肝癌肝移植研究進(jìn)展

王紀(jì)玲，葉研碩，李?。执髮W(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院肝膽胰外科，吉林 長春 130033）

肝細(xì)胞肝癌（以下簡稱肝癌）是我國第4 位常見惡性腫瘤［1］。肝移植是肝癌根治性治療的重要手段之一，不僅可以根除腫瘤病灶及硬化的病肝，又可避免肝切除術(shù)后肝功能不足的相關(guān)并發(fā)癥。因此，肝移植對治療伴有肝硬化的肝癌及不可切除肝癌具有明顯優(yōu)越性。但是，由于免疫抑制劑的應(yīng)用，肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移往往更難以控制，成為肝癌肝移植術(shù)后治療的難點。為更合理有效地利用供肝資源，合理選擇肝移植適應(yīng)證尤為重要。本文就當(dāng)前肝癌肝移植方面的最新進(jìn)展加以綜述，以期為臨床實踐提供參考和幫助。

1 肝癌肝移植的適應(yīng)證及療效

1.1 米蘭標(biāo)準(zhǔn)：米蘭標(biāo)準(zhǔn)于1996 年由意大利癌癥專家Mazzaferro 教授提出，是目前國際上使用最為廣泛和公認(rèn)的肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)［2］。其具體內(nèi)容為：① 單個癌灶直徑≤5 cm；② 多發(fā)癌灶≤3 個，每個直徑≤3 cm；③ 無大血管侵犯及淋巴結(jié)和肝外轉(zhuǎn)移。符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植受者，其術(shù)后1、3、5 年總體生存率（overall survival，OS）始終高于80%，與良性肝病受者相比無統(tǒng)計學(xué)差異［3］。但米蘭標(biāo)準(zhǔn)未納入腫瘤生物學(xué)行為和肝儲備功能等因素，因而將大量可能通過肝移植獲益的肝癌患者排除在外。

1.2 美國加州大學(xué)舊金山分校（University of California，San Francisco，UCSF）標(biāo)準(zhǔn)：隨著對肝癌認(rèn)識的加深和臨床經(jīng)驗的積累，新的肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)相繼被提出。美國學(xué)者Yao 等［4］于2001 年提出了UCSF 標(biāo)準(zhǔn)，即① 單個腫瘤≤6.5 cm；② 多個腫瘤數(shù)目≤3 個，病灶最大直徑≤4.5 cm，累計直徑≤8 cm；③ 無肝內(nèi)大血管浸潤和肝外轉(zhuǎn)移。此標(biāo)準(zhǔn)使肝移植獲益人群擴(kuò)展了約20%，且研究發(fā)現(xiàn)符合UCSF 標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植受者的5 年無瘤生存率（progression free survival，PFS）為96.7%，與 符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)者相比無顯著差異［5］。最近一項涉及5 569 例患者的Meta 分析研究也得到了相似的結(jié)果［6］。但UCSF 標(biāo)準(zhǔn)也只局限于對腫瘤直徑的改變，也未納入腫瘤生物學(xué)行為和肝功能等相關(guān)指標(biāo)。

近年來，有人將UCSF 標(biāo)準(zhǔn)與氟-18-氟代脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射計算機斷層成像（18Ffluorodeoxyglucose-positron emission tomography-CT，18F-FDG-PET-CT）相結(jié)合以彌補其不足。Hsu 等［7］結(jié)合18F-FDG-PET-CT 和UCSF 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了一項研究，將肝癌患者分為低危組（符合UCSF 標(biāo)準(zhǔn)、FDG 陰性）、中危組〔超出UCSF 標(biāo)準(zhǔn)、FDG 陰性；FDG 陽性、腫瘤與非腫瘤比（tumor to nontumor ratio，TNR）＜2〕和高危組（FDG 陽性、TNR ≥2）。結(jié)果顯示，低、中和高危組的肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)率分別為3.6%、16.4%和66.7%，F(xiàn)DG 陽性的肝癌受者復(fù)發(fā)更早。

1.3 復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)：鑒于我國肝癌發(fā)病率較高，初診時多數(shù)處于中晚期，患者常伴有乙型病毒性肝炎（hepatitis B virus，HBV）及肝硬化等特點。樊嘉等［8］于2006 年提出了適合我國國情的上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)：① 單發(fā)腫瘤直徑≤9 cm；② 多發(fā)腫瘤≤3 個，最大腫瘤直徑≤5 cm，直徑總和≤9 cm；③ 無大血管侵犯（包括門靜脈主干及大分支、肝靜脈、下腔靜脈）、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移?；诖藰?biāo)準(zhǔn)，對上海7 個肝移植中心的肝癌肝移植受者進(jìn)行了分析，移植后1 年和5 年的OS 和PFS 分別為85.8%、78.1%和59.9%、52.6%，與符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)者的1 年和5 年的OS 和PFS（86.6%、78.8%和65.2%、55.7%）相比無統(tǒng)計學(xué)差異，驗證了復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)的可行性，在未降低術(shù)后OS 和PFS 的同時擴(kuò)大了肝癌肝移植適應(yīng)證范圍［9］。余斌等［10］基于SEER 數(shù)據(jù)庫的一項回顧性分析結(jié)果進(jìn)一步證實，復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)在不降低OS 的情況下，拓展了單發(fā)肝癌肝移植受者范圍。同時，該標(biāo)準(zhǔn)也適用于西方人群。

1.4 杭州標(biāo)準(zhǔn)：2008 年鄭樹森院士創(chuàng)新性地將血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平和組織學(xué)分級納入肝癌肝移植的評價標(biāo)準(zhǔn)，由此誕生了杭州標(biāo)準(zhǔn)［11］，即① 腫瘤無大血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移、累計直徑≤8 cm；② 腫瘤累計直徑＞8 cm，但術(shù)前血清AFP 水平≤400 μg/L，且組織學(xué)分化為高、中分化。他所在的移植中心對195 例肝癌肝移植患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示符合杭州標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植受者術(shù)后1、3、5 年的OS 和PFS 與米蘭標(biāo)準(zhǔn)組相似，分別為92.8%、70.7%、70.7%和83.7%、65.6%、62.4%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。杭州標(biāo)準(zhǔn)將肝移植獲益人群擴(kuò)大了37.5%。但術(shù)前需要肝穿活檢對肝癌進(jìn)行的組織分化程度評估，這可能會帶來腫瘤針道擴(kuò)散的風(fēng)險；由于腫瘤的異質(zhì)性，同一腫瘤的不同部位以及不同部位的多發(fā)腫瘤的分化程度不一致，術(shù)前腫瘤組織學(xué)分級的可信度不高［12］。Gao 等［13］的研究也發(fā)現(xiàn)符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植術(shù)后1、3、5 年的OS 與杭州標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)的患者差不多，均在80%以上，但米蘭標(biāo)準(zhǔn)組患者術(shù)后1、3、5 年的復(fù)發(fā)率明顯低于杭州標(biāo)準(zhǔn)組，分別為3.7%比8.8%、8.8%比8.3%、15.3%比15.3%。但也有研究表明米蘭標(biāo)準(zhǔn)與杭州標(biāo)準(zhǔn)的肝移植患者OS 和PFS 差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且同樣適用于西方人群［14］。

此外，國際上以米蘭標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)相繼衍生出了匹茲堡標(biāo)準(zhǔn)、日本標(biāo)準(zhǔn)（東京5-5 標(biāo)準(zhǔn)）、韓國標(biāo)準(zhǔn)（Asan 標(biāo)準(zhǔn)）和Up-to-Seven 標(biāo)準(zhǔn)等，國內(nèi)也先后產(chǎn)生了華西標(biāo)準(zhǔn)和三亞共識等標(biāo)準(zhǔn)，均在不同程度上擴(kuò)大了肝移植的適應(yīng)證范圍，使更多的肝癌患者因肝移植受益。

Mazzaferro 等［15］在 提 出 米 蘭 標(biāo) 準(zhǔn) 和Up-to-Seven 標(biāo)準(zhǔn)后于2018 年開發(fā)了Metro-ticket 2.0 模型。根據(jù)該模型，肝移植患者術(shù)后5 年OS 達(dá)到79.7%。最新1 項納入60 850 例肝癌患者的Meta 分析表明，與符合米蘭、UCSF、UPTS 和AFP 標(biāo)準(zhǔn)的肝移植相比，使用Metro-ticket 2.0 模型選擇移植的受者具有最高的1、3、5 年P(guān)FS 和最佳的1 年和3 年OS，而5 年OS 在米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝移植受者中最佳［16］。目前這些擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用相對不夠廣泛，術(shù)后OS 和PFS等還有待于大宗病例分析做進(jìn)一步評估。

2 降期治療后肝移植

降期治療的目的是使超適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者獲得肝移植的機會，主要包括肝動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、 射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）和放射治療等［17］。多項研究發(fā)現(xiàn)超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者經(jīng)降期治療后再移植，術(shù)后OS 和米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植受者相似［18］。Mazzaferro 等［19］的1 項研究提示超米蘭標(biāo)準(zhǔn)但沒有血管侵犯的肝癌患者在降期治療成功后行肝移植也能獲得良好的療效。

目前對于降期治療的適應(yīng)證和終點尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。美國將UCSF 降期標(biāo)準(zhǔn)［20］作為肝癌肝移植降期治療指征，即符合以下任一條件者：單個腫瘤直徑≤8 cm；2 或3 個腫瘤，每個腫瘤直徑≤5 cm，全部腫瘤直徑總和≤8 cm；4 或5 個腫瘤，每個腫瘤直徑≤3 cm，全部腫瘤直徑總和為≤8 cm。我國根據(jù)《中國肝癌肝移植臨床實踐指南（2021 版）》建議，提出降期治療主要適用于不符合現(xiàn)有肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)，且無門靜脈主干或下腔靜脈等大血管侵犯、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝癌患者［21］。降期治療的手段主要局限在局部治療方面，近年來興起的免疫治療和分子靶向治療為降期治療提供了新的選擇，如酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）和免 疫 檢 查 點 抑 制 劑（immune check point inhibitor，ICIs）。到目前為止，僅有少量病例報告了ICIs 在移植前作為肝癌橋接或降期治療的手段，且各研究的結(jié)果差異很大，移植前ICIs 停藥時間過短可能會增加術(shù)后急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險［22］。Aby 等［23］報道了1 例肝癌患者在接受了納武利尤單抗治療成功降期后行肝移植，術(shù)后雖出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，但患者在移植術(shù)后16 個月肝功能恢復(fù)正常，且無其他排斥反應(yīng)發(fā)生。

3 補救性肝移植

補救性肝移植是指在肝癌肝切除后復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)上進(jìn)行肝移植。其可在一定程度上緩解了供肝短缺問題，同時推遲了移植手術(shù)和免疫抑制劑帶來的風(fēng)險，并通過肝切除術(shù)降低了肝癌患者等待肝移植過程中的腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險。雖然補救性肝移植也存在一些不足，由于患者有肝切除史，腹腔組織黏連嚴(yán)重，解剖結(jié)構(gòu)異常且多存在門靜脈高壓，增加了手術(shù)難度及并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險。但近年來多項研究表明肝癌補救性肝移植療效與一期肝移植相近，優(yōu)于再次肝切除。張全保等［24］對我國256 例肝癌肝移植患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)行補救性肝移植的肝癌患者術(shù)后1、3、5 年OS 和PFS 與一期肝癌肝移植組患者相近，無統(tǒng)計學(xué)差異。另有1 項納入了20 項研究涉及9 879 例肝癌患者的Meta 分析結(jié)果顯示，與一期肝移植組相比補救性肝移植具有更優(yōu)的OS和PFS［25］。高本見等［26］通過Meta 分析發(fā)現(xiàn)，與再次肝切除組相比，補救性肝移植組具有更佳的5 年OS 及1、3、5 年P(guān)FS。因此，補救性肝移植治療復(fù)發(fā)性肝癌安全、有效。

4 肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的治療對策

肝癌肝移植術(shù)后較高的腫瘤復(fù)發(fā)率是制約患者長期存活的主要原因之一。目前，移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的治療手段主要包括手術(shù)切除、TACE、RFA 和放療等局部治療，聯(lián)合化療和靶向等系統(tǒng)治療［27］。

對于局限性病灶，手術(shù)切除是能提供更長OS的最佳選擇［28］，不建議對移植后復(fù)發(fā)性肝癌行二次肝移植［29］。對于不可切除的局限性的復(fù)發(fā)肝癌可行RFA 聯(lián)合系統(tǒng)治療。若腫瘤出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則只能選擇全身系統(tǒng)治療。迄今為止，多項研究證明小分子TKI 靶向治療對肝癌有效，包括肝移植后復(fù)發(fā)性肝癌［30］，索拉非尼、樂伐替尼及多納非尼等已被批準(zhǔn)用于治療晚期肝癌的一線靶向藥物。也有研究發(fā)現(xiàn)哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑治療肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌有效［31］。

近年來，以程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）和細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic-T - lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4）抑制劑為代表的ICIs 治療為晚期肝癌患者帶來新的希望，靶免聯(lián)合方案的應(yīng)用開辟了肝癌治療的3.0 時代。靶免聯(lián)合系統(tǒng)治療使越來越多的晚期肝癌患者的疾病得到控制、甚至腫瘤消退［27，32］。但肝移植患者腫瘤復(fù)發(fā)后應(yīng)用ICIs，可能會誘發(fā)嚴(yán)重的移植肝急性排斥反應(yīng)［33］，故對于肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的治療， ICIs 應(yīng)慎用。但也有多項治療成功的案例，有報道肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)行挽救性納武利尤單抗治療后未發(fā)生明顯的排斥反應(yīng)，生存時間長達(dá)10 個月［34］。為進(jìn)一步預(yù)防急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，建議對移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的患者在應(yīng)用ICIs 前應(yīng)常規(guī)行移植物肝活檢，依據(jù)PD-L1和CTLA4 的免疫組化染色結(jié)果，考慮是否應(yīng)用PD-1/PDL-1 或 CTLA4 抑制劑［35］。PD-1 和CTLA-4在免疫耐受中發(fā)揮作用階段不同，PD-1 被認(rèn)為是在移植物耐受維持階段起重要作用，而CTLA-4 主要在誘導(dǎo)階段發(fā)揮作用。因此，PD-1 抑制劑比CTLA-4 抑制劑更有可能引起移植物排斥反應(yīng)［36］。目前，ICIs 能否用于肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的治療存在廣泛的爭議，有待于大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的臨床研究結(jié)果來指導(dǎo)。此外，其他一些新的腫瘤治療方法也值得我們關(guān)注和探討，例如CAR-T 免疫細(xì)胞治療等［37］。

5 未來挑戰(zhàn)與展望

肝癌肝移植既能清除肝臟腫瘤又能從根本上解決肝臟原發(fā)病，是治療肝癌的最有效手段。但肝癌肝移植術(shù)后較高的腫瘤復(fù)發(fā)率和供肝資源短缺是肝移植面臨的主要挑戰(zhàn)。我國擴(kuò)展的復(fù)旦和杭州肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)以及降期治療的應(yīng)用等使肝癌肝移植的適應(yīng)證得到擴(kuò)大并收到與良性肝病移植相近的臨床療效，向全球推廣我國經(jīng)驗并制定更為規(guī)范的統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)是我國移植醫(yī)生所面臨的新任務(wù)。此外，鑒于肝癌的免疫治療取得了突破性療效，肝癌肝移植與肝切除等局部治療聯(lián)合免疫治療哪種方法能夠使患者最大獲益有待于進(jìn)一步對照研究驗證。對于肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的治療是急需解決的難題。目前ICIs 免疫治療存在較多不確定因素和爭議，除了靶向治療尚無更好的系統(tǒng)治療方法。針對肝癌肝移植術(shù)后的免疫抑制治療仍需改進(jìn)，期待一種兼顧免疫排斥反應(yīng)和腫瘤免疫的最佳方案早日出臺，個體化多學(xué)科綜合治療仍然是肝癌肝移植術(shù)后治療的趨勢。