藥品檢查過程中關(guān)于偏差管理的分析與研究

廖輝軍，王子千，任峰，萬欣，孫西軍，胡媛

江西省藥品檢查員中心，江西 南昌 330001

偏差是指偏離已批準(zhǔn)的程序或規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)（departure from an approved instruction or established standard）［1］，其中，超出法定標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)制定標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果稱為超標(biāo)（out of specification，OOS）結(jié)果［2］，超出了系統(tǒng)趨勢(shì)但仍在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度內(nèi)的結(jié)果稱為超趨勢(shì)（out of trand，OOT）結(jié)果［3］。偏差的概念廣泛，覆蓋了藥品生產(chǎn)生命周期的方方面面。在藥品生產(chǎn)過程中，應(yīng)當(dāng)盡可能避免偏差的發(fā)生，但在實(shí)際藥品生產(chǎn)過程中，偏差發(fā)生有其偶然性。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿于藥品全生命周期，藥品生產(chǎn)和檢驗(yàn)過程中的偏差處理是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的重要部分。通過梳理偏差管理的主要流程，對(duì)藥品檢查過程中發(fā)現(xiàn)的偏差管理方面的缺陷問題進(jìn)行分析研究，有助于藥品生產(chǎn)企業(yè)不斷完善偏差管理，從而進(jìn)一步保證藥品質(zhì)量。

1 偏差管理的主要流程

藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報(bào)告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正行為，并有相應(yīng)的記錄［2］。偏差分析的主要流程包括偏差的識(shí)別、報(bào)告和記錄、分類、調(diào)查、處理、制定及執(zhí)行糾正預(yù)防措施（corrective and preventive action，CAPA）。

1.1 偏差的識(shí)別

任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均屬于偏差［2］。偏差識(shí)別的基礎(chǔ)主要有兩方面，一是企業(yè)建立清晰明確的生產(chǎn)工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、操作規(guī)程等文件；二是崗位操作員應(yīng)經(jīng)過相關(guān)崗位的培訓(xùn)，熟悉崗位要求和文件規(guī)定，具備偏差識(shí)別能力。

1.2 偏差的報(bào)告和記錄

偏差的報(bào)告和記錄是偏差處理的基礎(chǔ)。任何偏差均應(yīng)該報(bào)告和記錄，發(fā)現(xiàn)偏差人員應(yīng)及時(shí)向部門主管或指定負(fù)責(zé)人報(bào)告，報(bào)告時(shí)應(yīng)客觀準(zhǔn)確地描述事實(shí)，并進(jìn)行完整的、清晰的記錄。

1.3 偏差的分類

根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度，一般將偏差分為次要偏差、主要偏差、重大偏差。其具體定義，每家藥品生產(chǎn)企業(yè)有細(xì)微差別，但總體而言，次要偏差是指對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量無影響的偏差，也被稱為“事件”［4］，主要偏差是指對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量存在或可能存在影響的偏差，重大偏差是指對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量已經(jīng)產(chǎn)生或可能產(chǎn)生重大后果的偏差。

1.4 偏差的調(diào)查

偏差的調(diào)查通常包括兩部分內(nèi)容，分別是根本原因調(diào)查和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。對(duì)于偏差發(fā)生后可以采取措施立即糾正，且無需開展深入就可判定為對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量無影響的，則無需進(jìn)行進(jìn)一步的根本原因調(diào)查和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，但需將相關(guān)情況詳細(xì)記錄。對(duì)于主要偏差、重大偏差或無法直接判定偏差類別的，則需進(jìn)一步根本原因調(diào)查和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。根本原因調(diào)查和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可參考ICH Q9 中的風(fēng)險(xiǎn)管理工具，如因果圖（也稱為石川圖或魚骨圖）、流程圖、失效模式和影響分析（FMEA）等［5］。

1.5 偏差的處理

偏差的處理包括偏差發(fā)生時(shí)采取的緊急處理和經(jīng)調(diào)查后進(jìn)行的糾正行為。緊急處理是指偏差發(fā)生后即時(shí)的現(xiàn)場(chǎng)處理，目的為防止偏差繼續(xù)擴(kuò)大以及降低偏差帶來的負(fù)面影響。緊急處理措施包括停止生產(chǎn)，將偏差涉及的物料或產(chǎn)品隔離存放并做好標(biāo)識(shí)，待調(diào)查結(jié)束后再進(jìn)行處理等。在偏差調(diào)查后糾正活動(dòng)未確定之前，相關(guān)產(chǎn)品不得放行。

1.6 CAPA 的制定和執(zhí)行

依據(jù)偏差的調(diào)查結(jié)果制定CAPA 來防止類似的偏差再次發(fā)生。如果偏差被分類為一個(gè)次要偏差，當(dāng)需要解決事件的措施被確定時(shí)，偏差就可以關(guān)閉。糾正預(yù)防措施包括但不限于以下措施：培訓(xùn)、必要的變更或驗(yàn)證等。需對(duì)糾正預(yù)防措施的完成情況和實(shí)施效果進(jìn)行跟蹤確認(rèn)。

2 偏差管理檢查缺陷分析

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年版）》（GMP）涉及偏差描述的條款共有16 條，主要分布在質(zhì)量保證和質(zhì)量控制章節(jié)。在近幾年WHO 對(duì)中國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查提出的各類缺陷中，“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”部分提出的問題最多，在該類缺陷中“偏差處理與CAPA”出現(xiàn)頻次最高，主要問題包括：偏差及 CAPA 管理程序不合理或不完善、未按規(guī)定啟動(dòng)偏差調(diào)查、偏差分級(jí)不合理、偏差調(diào)查不充分、CAPA 無效、未跟蹤措施執(zhí)行情況、臺(tái)賬控制不合理及偏差數(shù)量不合邏輯等［6］。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的2017 年度藥品檢查報(bào)告顯示其組織開展的藥品GMP 跟蹤檢查中“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”部分發(fā)現(xiàn)的缺陷最多，其中“偏差調(diào)查及預(yù)防措施”問題出現(xiàn)的頻次排在前列，主要問題包括：偏差調(diào)查不徹底，糾正預(yù)防措施不到位，未按規(guī)定開展偏差調(diào)查等［7］。2020 年由江西省藥品監(jiān)督管理局組織江西省藥品檢查員中心具體實(shí)施開展的67家次藥品生產(chǎn)企業(yè)日常監(jiān)督檢查提出的缺陷中，“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”部分發(fā)現(xiàn)的缺陷也是最多，其中的“偏差處理與CAPA”問題出現(xiàn)的頻次在同類缺陷的首位，主要問題與前面類似，包括未及時(shí)進(jìn)行偏差調(diào)查，偏差調(diào)查不完善等［8］。實(shí)際上，部分藥品生產(chǎn)企業(yè)全年記錄的偏差數(shù)量極少，甚至沒有，這也反映了部分企業(yè)人員質(zhì)量意識(shí)薄弱，質(zhì)量管理體系不完善等問題。

根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的檢查信息，以及結(jié)合相關(guān)檢查工作經(jīng)歷，總結(jié)發(fā)現(xiàn)企業(yè)在偏差的識(shí)別、報(bào)告和記錄、分類、調(diào)查、CAPA 的制定和執(zhí)行等環(huán)節(jié)均可能出現(xiàn)問題，缺陷問題表現(xiàn)的形式為單個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，或多個(gè)環(huán)節(jié)的問題同時(shí)存在。對(duì)易出現(xiàn)的缺陷問題大致分為3 種情形。

2.1 未對(duì)偏差進(jìn)行記錄、調(diào)查（包括企業(yè)偏差數(shù)量不合理）

（1）某片（批號(hào)：201023）的內(nèi)包收率為96.73%，低于相應(yīng)工藝規(guī)程中要求的內(nèi)包收率（97.0%～103.0%）標(biāo)準(zhǔn)下限值，但企業(yè)未按偏差處理操作規(guī)程要求進(jìn)行偏差處理。（2）詢問企業(yè)工作人員表示生產(chǎn)和檢驗(yàn)過程無偏差，檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)多次發(fā)生停電或儀器故障導(dǎo)致高效液相色譜儀檢測(cè)甘草苷時(shí)多次進(jìn)樣，企業(yè)未進(jìn)行偏差記錄和糾正預(yù)防措施。（3）某化藥口服溶液年度質(zhì)量回顧分析報(bào)告（2019 年6 月1 日至2020 年5 月31 日）顯示部分批次批內(nèi)穩(wěn)定性考察某活性成分含量測(cè)定結(jié)果波動(dòng)較大（約10%），未見企業(yè)開展原因調(diào)查。（4）液相色譜檢驗(yàn)員遇到邊緣或者可疑數(shù)據(jù)，自行評(píng)估后重新實(shí)驗(yàn)，未進(jìn)行相應(yīng)的偏差處理和糾正預(yù)防措施［9］。（5）某膠囊（批號(hào)：170401、180201）中間產(chǎn)品含量實(shí)際檢測(cè)數(shù)據(jù)未達(dá)到內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，未進(jìn)行OOS 調(diào)查即放行充填［10］。（6）國(guó)家藥品抽檢不合格批次的胱氨酸片、吡羅昔康片、吲哚美辛腸溶片，生產(chǎn)過程中出現(xiàn)偏差未進(jìn)行調(diào)查即放行［11］。（7）查看企業(yè)2021 年度實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)異常事件臺(tái)賬，發(fā)現(xiàn)企業(yè)對(duì)部分的異常事件，如色譜柱柱效下降、積分異常、峰型異常、異常故障等，僅做登記處理，無調(diào)查分析、CAPA 和評(píng)估處理。

分析：對(duì)于這類缺陷問題，是相對(duì)容易避免發(fā)生的，企業(yè)均有相應(yīng)的偏差管理操作規(guī)程，問題出在具體文件制定及執(zhí)行層面。此類缺陷問題產(chǎn)生原因主要包括員工不熟悉文件內(nèi)容，已發(fā)生的偏差未能夠識(shí)別出來，比如（1）（3）（5）；其次是偏差管理的意識(shí)淡薄，對(duì)識(shí)別出偏離的情形，想當(dāng)然地評(píng)估分析其發(fā)生的原因和風(fēng)險(xiǎn)大小，未按照偏差管理的思維、程序去處理，如（2）（4）（6）；再者是企業(yè)制定的相關(guān)文件規(guī)定的偏差類別對(duì)應(yīng)的具體情形不合理，將本應(yīng)為主要偏差甚至重大偏差歸到次要偏差的情形，當(dāng)做“事件”處理，僅做簡(jiǎn)單的描述、登記，未進(jìn)行詳細(xì)的調(diào)查，如（7）。

2.2 偏差調(diào)查不充分

（1）企業(yè)于2020年11月5日復(fù)測(cè)了2020年11月4 日檢驗(yàn)的枸杞子（批號(hào)：20201030007、20201020008）甜菜堿含量數(shù)據(jù)，復(fù)檢審批表顯示復(fù)檢理由為：保留時(shí)間漂移，峰面積RSD 超標(biāo)。企業(yè)未開展深入調(diào)查，即進(jìn)行復(fù)測(cè)。（2）動(dòng)態(tài)生產(chǎn)中出現(xiàn)重大異常情況時(shí)，企業(yè)調(diào)查不充分，找不到根本原因［12］。（3）部分原料藥退貨未進(jìn)行充分的偏差調(diào)查［13］。（4）出口歐盟市場(chǎng)的氨基葡萄糖硫酸鹽片工藝驗(yàn)證報(bào)告中含量結(jié)果有超出趨勢(shì)（OOT）的現(xiàn)象，但理由并不充分，如未將氨基葡萄糖硫酸鹽片的批量變更作為超趨勢(shì)的一個(gè)潛在原因進(jìn)行評(píng)估［14］。（5）某殘留溶劑出現(xiàn)檢驗(yàn)結(jié)果偏差（OOS），在OOS 調(diào)查不充分的情況下，采取復(fù)測(cè)后合格的數(shù)據(jù)來覆蓋該OOS 結(jié)果［15］。

分析：（1）（5）是發(fā)生OOS 后樣品復(fù)測(cè)的問題，對(duì)于樣品復(fù)測(cè)有兩個(gè)關(guān)注點(diǎn)，一是開展樣品復(fù)測(cè)的前提條件，即已進(jìn)行充分的調(diào)查且確定或不能排除存在實(shí)驗(yàn)室原因，實(shí)驗(yàn)室調(diào)查內(nèi)容包括樣品取樣、配制過程、儀器校正、檢測(cè)結(jié)果計(jì)算、分析方法、試劑等；二是復(fù)測(cè)數(shù)據(jù)的采用依據(jù)，經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)確實(shí)存在實(shí)驗(yàn)室原因，方可將復(fù)測(cè)數(shù)據(jù)作為最終結(jié)果，經(jīng)調(diào)查后不能排除存在實(shí)驗(yàn)室原因，可以通過開展復(fù)測(cè)來確定是否存在實(shí)驗(yàn)室原因，基于調(diào)查結(jié)果決定復(fù)測(cè)數(shù)據(jù)的采用。企業(yè)應(yīng)在相關(guān)操作規(guī)程中明確規(guī)定樣品復(fù)測(cè)的流程及復(fù)測(cè)數(shù)據(jù)的判定依據(jù)。（2）～（4）是偏差調(diào)查不充分的問題，偏差調(diào)查考慮的因素不全面，這往往是因?yàn)槠髽I(yè)對(duì)產(chǎn)品的工藝及質(zhì)量概況缺乏全面的掌握，因此企業(yè)建立藥品品種檔案是必要的。

2.3 未制定糾正預(yù)防措施、糾正預(yù)防措施有效性差

（1）對(duì)重大偏差的調(diào)查不符合要求，未制定糾正預(yù)防措施［16］。（2）車間無菌區(qū)塵埃粒子、沉降菌、人員進(jìn)出的接觸碟的檢測(cè)結(jié)果，多次發(fā)生超警戒線、糾偏限或超標(biāo)準(zhǔn)情況，雖然部分進(jìn)行了偏差記錄，但未進(jìn)行全面的調(diào)查分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，缺乏有效地糾正預(yù)防措施［17］。（3）鹽酸小檗堿出現(xiàn)其他總雜質(zhì)含量及成品水分含量波動(dòng)較大時(shí)，未進(jìn)行原因分析，無針對(duì)性地糾正與預(yù)防措施［18］。（4）企業(yè)糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)尚不能改進(jìn)產(chǎn)品和工藝，如：2016 年10 月10 日因“輔酶Q10 膠囊有關(guān)物質(zhì)異常未及時(shí)發(fā)現(xiàn)”開啟CAPA 的行動(dòng)計(jì)劃，僅要求加強(qiáng)對(duì)QC 培訓(xùn)和檢查其他物料有關(guān)物質(zhì)圖譜；2016 年10 月25 日因“輔酶Q10 膠囊有關(guān)物質(zhì)異常趨勢(shì)”開啟CAPA 的行動(dòng)計(jì)劃，僅要求更改處方（進(jìn)行處方研究）和下一批生產(chǎn)時(shí)更換包裝增加復(fù)合膜袋［19］。

分析：制定有效地糾正預(yù)防措施的前提是對(duì)偏差已進(jìn)行充分調(diào)查并確定根本原因，因此這類缺陷問題往往與“偏差調(diào)查不充分”類問題相關(guān)聯(lián)。糾正預(yù)防措施是糾正措施和預(yù)防措施的簡(jiǎn)稱，糾正措施是為消除不合格的原因并防止再發(fā)生所采取的措施，預(yù)防措施是為消除潛在不合格或其他潛在不期望情況的原因所采取的措施［20］。這類缺陷問題的解決思路通常是對(duì)偏差進(jìn)行全面充分的調(diào)查，確定原因，制定對(duì)應(yīng)的糾正與預(yù)防措施。以（4）為例，其原因調(diào)查可以考慮以下幾點(diǎn)：有關(guān)物質(zhì)異常是實(shí)驗(yàn)室因素還是生產(chǎn)過程因素或是產(chǎn)品本身原因，如果確定為產(chǎn)品本身原因，考慮是否為原輔料帶入以及原輔料相容性問題，比如是不是原輔料供應(yīng)商發(fā)生變更、物料貯存不當(dāng)?shù)仍驅(qū)е碌?。如?）例的企業(yè)制定糾正預(yù)防措施為更改處方（進(jìn)行處方研究）和下一批生產(chǎn)時(shí)更換包裝增加復(fù)合膜袋，這兩個(gè)措施均涉及變更，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)研究驗(yàn)證工作。

3 思考與建議

偏差的發(fā)生不可避免，但是良好的人員培訓(xùn)和嚴(yán)格執(zhí)行GMP 是減少和控制偏差的有力措施。建議：一是落實(shí)企業(yè)主體責(zé)任，加強(qiáng)企業(yè)質(zhì)量管理意識(shí)，完善質(zhì)量管理體系，重視偏差管理，及時(shí)識(shí)別并處理偏差；二是制定正確的文件，文件制定者需熟悉藥品生產(chǎn)相關(guān)的法律法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件及專業(yè)學(xué)科所涉及的知識(shí)；三是加強(qiáng)員工培訓(xùn)，既包括業(yè)務(wù)能力的培訓(xùn)，也包括員工求真務(wù)實(shí)的工作作風(fēng)的培養(yǎng)；四是加強(qiáng)內(nèi)部監(jiān)督和審計(jì)，制定有效的監(jiān)督審核制度，企業(yè)內(nèi)部及時(shí)開展自查自糾，對(duì)發(fā)現(xiàn)的偏差問題舉一反三，做好查漏補(bǔ)缺，完善質(zhì)量管理體系；五是科學(xué)理解偏差的發(fā)生，不要掩飾問題，“沒有問題才是最大的問題”。