛋白表達(dá)水平的變化與可卡因相關(guān)。反復(fù)給予可卡因之后，大鼠的伏隔核和紋狀體中的神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和GABA 均增加，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的增加可能與其麻醉作用相關(guān)；且反復(fù)給藥導(dǎo)致與神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、氧化應(yīng)激、線粒體失調(diào)和膜破壞相關(guān)的代謝物顯著改變[48]。BU 等[49]發(fā)現(xiàn)，甲基苯丙胺重復(fù)給藥亦會(huì)導(dǎo)致大鼠大腦不同區(qū)域展現(xiàn)出不同的變化模式，結(jié)果顯示，反復(fù)給予甲基苯丙胺會(huì)引起神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、氧化應(yīng)激和抗氧化劑之間的失衡，以及海馬、伏隔核和前額葉皮層的神經(jīng)膠質(zhì)增生。LIN 等[50]則認(rèn)為磷脂映射為甲基苯丙胺成癮機(jī)制的闡釋提供新見(jiàn)解。頭發(fā)代謝組學(xué)分析表明，重度甲基苯丙胺濫用者脂類(lèi)的生物合成或代謝、氨基酸的代謝受到嚴(yán)重影響，證明頭發(fā)作為藥物成癮診斷的重要價(jià)值[51]。

可卡因與甲基苯丙胺的成癮均與神經(jīng)遞質(zhì)紊亂和氧化應(yīng)激相關(guān)，且均觀察到半胱氨酸、?；撬岷蚇-乙酰天門(mén)冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）含量的變化[48-49]。半胱氨酸是體內(nèi)形成牛磺酸的前體；牛磺酸被認(rèn)為是一種神經(jīng)保護(hù)化學(xué)物質(zhì)[52]，其作用包括鈣調(diào)節(jié)、凋亡抑制和抗氧化特性[53]。此外，?；撬峥梢苑乐挂掖颊T導(dǎo)的伏隔核中多巴胺的釋放，這與可卡因誘導(dǎo)的嚙齒動(dòng)物成癮密切相關(guān)。而NAA 是神經(jīng)元完整性和密度的標(biāo)志。研究[54]表明，NAA 是在線粒體內(nèi)合成的，而NAA 的減少與三磷酸腺苷的減少有關(guān)。因此，NAA 可以作為神經(jīng)元活力的標(biāo)記物和評(píng)價(jià)藥物引起的氧化損傷的可靠候選[55]。因此，可卡因與甲基苯丙胺的濫用成癮可能與半胱氨酸、?；撬岷蚇AA含量變化有關(guān)。

濫用藥物的濫用可能會(huì)導(dǎo)致心理和生理上的依賴(lài)，形成依賴(lài)后的戒斷會(huì)表現(xiàn)出嚴(yán)重的戒斷癥狀[12]。上述研究雖對(duì)成癮機(jī)制進(jìn)行了研究，但并未涉及戒斷后能否恢復(fù)到正常狀態(tài)。有研究[55]顯示，海洛因的戒斷比嗎啡更嚴(yán)重。因此，ZHENG 等[7]對(duì)暴露于海洛因環(huán)境下大鼠的血清和尿液中代謝物進(jìn)行了分析，代謝組學(xué)數(shù)據(jù)顯示，海洛因給藥引起代謝模式的偏差，而戒斷使代謝模式恢復(fù)到基線，再次給藥導(dǎo)致代謝模式再次偏離。對(duì)代謝物的分析表明，海洛因主要影響了三羧酸循環(huán)、游離脂肪酸代謝以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)[56]。這與NING 等[57]的分析海洛因戒斷后再給藥時(shí)的代謝特征結(jié)果相一致。除此之外，ZHENG 等[7]對(duì)甲基苯丙胺戒斷后的大鼠血清與尿液進(jìn)行了代謝組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)甲基苯丙胺戒除2 d 后，大部分代謝物都恢復(fù)到了基線水平。戒斷之后，代謝模式恢復(fù)到正常水平，說(shuō)明濫用藥物成癮并未對(duì)機(jī)體造成不可逆轉(zhuǎn)的傷害。

3 運(yùn)用代謝組學(xué)研究與物質(zhì)濫用相關(guān)的生物標(biāo)志物

生物標(biāo)志物是指可以診斷系統(tǒng)、器官、組織、細(xì)胞及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能的改變或可能發(fā)生改變的生化指標(biāo)，具有非常廣泛的用途，可用于疾病診斷、疾病分期或者用來(lái)評(píng)價(jià)新藥或新療法在目標(biāo)人群中的安全性及有效性。同時(shí)，生物標(biāo)志物可作為藥物濫用者藥物濫用的直接證據(jù)。

阿片類(lèi)物質(zhì)（海洛因和嗎啡最常見(jiàn)）產(chǎn)生的依賴(lài)性強(qiáng)、社會(huì)危害大，因此控制其濫用是亟待解決的問(wèn)題。雖然體內(nèi)檢出海洛因和嗎啡及其代謝物是該毒品濫用的確切證據(jù)，但是在體內(nèi)的半衰期較短，如海洛因（血漿半衰期2～4 min）、O6-單乙酰嗎啡（血漿半衰期6～25 min）以及嗎啡（血漿半衰期2.5～3 h），因此鑒定阿片類(lèi)物質(zhì)內(nèi)源性代謝標(biāo)志物是確定其濫用的重要方法之一[58]。為了研究與海洛因成癮相關(guān)的生物標(biāo)志物，吳明健等[59-60]運(yùn)用液相色譜聯(lián)合離子阱－飛行時(shí)間質(zhì)譜（liquid chromatography-ion trap-time of flight mass spectrometry，LC/MS-IT-TOF）分析方法研究了海洛因成癮組和正常對(duì)照組之間的血清和尿液代謝差異，發(fā)現(xiàn)兩組大鼠在血清代謝水平上具有明顯差異，海洛因成癮者和正常人聚類(lèi)明顯區(qū)分，篩選出12 種可能的潛在標(biāo)志物。DINIS-OLIVEIRA等[61]認(rèn)為，L-色氨酸、5-羥色胺和5-羥基吲哚乙酸酯被認(rèn)為是海洛因長(zhǎng)期濫用成癮的潛在非特異性生物標(biāo)志物。GHANBARI 等[62]則采用代謝組學(xué)方法成功區(qū)分了阿片類(lèi)藥物使用障礙（opioid use disorder，OUD）陽(yáng)性（n=138）和陰性（n=80）的鴉片使用者（每周至少使用2.4 g 鴉片）。超出檢測(cè)時(shí)限的成癮組與正常組仍可很好地區(qū)分，這為代謝組學(xué)的應(yīng)用提供了一種新思路。上述研究表明，基于生物體液的分析數(shù)據(jù)可以客觀地判斷藥物濫用，而無(wú)需直接檢出藥物本身。但由于代謝組學(xué)很容易受到飲食、藥物史和晝夜節(jié)律等外部刺激的影響，因此運(yùn)用生物標(biāo)志物進(jìn)行藥物濫用判斷，還存在一些困難。

4 展 望

本文總結(jié)了代謝組學(xué)在濫用物質(zhì)的應(yīng)用研究進(jìn)展，濫用物質(zhì)的毒性作用多與能量代謝破壞、神經(jīng)遞質(zhì)紊亂相關(guān)，此外，可卡因、甲基苯丙胺、氯胺酮還涉及氨基酸紊亂，可卡因和甲基苯丙胺濫用與氧化應(yīng)激也有關(guān)。目前，對(duì)于嗎啡、海洛因、可卡因、甲基苯丙胺的代謝組學(xué)研究比較多，不僅涉及生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)以及戒斷后能否恢復(fù)正常狀態(tài)，同時(shí)也包括毒性作用機(jī)制的研究。但對(duì)于新精神活性物質(zhì)的代謝組學(xué)研究剛剛起步，隨著新精神活性物質(zhì)不斷涌現(xiàn)，以及國(guó)家打擊毒品濫用力度的加大，未來(lái)新精神活性物質(zhì)的代謝組學(xué)研究將會(huì)是濫用物質(zhì)研究中的熱點(diǎn)。