基于神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)探討針刺治療抑郁癥機(jī)制*

溫馨 王路 侯廷慧 鄭倩華 李瑛

(成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610075)

抑郁癥是一種常見的精神疾病，一部分人群在生命某個(gè)階段可能患抑郁癥。臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)的情緒低落，伴隨認(rèn)知、行為、飲食和睡眠等變化[1-2]。抑郁癥給患者工作和生活帶來極大影響，且重度抑郁癥藥物緩解率低、合并癥多、自殺率高，給社會(huì)、經(jīng)濟(jì)帶來極大負(fù)擔(dān)[3-4]，近年來發(fā)病率持續(xù)升高[5]。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前臨床常用抗抑郁藥物存在靶向單一、副作用大、易反復(fù)等缺點(diǎn)[6-7]。研究表明，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)中的三個(gè)系統(tǒng)相互作用，構(gòu)成多維立體網(wǎng)絡(luò)，影響精神活動(dòng)。針灸可以調(diào)節(jié)神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫通路的神經(jīng)遞質(zhì)、激素、受體等，改善軀體化癥狀[8]。且能避免一些藥物副作用，已被用于治療多種常見的情緒障礙性疾病[9-10]，具有低成本、依賴性低、副作用小的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。因此，筆者檢索和歸納整理相關(guān)文獻(xiàn)，以神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫網(wǎng)絡(luò)為切入點(diǎn)來探討針灸調(diào)節(jié)大腦功能的機(jī)制，以期為針灸治療抑郁癥提供新思路。

1 神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)

抑郁癥往往是從神經(jīng)化學(xué)功能失調(diào)開始的，針刺調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、海馬神經(jīng)通路，在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[11]。

1.1神經(jīng)遞質(zhì) ①單胺類神經(jīng)遞質(zhì)：抑郁癥的發(fā)生與大腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(5-HT，NE，DA)水平不足密切相關(guān)[12]，提高此類神經(jīng)遞質(zhì)含量可有效改善抑郁癥狀[13]。電針能夠提高抑郁大鼠下丘腦和血清中5-HT的含量[14-15]，進(jìn)而提高大鼠曠場(chǎng)試驗(yàn)的分?jǐn)?shù)和蔗糖消耗量。②氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì):谷氨酸(glutanicacid,Glu)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其大量釋放和再攝取障礙所致的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體堆積會(huì)損害神經(jīng)元并導(dǎo)致神經(jīng)毒性。針刺能降低抑郁模型大鼠海馬內(nèi)谷氨酸含量，提高谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT中EAAT1、EAAT2mRNA和谷氨酸離子型受體AMPA亞基GluR1、GluR2的mRNA表達(dá)和NMDA受體亞單位NR1、NR2BmRNA表達(dá)量，改善谷氨酸再循環(huán)，維持神經(jīng)突觸膜穩(wěn)定和神經(jīng)突觸可塑性，提高抑郁大鼠自主活動(dòng)性、探究性[16-17]。③肽類神經(jīng)遞質(zhì)：腦腸肽存在于腸道肌間神經(jīng)叢和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[18]。其中，神經(jīng)肽Y(neuropeptide,NPY)可逆轉(zhuǎn)海馬神經(jīng)發(fā)生受損及可塑性下降，促進(jìn)海馬神經(jīng)元增殖，還可以調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量和代謝[19]，與抑郁癥密切相關(guān)。電針能分別提高大鼠丘腦、結(jié)腸和海馬中的NPY含量，增加大鼠糖水消耗量和運(yùn)動(dòng)次數(shù)，從而改善抑郁癥狀[20-21]。

1.2海馬神經(jīng)通路 海馬神經(jīng)發(fā)生異常導(dǎo)致神經(jīng)突觸可塑性改變是抑郁癥發(fā)生的重要機(jī)制。①BDNF/TrkB信號(hào)通路：腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是一種海馬體內(nèi)廣泛分布的堿性蛋白質(zhì)[22]，可以激活其受體TrkB影響神經(jīng)發(fā)生。針刺能提高血漿纖溶酶活性，影響前體蛋白pro-BDNF水解過程，調(diào)節(jié)大腦和血清mBDNF的含量，激活TrkB信號(hào)通路；電針“百會(huì)”“印堂”“足三里”可能影響B(tài)DNF/TrkB信號(hào)通路相關(guān)蛋白，促進(jìn)抑郁大鼠神經(jīng)干細(xì)胞增殖和海馬神經(jīng)再生，糾正大鼠抑郁行為[23]；②Wnt信號(hào)通路：應(yīng)激可以造成海馬神經(jīng)元的萎縮、再生障礙和凋亡。電針“百會(huì)”“神庭”可調(diào)控海馬Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中關(guān)鍵蛋白的表達(dá)，調(diào)整海馬神經(jīng)元突觸可塑性并抑制其損傷與蛻變，保護(hù)并誘導(dǎo)神經(jīng)重塑而起到抗抑郁作用[24]。

2 HPA軸調(diào)節(jié)

內(nèi)分泌系統(tǒng)與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，其中下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA)軸的過度激活是最主要的因素。長(zhǎng)期的壓力使HPA軸亢進(jìn)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(adrenocorticoid releasingtin,CRH)和精氨加壓素(argipression,AVP)過量分泌腎上腺皮質(zhì)營(yíng)養(yǎng)激素(ACTH),最終導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)和皮質(zhì)醇分泌過多，從而引發(fā)抑郁癥。研究發(fā)現(xiàn)，在HPA軸上游通路中，電針可以降低抑郁模型大鼠CRF、ACTH含量和AVP陽性神經(jīng)元數(shù)量，糾正HPA軸的上調(diào)。同時(shí)，通路下游的GC及其受體GR介導(dǎo)的負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱，HPA軸活性不能得到有效抑制，也可引發(fā)抑郁癥。研究發(fā)現(xiàn)，電針抑制GR的活化，改善負(fù)反饋功能障礙，使亢進(jìn)的HPA軸恢復(fù)正常水平[25]。

針刺調(diào)節(jié)相關(guān)激素、受體水平和信號(hào)通路，改善HPA軸功能亢進(jìn)：①調(diào)節(jié)中樞CRF、AVP和ACTH：電針“百會(huì)”和“印堂”能降低下丘腦、垂體的CRF和垂體、腎上腺的ACTH分泌，下調(diào)慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠垂體CRF1mRNA表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控ACTH信號(hào)通路，提高大鼠對(duì)刺激的敏感性[26]；此外，運(yùn)用免疫組織化學(xué)合并計(jì)算機(jī)圖象分析AVP神經(jīng)元經(jīng)平均光密度值和陽性面積百分比，顯示電針“百會(huì)”“三陰交”可以降低抑郁模型大鼠AVP陽性神經(jīng)元數(shù)量并使其接近正常值[27]。②調(diào)節(jié)外周GC、GR：GC及其受體GR介導(dǎo)的負(fù)反饋通路對(duì)抑制HPA軸亢進(jìn)有重要作用，KFBP5是負(fù)反饋調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因素。電針“三陰交”和“足三里”可以降低GC、GR作用的橋梁FKBP5的陽性細(xì)胞數(shù)量，抑制GR的活化，調(diào)節(jié)GR的信號(hào)傳遞，改善負(fù)反饋功能障礙[28]。

3 免疫-炎癥反應(yīng)

軀體應(yīng)激導(dǎo)致免疫激活，大腦和外周細(xì)胞因子發(fā)生變化，免疫-炎癥應(yīng)反增強(qiáng)引發(fā)抑郁癥[29]。①NF-κB通路：核轉(zhuǎn)錄因子kappaB(NF-κB)是免疫-炎性反應(yīng)的關(guān)鍵介導(dǎo)物，NF-κB與靶基因環(huán)氧化酶-2(COX-2)、前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)構(gòu)成炎性反應(yīng)信號(hào)通路，作用于中樞神經(jīng)。針刺可以下調(diào)NF-κB通路中NF-κB、COX-2和PGE2的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用，保護(hù)神經(jīng)功能[30]。②血清炎性細(xì)胞因子：外周免疫激活導(dǎo)致致炎細(xì)胞因子白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)釋放，腸道通透性增高，血腦屏障完整性受損，誘導(dǎo)抑郁癥狀出現(xiàn)[31-32]。電針能降低血清致炎細(xì)胞因子IL-6、TNF-α的含量，提高大鼠進(jìn)入開臂次數(shù)和時(shí)間的百分比，改善應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣行為[33]。

4 不足與展望

針灸對(duì)抑郁癥的調(diào)節(jié)是多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)的整體調(diào)控。目前的研究還存在一些不足，以后可以從以下幾個(gè)方面完善：①對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的作用機(jī)制局限于部分神經(jīng)遞質(zhì)如5-HT、Glu轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和離子型受體，研究范圍小且不深入，應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)其他神經(jīng)遞質(zhì)如DA、NE以及不同受體或受體不同亞基的研究，以及針刺如何影響神經(jīng)遞質(zhì)及受體在神經(jīng)通路中的信號(hào)傳遞。②與抑郁相關(guān)的下丘腦-垂體-靶腺軸中，目前研究主要集中在針刺對(duì)HPA軸的負(fù)反饋通路的調(diào)節(jié)，欠缺對(duì)HPA軸正向調(diào)節(jié)和HPT軸、HPG軸作用機(jī)制的研究。③目前針灸治療抑郁癥的臨床研究中，穴位數(shù)量、穴位配伍、針刺方式、刺激強(qiáng)度、治療時(shí)間和周期各不相同，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。④神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)是一個(gè)內(nèi)容豐富且復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，研究思路和技術(shù)方法尚不成熟，今后可以結(jié)合高通量分析的系統(tǒng)生物學(xué)，從蛋白、基因等不同組學(xué)入手研究針刺抗抑郁的機(jī)制。

越來越多研究表明腸道功能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能相關(guān)，針刺可以調(diào)節(jié)腸道菌群、腦腸肽(如GAS、MTL、SP)的含量、改善胃腸免疫功能，進(jìn)而通過腸-腦軸影響大腦功能。其中，腸道菌群通路在腸-腦軸中有關(guān)鍵作用，不僅可以直接通過血腦屏障作用于大腦，還可以間接參與神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌通路的調(diào)節(jié)。腸道菌群對(duì)健康的影響將成為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，菌群-腸-腦軸在抑郁癥的治療上也可能起到重要作用。但是目前針刺直接作用于菌群-腸-腦軸調(diào)節(jié)抑郁癥的研究較少，且多建立在動(dòng)物模型上，菌群-腸-腦軸與抑郁癥相關(guān)的生物學(xué)機(jī)制也尚不明確。未來需要首先加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，在此基礎(chǔ)上開展高質(zhì)量、大樣本的臨床試驗(yàn)。