腦小血管病相關(guān)認(rèn)知障礙的中西醫(yī)研究進(jìn)展

李 琳，曾 嶸

腦小血管病(CSVD)是指腦內(nèi)的小動(dòng)靜脈、穿支動(dòng)脈及毛細(xì)血管發(fā)生病理性變化，引發(fā)了一系列的臨床疾病[1]。腦小血管病多數(shù)起病隱匿，該病病人臨床表現(xiàn)出認(rèn)知障礙時(shí)易被病人及家屬忽視。當(dāng)病程發(fā)展至血管性癡呆時(shí)多表現(xiàn)為認(rèn)知減退、步態(tài)異常、情緒抑郁、括約肌功能異常等。腦小血管病相關(guān)認(rèn)知障礙(cerebral small vascular cognitive impairment，CSVCI)給社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，而且嚴(yán)重影響了中老年人的生活質(zhì)量。從當(dāng)下社會(huì)來(lái)看，病情嚴(yán)重者發(fā)展為不可逆的血管性癡呆，這種趨勢(shì)將會(huì)越來(lái)越成為困擾全球的嚴(yán)峻問(wèn)題，同時(shí)，這一問(wèn)題很可能導(dǎo)致全球人口結(jié)構(gòu)發(fā)生變化[2]。因此，如何有效預(yù)防并治療腦小血管病相關(guān)認(rèn)知障礙成為今后迫切需要重視的問(wèn)題。本研究從中醫(yī)和西醫(yī)兩個(gè)角度對(duì)該病追根溯源，力求為臨床治療提供新的思路。

1 中醫(yī)對(duì)認(rèn)知障礙的研究

1.1 中醫(yī)對(duì)認(rèn)知障礙的命名 根據(jù)認(rèn)知障礙臨床特點(diǎn)，可將該病歸屬于中醫(yī)學(xué)“善忘”“健忘”“癡呆”等疾病的范疇[3-4]?！吧仆薄跋餐钡炔∶钤绯霈F(xiàn)在《素問(wèn)》和《靈樞》，但以“善忘”的描述出現(xiàn)最多。西晉王叔

和最早提出“健忘”一詞，直至《千金翼方》才將“健忘”列為獨(dú)立疾病的篇名。唐代以后將“健忘”作為中醫(yī)經(jīng)典書籍中專門描述人的記憶力下降的標(biāo)準(zhǔn)詞匯[4]?！兜は姆āそ⊥酚涊d：“戴云所言健忘者，事有始無(wú)終，言談不知首尾，以此為病名”[5]。明代張景岳的《景岳全書》中專設(shè) “癲狂癡呆”篇，隨后清代陳世鐸在其《石室秘錄》和《辨證錄》中對(duì)“癡呆”一病做了具體闡述。

1.2 病因病機(jī)

1.2.1 髓?？仗?眾多醫(yī)著中提到髓海和記憶的關(guān)系?！夺t(yī)述》中記載：“腦為髓海……腦髓純者靈；雜音鈍，耳目皆由以并令，放聰明焉”[6]。清初醫(yī)家汪昂在《本草備要·辛夷》記載：“金正希先生曰：人之記憶，皆在腦中。小兒善忘，乃腦未滿；老人善忘，乃腦漸空”[5]。腦為元神之府，腦主持思維、發(fā)生感情、產(chǎn)生智慧、控制行為、支配感覺(jué)、統(tǒng)帥周身，若腦中陽(yáng)氣空虛，不能運(yùn)載精、血、津液上達(dá)，充養(yǎng)腦髓，則腦失所養(yǎng)，神失所用，可表現(xiàn)為記憶力減退、反應(yīng)遲鈍、感覺(jué)異常等，日久則發(fā)展成為認(rèn)知功能障礙甚至癡呆。由此看出，腦主記憶，腦髓的充盛對(duì)于認(rèn)知功能具有重要作用。

1.2.2 臟腑虛衰 董東梅等[7]認(rèn)為健忘雖病位在腦，但與五臟關(guān)系也十分密切。有學(xué)者認(rèn)為心與腦在生理上有相關(guān)性，提出老年癡呆與心相關(guān)，心腦失養(yǎng)，瘀、痰、熱擾心腦是老年癡呆的發(fā)病機(jī)制[8]。有學(xué)者從“肺”論述，認(rèn)為肺臟虛損，宣降失司，在老年癡呆發(fā)展過(guò)程中起重要作用[9]。董東梅等[7]認(rèn)為情志所傷，痰瘀致忘也是誘發(fā)健忘的重要原因，如肝氣不疏，痰濁、瘀血停滯，阻塞脈絡(luò)發(fā)為健忘。陳旺琨等[10]從“脾胃”出發(fā)，認(rèn)為脾胃虛弱功能失調(diào)，導(dǎo)致腦髓失養(yǎng)、痰濕內(nèi)阻、氣血失和、氣機(jī)逆亂而發(fā)展為癡呆。《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載：“腎不生則髓不能滿”；腎主藏精，為先天之本，腎精乃腦髓化生之源，腎精足，則腦髓化生有源。若年老或久病，則腎精不足，致髓海不足，腦失所養(yǎng)，則出現(xiàn)思維反應(yīng)遲鈍、記憶下降等問(wèn)題。

1.2.3 絡(luò)脈失常 脾胃化生的水谷精微與腎之精氣上充于腦，以充腦髓，養(yǎng)腦神。若腎精虧虛，腦髓失養(yǎng)，導(dǎo)致腦絡(luò)失于濡養(yǎng)，日久絡(luò)脈空虛。絡(luò)中精、氣、血虧虛，無(wú)法充養(yǎng)腦髓，致使神機(jī)失常。絡(luò)脈細(xì)微，縱橫交錯(cuò)，年老之人，易生痰、瘀，痰濁、瘀血留滯絡(luò)脈，影響絡(luò)中氣血，致使神機(jī)異常。痰瘀互結(jié)是疾病的致病因素，也是病程中的病理產(chǎn)物。因此，絡(luò)脈失養(yǎng)是基礎(chǔ)，痰、瘀是病理因素[11]。

總之，認(rèn)知障礙發(fā)病的病位在腦，與五藏相關(guān)，后代醫(yī)家認(rèn)為本病以脾腎兩虛為本，痰濁瘀血為標(biāo)，臟腑功能失調(diào)，蒙蔽清竅，腦髓失充。

1.3 中醫(yī)治療

1.3.1 中藥治療 血管性認(rèn)知功能障礙(VCI)的中醫(yī)證型尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此，在治療上醫(yī)家們各有千秋，總結(jié)起來(lái)主要以疏肝解郁、化痰開竅、活血化瘀、平肝瀉火治標(biāo)，輔以扶正補(bǔ)虛、充養(yǎng)腦髓正其本。

1.3.1.1 從補(bǔ)腎益髓、扶正固本法探討用藥 清代汪昂在《醫(yī)方集解》中言：“人之精與志皆藏于腎，腎精不足則志氣衰，不能上通于心，故迷惑善忘也”。故血管性認(rèn)知功能障礙早期和晚期重在補(bǔ)益腎精以治本。常用的補(bǔ)腎益髓方包括六味地黃丸和天王補(bǔ)心丹。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)六味地黃丸可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)元和突觸功能改善認(rèn)知功能[12-13]。天王補(bǔ)心丹結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練治療腦卒中后導(dǎo)致的輕度認(rèn)知功能障礙的一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，治療組在簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分方面優(yōu)于對(duì)照組[14]。

1.3.1.2 從化痰、活血、平肝治本角度探討用藥 疾病中期邪氣亢盛，易出現(xiàn)痰濁蒙竅、瘀阻腦絡(luò)、心肝火旺的標(biāo)證，治療以驅(qū)邪為主，化痰、活血、平肝以治標(biāo)。

王燾的地黃飲子具有補(bǔ)肝腎、化痰的功效，其功用與癡呆腎虛、痰瘀的病因病機(jī)相符，故有學(xué)者進(jìn)行臨床觀察發(fā)現(xiàn)能改善腦梗死后癡呆病人的認(rèn)知障礙[15]。王清任的血府逐瘀湯具有活血化瘀的功效，研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯能通過(guò)增加突出蛋白表達(dá)，改善神經(jīng)功能缺損[16]。周仲瑛的天麻鉤藤飲具有平肝清熱的作用，劉雪景[17]選用天麻鉤藤飲治療血管性癡呆病人的有效率為90%，病人的認(rèn)知和行為能力明顯改善。

1.3.1.3 從絡(luò)病角度探討用藥 古代醫(yī)家擅長(zhǎng)應(yīng)用“取象比類法”，雞血藤、雷公藤等藤類藥的外形如人體經(jīng)絡(luò)，因此，針對(duì)氣血、痰濕、痰火等所致的經(jīng)絡(luò)痹塞，常用藤類藥通經(jīng)絡(luò)；也可使用蟲類、味辛香散類藥物，這些藥物藥性善走竄，能逐血絡(luò)中瘀滯或錮閉之邪[18]；葉天士曾提出“大凡絡(luò)虛，通補(bǔ)最宜”治法，常富業(yè)等[19]經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證得出治療癡呆加用血肉有情之品能明顯提高療效。

1.3.2 其他療法

1.3.2.1 針刺法 針灸在治療認(rèn)知障礙中發(fā)揮的療效已得到廣泛認(rèn)可。張議元等[20]報(bào)道針灸治療輕度認(rèn)知障礙的選穴規(guī)律，以針刺以督脈穴位為主，配以足少陽(yáng)、足太陽(yáng)經(jīng)等經(jīng)絡(luò)的穴位，并以五輸穴及原穴為主，多以百會(huì)、風(fēng)池、神庭為主穴。與古代醫(yī)家所述的“病變?cè)谀X，首取督脈”一致，督脈總督一身諸陽(yáng)，具有調(diào)節(jié)陰陽(yáng)、填精益髓、醒神開竅之功，可預(yù)防認(rèn)知功能的下降。曲冰等[21]用針灸(水溝、雙側(cè)內(nèi)關(guān)和三陰交，配以雙側(cè)懸鐘和太溪，再加四神聰)配合西藥療效明顯提高，這可能與針刺法使血清中降鈣基因相關(guān)肽(CGRP)升高、視錐蛋白樣蛋白-1(VILIP-1)降低，使腦部血流增加，并且減少神經(jīng)元的損傷有關(guān)。

1.3.2.2 運(yùn)動(dòng)療法 華佗言：“動(dòng)搖則谷氣得消，血脈流通而百病不得生”。中醫(yī)的保健體育項(xiàng)目如太極拳和八段錦對(duì)改善認(rèn)知功能具有一定療效。楊利杰等[22]研究發(fā)現(xiàn)太極拳對(duì)腦卒中后合并認(rèn)知障礙有顯著改善作用。

2 西醫(yī)對(duì)腦小血管病相關(guān)認(rèn)知障礙的研究

2.1 腦小血管病、認(rèn)知障礙、血管性認(rèn)知功能障礙的定義 目前45%的癡呆是由腦小血管病引起的[23]。關(guān)于小血管病的定義有兩個(gè)學(xué)說(shuō)：直徑學(xué)說(shuō)和血管部位學(xué)說(shuō)。直徑學(xué)說(shuō)認(rèn)為腦小血管病是指腦的小動(dòng)脈發(fā)生病變，累及血管直徑為40～200 μm；血管部位學(xué)說(shuō)認(rèn)為腦小血管病是指因穿通入腦內(nèi)的小血管結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生異常而導(dǎo)致的臨床綜合征[24]。認(rèn)知障礙是指對(duì)定向、記憶、視空間、注意及計(jì)算等的一項(xiàng)或多項(xiàng)能力減退或損害[25]。腦小血管病相關(guān)認(rèn)知障礙發(fā)病率逐漸升高，嚴(yán)重影響健康和生活幸福指數(shù)。

2.2 腦小血管病相關(guān)認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制 腦白質(zhì)供血比較薄弱，在大腦前動(dòng)脈、中動(dòng)脈、后動(dòng)脈發(fā)出的穿支動(dòng)脈和大腦軟腦膜血管的穿支動(dòng)脈發(fā)生病變時(shí)，腦白質(zhì)區(qū)域容易發(fā)生缺血[26]。腦小血管在運(yùn)輸血液、調(diào)節(jié)腦血流量及物質(zhì)交換等途徑方面減弱，引起腦的微循環(huán)發(fā)生障礙并且使腦的血流量下降，致使認(rèn)知功能出現(xiàn)障礙[27]。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，三酰甘油(TG)與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平過(guò)高損傷腦部小血管壁，導(dǎo)致血管腔狹窄、硬化甚至破裂，增加血管性認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[28]。

總之，現(xiàn)有的研究顯示，腦小血管病導(dǎo)致認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制涉及多方面，如腦灌注不足、炎癥因素、乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)缺乏等，具體機(jī)制尚未明確，有待進(jìn)一步研究。

2.3 腦小血管病相關(guān)認(rèn)知障礙的治療

2.3.1 藥物治療 腦小血管病相關(guān)認(rèn)知障礙不僅對(duì)病人軀體運(yùn)動(dòng)、心理及日常生活自理等方面造成不利影響，也降低了病人生活質(zhì)量，因此，對(duì)病人進(jìn)行積極的預(yù)防和干預(yù)尤為重要。治療原則以處理腦小血管病極其危險(xiǎn)因素和抗癡呆治療[29]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療腦小血管病相關(guān)認(rèn)知障礙時(shí)采用單純西藥或者中藥西藥聯(lián)合運(yùn)用。

2.3.1.1 西藥治療 膽堿酯酶抑制劑：膽堿能系統(tǒng)與人的記憶密切相關(guān)。國(guó)內(nèi)多選用鹽酸多奈哌齊，鹽酸多奈哌齊通過(guò)抑制與記憶、學(xué)習(xí)能力相關(guān)的乙酰膽堿的分解，增加乙酰膽堿的濃度來(lái)發(fā)揮療效，目前鹽酸多奈哌齊已被臨床研究證實(shí)是治療腦小血管病相關(guān)認(rèn)知障礙希望最大的藥物[30]。

膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合改善認(rèn)知的藥物：國(guó)內(nèi)改善人體認(rèn)知的藥物包括胞磷膽堿、奧拉西坦、石杉?jí)A甲、長(zhǎng)春西汀，奧拉西坦有助于磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺的合成，磷脂類能改善腦內(nèi)代謝循環(huán)。有研究表明，奧拉西坦會(huì)促使大腦內(nèi)三磷酸腺苷(ATP)/二磷酸腺苷(ADP)比值升高，致使核酸和蛋白質(zhì)的合成增多有關(guān)，膽堿酯酶抑制劑和改善認(rèn)知的藥物合用能有效促進(jìn)受損神經(jīng)功能恢復(fù)[31]。

谷氨酸受體阻滯劑：美金剛作為非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑，當(dāng)谷氨酸以釋放量多時(shí)，美金剛能減輕谷氨酸神經(jīng)毒性；當(dāng)谷氨酸量少時(shí)，美金剛能改善記憶過(guò)程所需谷氨酸的傳遞[32]。臨床上單用谷氨酸受體阻滯劑治療認(rèn)知障礙應(yīng)用較少。

尼莫地平：尼莫地平可改善小血管舒張功能，且易透過(guò)血腦屏障，可以在腦脊液中有較大的濃度。有臨床研究證實(shí)尼莫地平可以改善腦小血管病導(dǎo)致的認(rèn)知障礙[33]。

抗氧化藥物：銀杏葉提取物、維生素 E、褪黑素等。有研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物中的銀杏總黃酮能清除自由基，以此來(lái)改善腦缺血癥狀和記憶力，同時(shí)具有改善腦血管阻力的作用[34]。

2.3.1.2 西藥聯(lián)合中藥治療 有研究發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)膠囊合用尼莫地平可以改善腦血流灌注，保護(hù)血管內(nèi)皮、調(diào)脂、抗炎、抗氧化等，對(duì)腦小血管病導(dǎo)致的輕度認(rèn)知障礙有改善作用[35]。

此外，控制影響血管性認(rèn)知功能障礙的高血壓、糖尿病等危險(xiǎn)因素情況下，合并使用他汀類藥物調(diào)脂穩(wěn)斑和抗血小板聚集藥物等。阿托伐他汀通過(guò)降低人體載脂蛋白的分泌，有效改善認(rèn)知功能受損[36]。有研究發(fā)現(xiàn)，西洛他唑通過(guò)抗血小板聚集，增加腦血流灌注，從而改善腦白質(zhì)病變，提高病人認(rèn)知功能[37]。

2.3.2 其他療法 非藥物治療主要包括作業(yè)治療、計(jì)算機(jī)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、輔助認(rèn)知訓(xùn)練等。

2.4 中西醫(yī)預(yù)防腦小血管病相關(guān)認(rèn)知障礙 治療慢性病及對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行積極預(yù)防是治療腦小血管病相關(guān)認(rèn)知障礙的關(guān)鍵[38]?；诖死碚撎岢鲆韵陆ㄗh：①生活中應(yīng)對(duì)中老年群體進(jìn)行健康知識(shí)普及，基層志愿者組織病人進(jìn)行時(shí)間、空間及回憶能力訓(xùn)練，促進(jìn)大腦思維活動(dòng)；②《內(nèi)經(jīng)》講究“和于術(shù)數(shù)”，太極拳、八段錦以及現(xiàn)代社會(huì)的廣場(chǎng)舞、交誼舞，應(yīng)多鼓勵(lì)病人參與其中，鍛煉過(guò)程中可增加老年人的氧流量和血流量，有助于改善記憶；③囑咐病人階段性監(jiān)測(cè)血同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，醫(yī)師予以針對(duì)性干預(yù)；④對(duì)高血壓、高尿酸血癥及動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的病人，囑家屬嚴(yán)格控制其日常飲食，盡量保證低鹽、低脂飲食，加強(qiáng)體能訓(xùn)練。

3 小結(jié)與展望

隨著腦小血管病相關(guān)認(rèn)知障礙的相關(guān)研究越來(lái)越多，腦小血管病及后期帶來(lái)的影響成為研究熱點(diǎn)。隨著神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)電生理技術(shù)的不斷進(jìn)步，結(jié)合臨床表現(xiàn)和專業(yè)的神經(jīng)心理測(cè)評(píng)師可準(zhǔn)確診斷該病，是關(guān)于疾病發(fā)病機(jī)制尚未明確。目前治療重點(diǎn)主要以恢復(fù)肢體功能及延緩病情進(jìn)展為主，對(duì)預(yù)防其危險(xiǎn)因素方面未足夠的重視，應(yīng)高度警惕認(rèn)知障礙發(fā)生的不可控危險(xiǎn)因素，針對(duì)可控因素積極進(jìn)行干預(yù)，進(jìn)而避免病情發(fā)展為不可逆狀態(tài)。期待建立全面反映腦小血管病病理改變的動(dòng)物模型，通過(guò)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)深入探索腦小血管病的發(fā)生機(jī)制，為病人的診治提供理論基礎(chǔ)和客觀依據(jù)。