子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療現(xiàn)狀及存在問題

蔣麗云

青海省婦女兒童醫(yī)院 青海 西寧 810000

近年來隨著子宮內(nèi)膜癌（endometrialcancer，EC)發(fā)病年齡的逐漸年輕化，現(xiàn)代女性結(jié)婚、生育年齡的延遲及EC患者多合并不孕，越來越多患者尚未完成生育或有生育要求，這對EC保留生育功能治療療效的關(guān)注日漸增多，也對EC保留生育功能治療提出更高的要求?，F(xiàn)結(jié)合近年來取得的研究進(jìn)展，探討了以大劑量孕激素治療為基礎(chǔ)，聯(lián)合宮腔鏡下病灶切除術(shù)、LNG-IUD、GnRH-a、AIs等EC保留生育功能治療方案的療效及預(yù)后，以及復(fù)發(fā)后二次保守治療的療效及超適應(yīng)證患者的臨床處理爭議等問題，作出綜述如下。

1 EC保留生育功能治療的必要性與可行性

EC是指發(fā)生于子宮內(nèi)膜上皮的惡性腫瘤，是婦科常見且多發(fā)的疾病。手術(shù)治療是目前EC的主要治療方式，罹患EC者若無生育要求，均需行傳統(tǒng)全面分期手術(shù)，即腹水/腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查+全子宮+雙側(cè)附件切除+淋巴結(jié)評估+子宮外累及和病變的評估，進(jìn)一步的治療基于手術(shù)方式及病理分期。但手術(shù)使患者永久的失去了生育功能。隨著越來越多育齡期者尚未完成生育或有生育要求，保留生育功能治療的必要性日漸顯現(xiàn)。根據(jù)EC發(fā)病機(jī)制，長期雌激素刺激無孕激素抵抗是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜細(xì)胞癌變的主要原因之一。且生育年齡發(fā)生的EC大部分為早期高分化、雌激素和孕激素，生結(jié)的1%～2%，合并卵巢惡性腫瘤或卵巢轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)約為1%，若未合并高危因素，5年生存率近100%[1]。Gonthiei?等分析了1284例IA期EC臨床特征顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率:G1無心梗0.5%、G2/G3無心梗2.1%、G1伴心梗1.6%、G2/G3伴心梗4.3%[2]，這為EC保留生育功能治療提供了可行性依據(jù)，采用保留器官、重塑功能的逆轉(zhuǎn)腫瘤機(jī)制理念[3]。通過大劑量孕激素拮抗雌激素的作用而抑制內(nèi)膜生長、阻礙內(nèi)膜細(xì)胞有絲分裂，使病變內(nèi)膜發(fā)生萎縮、向分泌期轉(zhuǎn)化，達(dá)到抗腫瘤的目的。

2 EC保留生育功能治療方案

2.1 單獨(dú)口服孕激素:持續(xù)高劑量孕激素是EC保留生育功能的基礎(chǔ)治療，口服孕激素常用藥包括醋酸甲輕孕酮（MPA)或甲地孕酮（MA)。文獻(xiàn)報(bào)道EC保留生育功能治療的完全緩解（CR)率約為60.17%～84.4.0%，妊娠率30.4%～52.0%，復(fù)發(fā)率26.0%～36.7%[4]。CR率在不問治療方案和研允中存在差異，Ohyagi等指出單獨(dú)使用MPA復(fù)發(fā)率較高約56.25%，建議聯(lián)合使用[5]。一項(xiàng)研究隨訪了30例早期EC患者，口服孕激素治療6個(gè)月后CR20%，部分緩解（PR)率73.7%，臨床有效率93.3%，復(fù)發(fā)率6.7%，隨訪12～28個(gè)月，36.7%成功妊娠，36.67%治療6個(gè)月后體質(zhì)量增加8～14kg，余無明顯不適[6]。表明單獨(dú)口服孕激素治療療效尚可。有個(gè)案報(bào)道1例14歲日本女孩G1IA期EC，單獨(dú)口服MPA治療26周后組織病理學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)病灶，后予以小劑量雌激素-孕激素貫續(xù)療法保護(hù)內(nèi)膜治療，定期隨訪均未顯示疾病復(fù)發(fā)[7]，提示單獨(dú)口服孕激素治療可用于青春期女患者。Andress等研究了14例EC患者顯示治療后CR78.57%，21.42%復(fù)發(fā)。僅1位自然妊娠到10周流產(chǎn)[8]。一項(xiàng)研究回顧了30例子宮內(nèi)膜病變患者，包括子宮內(nèi)膜不典型增生（AEH)24例、早期EC6例，結(jié)果顯示單獨(dú)口服孕激素治療AEH療效和妊娠結(jié)局優(yōu)于早期EC[9]。魏靜等回顧性分析了AEH25例及早期EC20例患者，采用單獨(dú)口服孕激素治療后CR82.2%(AEH組為92%，EC組為70%)，6.7%部分緩解，1例EC持續(xù)存在行手術(shù)治療（病理提示子宮內(nèi)膜樣腺癌G33B期），1例EC患者進(jìn)展為子宮內(nèi)膜樣腺癌G1-期。AEH組妊娠率為36.4%，EC組為22.2%[10]。提示早期EC及AEH口服孕激素保留生育功能的治療是有效的，但妊娠率較低且存在病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 宮腔鏡下病灶切除聯(lián)合口服孕激素:近年來，國內(nèi)外不少關(guān)于宮腔鏡病灶切除聯(lián)合口服孕激素治療成功的報(bào)道。在宮腔鏡直視下可選擇性切除病灶，減輕腫瘤負(fù)荷，對切除的病變組織進(jìn)行病理分期，排除非適應(yīng)癥患者[11]。Falcone等分析了28例G1級早期EC患者予該方案治療，85.7%達(dá)到了持久的CR，中位持續(xù)緩解時(shí)間95個(gè)月（9～175個(gè)月），妊娠率93.3%，活產(chǎn)率86.6%，顯示了宮腔鏡聯(lián)合孕激素治療具有顯著的療效及完全緩解持續(xù)時(shí)間長[12]。胡家萱等研究者對比分析了70例宮腔鏡電切術(shù)聯(lián)合口服MA，以及單純口服MA治療的患者療效，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組CR率為80%、復(fù)發(fā)率17.86%、足月分娩率85.19%，均顯著優(yōu)于單純口服MA治療組的54.29%、68.42%、46.15%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2<0.05)[13]。一項(xiàng)Meta分析顯示試驗(yàn)組的49例患者，總有效率81.63%，妊娠率48.98%，活產(chǎn)率42.86%。顯著高于49例單純口服孕激素組：總有效率61.22%，妊娠率24.49%，活產(chǎn)率16.33%[14]。均證實(shí)宮腔鏡下病灶切除術(shù)聯(lián)合口服孕激素療效優(yōu)于單純口服孕激素，可最大限度保護(hù)患者的生育能力，提高妊娠成功率，是一種安全、可靠且新穎的替代方法。

2.3 宮腔鏡下病灶切除聯(lián)合LNG-IUD:因左訣諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUD)可局部釋放高效孕激素，避免了口服孕激素的全身副反應(yīng)且依從性高，臨床使用逐漸增多。NCCN2019年指南將LNG-IUS納入EC保留生育力治療方案，但是否能單獨(dú)應(yīng)用作為高效口服孕激素的替代尚需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。有文獻(xiàn)報(bào)道單用LNG-IUS治療的復(fù)發(fā)率較高，也有學(xué)者指出LNG-IUD不能完全阻止非典型子宮內(nèi)膜增生發(fā)展為腺癌。2019年CRHA專家共識強(qiáng)調(diào)只有當(dāng)MA、MPA規(guī)范治療無效時(shí)可嘗試LNGIUS+GnRHa治療[15]。一項(xiàng)運(yùn)用Meta方法分析了273例年輕EC患者行宮腔鏡病灶切除術(shù)聯(lián)合LNG0UD治療的CR率為94%，復(fù)發(fā)率6%，妊娠率70%，分娩率55%[16]，顯示聯(lián)合宮腔鏡療療效佳，不但能夠有效清除病灶，可作為年輕EC 者保留生育功能治療的有效方式。

2.4 GnRHa聯(lián)合口服AIs/LNG-IUS:有研究指出抑制外周和卵巢來源的雌激素可能比單獨(dú)使用抗雌激素治療更有效，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa)通過抑制卵巢產(chǎn)生卵泡刺激素、黃體生成素，減少了雌激素的產(chǎn)生。肥胖EC患者中雄激素向雌激素的外周轉(zhuǎn)化是過量雌激素的主要來源之一，芳香化酶在雄烯二酮和睪丸酮向雌酮和雌二醇的轉(zhuǎn)化中起重要作用，是雌激素合成的限速酶，芳香化酶抑制劑（AI)可以有效地阻斷卵巢和外周脂肪組織合成雌二醇，從而治療雌激素依賴性疾病，二者均可以用作口服孕激素的輔助治療。研究顯示口服孕激素治療的有效率為68%～85%，復(fù)發(fā)率為30%～40%。體質(zhì)指數(shù)與有效率和復(fù)發(fā)率相關(guān)，當(dāng)BMI>35kg/m2時(shí)，易導(dǎo)致治療失敗和復(fù)發(fā)[17]。Park等學(xué)者也認(rèn)為治療前和治療后的BMI$25k//m2是治療反應(yīng)和高復(fù)發(fā)的顯著預(yù)測因素[18]。一項(xiàng)研究分析了6例BMI在（35.0±1.4)k//m2的早期EC患者，予每4周肌內(nèi)注射3.75m/GnRHa(曲普瑞林）和AIS(來曲唑）每天2.5m/口服，5例僅3個(gè)月達(dá)到CR(83%)，另外1例6個(gè)月達(dá)到CR，妊娠率和活產(chǎn)率分別為50%和75%，中位隨訪4年無復(fù)發(fā)[19]。

提示GnRHa聯(lián)合AI/對年輕的肥胖EC患者有效，可能達(dá)到CR的時(shí)間更短、反應(yīng)率更高。然而該研究的樣本量很小，且所有患者治療期間均出現(xiàn)更年期樣癥狀，顯示出明顯的藥物不良反應(yīng)。因目前仍缺乏大樣本高質(zhì)量臨床證據(jù)支持，建議僅用于孕激素輔助治療。Fan等對比分析了早期G1EC患者619例不同保守治療方案療效。發(fā)現(xiàn)456例僅服用口服孕激素治療的CR率76.3%，復(fù)發(fā)率30.7%和妊娠率52.1%;73例宮腔鏡下病灶切除聯(lián)合口服孕激素治療組的CR率95.3%,復(fù)發(fā)率14.1%,妊娠率47.8%。90例宮內(nèi)LNG-IUS聯(lián)合GnRHa/口服孕激素治療組的CR率72.9%#復(fù)發(fā)率11.0%和妊娠率為56.0%[20]。也有研究顯示僅采用激素治療的妊娠率在35%～60%之間，但聯(lián)合宮腔鏡治療后妊娠率增加到70%左右[21]。均顯示宮腔鏡切除聯(lián)合口服孕激素治療的CR率較高，僅接受口服孕激素治療復(fù)發(fā)可能性更大，LNG-IUS聯(lián)合GnRHa/口服孕激素，具有令人滿意的妊娠率和低復(fù)發(fā)率。

3 復(fù)發(fā)者的處理

文獻(xiàn)報(bào)道EC保留生育功能治療后，如未能成功妊娠，短期復(fù)發(fā)率高達(dá)20%～33.2%，總復(fù)發(fā)率約30%～40%，中位復(fù)發(fā)時(shí)間約15個(gè)月（4～66個(gè)月）[22]。目前對于復(fù)發(fā)的患者如何處理仍存在爭議。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為復(fù)發(fā)后應(yīng)該及時(shí)手術(shù)，也有學(xué)者認(rèn)為，若EC初次單藥治療后復(fù)發(fā)，可以采用加大劑量或聯(lián)合用藥，仍可取得良好療效。一項(xiàng)對27例（AEH16例、EC11例)保守治療后復(fù)發(fā)，再次行保留生育治療的患者研究顯示CR率達(dá)到81%，妊娠率75%，活產(chǎn)率為41.66%，再次復(fù)發(fā)23%，但27例復(fù)發(fā)后再次接受保守治療的患者均無瘤生存[23]。有文獻(xiàn)報(bào)道AEH和早期EC復(fù)發(fā)后，再次保留生育功能治療的CR率81.5%，妊娠率62.5%，活產(chǎn)率31.3%。一項(xiàng)納入156例保留生育功能EC患者，初次治療CR率93.6%，復(fù)發(fā)率34.6%，再次保守治療后，CR率76.2%，活產(chǎn)率12.5%[24]。目前重復(fù)治療尚未達(dá)成共識，治療期間長期監(jiān)測和定期評估非常重要。

4 超適應(yīng)證者的處理

大多數(shù)指南對保留生育功能治療適應(yīng)證局限于G1IA期子宮內(nèi)膜樣腺癌，G2/G3級、侵犯子宮肌層不建議保守治療。一項(xiàng)SEER數(shù)據(jù)庫的長期隊(duì)列研究顯示，對于低級別早期EC患者，孕激素或手術(shù)治療生存率無明顯差別，但保留子宮對于G2/G3且局限于內(nèi)膜的EC，會顯著降低5年生存率[25]。有文獻(xiàn)報(bào)道早期G3級、非腺樣EC淋巴結(jié)侵犯率達(dá)10%。一項(xiàng)口服MPA聯(lián)合宮內(nèi)LNG-IUS治療的研究顯示，5例G2EC患者中3例獲得CR，獲得CR后14個(gè)月1例復(fù)發(fā)，再次接受MPA聯(lián)合LNG-IUS治療后6個(gè)月內(nèi)達(dá)到CR[26]。Falcone等隨訪23例G2級EC保留生育治療，CR率73.9%，復(fù)發(fā)率為41.1%[27]，提示口服MPA聯(lián)合LNG-IUS治療可能對G2局限內(nèi)膜EC有效。另一項(xiàng)對G2級8例患者的臨床資料分析及隨訪后發(fā)現(xiàn)，予口服孕激素或GnRHa聯(lián)合LNG-IUS治療后CR率為87.5%，達(dá)到CR的中位時(shí)間3個(gè)月，CR后的復(fù)發(fā)率42.8%，總體活產(chǎn)率66.7%[28]，這樣的療效可與G1級局限于內(nèi)膜的患者相媲美，顯示保留生育功能的治療可能對G2局限于內(nèi)膜的EC患者同樣有效。另一項(xiàng)基于人群的大樣本隊(duì)列研究對1106例45歲以下局限于內(nèi)膜的G2/G3級EC者進(jìn)行了臨床分析，其中849行全子宮雙側(cè)附件切除術(shù)，96例行全子宮雙側(cè)輸卵管切除，49例接受了保留生育功能治療，5年生存率分別為99.3%、98.9%和86.2%。顯示保留卵巢治療具有可行性和安全性，對局限在子宮內(nèi)膜的G2/G3級EC者的生存率沒有影響，但早期G2/G3保留生育功能治療死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[29]。但目前對G2-G3級保留生育功能治療者臨床病例僅少數(shù)報(bào)告，其安全性和有效性還有待大樣本研究證實(shí)。

對子宮內(nèi)膜淺肌層浸潤者，因保守治療前對病灶深度的正確評估、宮腔鏡手術(shù)處理方式、妊娠結(jié)局等都具有很大的挑戰(zhàn)性和未知性，目前臨床治療成功經(jīng)驗(yàn)尚少，大部分學(xué)者也不推薦保留生育功能治療。婦科腫瘤研究組（gynecologiconcologygroup)發(fā)現(xiàn)，病灶局限于內(nèi)膜者僅1%存在盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而侵犯肌層>2/3時(shí)風(fēng)險(xiǎn)增加25倍。2017年BGCS指南及2019年CRHA專家共識提出對淺肌層侵犯G1級患者可嘗試保留生育治療，其余指南對此均未提及。因此我們需要更高質(zhì)量的前瞻性隨機(jī)對照研究以獲得更有力的證據(jù)支持。

5 生育情況和隨診進(jìn)展

根據(jù)目前的系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析，保留生育功能治療對育齡期女性是安全可行的。但妊娠結(jié)局并不樂觀，不僅多數(shù)患者本身就合并多囊卵巢綜合征、胰島素抵抗等致不孕的疾病，而且部分患者在妊娠之前就出現(xiàn)了疾病復(fù)發(fā)。有研究顯口服大劑量孕激素治療的妊娠率低于46%，且一半以上需借助于輔助生殖技術(shù)助孕，活產(chǎn)率僅為35%，且復(fù)發(fā)率可高達(dá)33.8%，長期緩解率<50%，多數(shù)在2年內(nèi)復(fù)發(fā)[30]。因隨診時(shí)間、治療方案及妊娠情況各異，不同研究中復(fù)發(fā)率不盡相同。一項(xiàng)對涉及445例EC和AEH患者的預(yù)后分析顯示，口服孕激素治療為主的妊娠率為28.8%，活產(chǎn)率19.6%，復(fù)發(fā)率25.0%。另一項(xiàng)研究對宮腔鏡下切除癌灶后口服孕激素和/或放置宮內(nèi)節(jié)育器的患者中位隨訪40個(gè)月（11～82個(gè)月），11%復(fù)發(fā)。也有學(xué)者對60例早期EC患者中位隨訪7個(gè)月（1～25=月），活產(chǎn)率25.0%，復(fù)發(fā)率5.4%，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為7個(gè)月（3～28個(gè)月）。Ramirez等對81例保守治療患者的追蹤顯示，接受大劑量孕激素口服治療后，約75%的患者在平均12周達(dá)到CR，但平均20個(gè)月后有76%的患者復(fù)發(fā)。Ferrandina等報(bào)道了1例30歲的早期EC患者予以大劑量孕激素治療后成功妊娠和分娩。但隨診8個(gè)月后MRI和CT掃描顯示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，剖腹探查發(fā)現(xiàn)子宮旁、卵巢、宮頸和網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移。由于復(fù)發(fā)率相對較高，2019年NCCN指南及2016年歐洲共識均建議，患者完成生育后行預(yù)防性筋膜外全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)及分期手術(shù)，對于強(qiáng)烈要求繼續(xù)保守治療者應(yīng)充分知情同意，繼續(xù)給予小劑量孕激素及LNG-IUS等保護(hù)內(nèi)膜措施治療。

6 總結(jié)

根據(jù)目前研究進(jìn)展，對I期患者采取保守治療后進(jìn)展為浸潤癌的風(fēng)險(xiǎn)很低。即使保守治療期間疾病進(jìn)展，通過EC標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療，其5年生存率與直接手術(shù)者無明顯差異。一項(xiàng)追蹤保守治療失敗的14例EC和5例AEH的預(yù)后顯示，保留生育功能治療失敗后切除子宮的IA期患者的5年生存率為100%。提示對于局限于內(nèi)膜的早期EC藥物保守治療并不會明顯改變疾病的進(jìn)程，延遲手術(shù)也并未影響生存和預(yù)后。但目前保留生育功能仍不是EC的標(biāo)準(zhǔn)療法，需詳盡告知患者治療目標(biāo)僅僅是推遲了最終的根治手術(shù)，留出一段時(shí)間以便完成生育，但并不能治愈疾病。且現(xiàn)今臨床因大部分小樣本研究數(shù)據(jù)的差異性，并不能得出確切的結(jié)論。保留生育功能治療存在效果不佳、病情進(jìn)展仍需手術(shù)、合并卵巢癌及發(fā)生隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、完全緩解后復(fù)發(fā)等風(fēng)險(xiǎn)。隨著我國二孩政策的不斷開放，患者對再次生育需求的渴望也給保留生育功能治療帶來了新的挑戰(zhàn):成功逆轉(zhuǎn)并完成生育的患者可否接受繼續(xù)維持治療有機(jī)會再次妊娠？復(fù)發(fā)者為實(shí)現(xiàn)生育是否可行再次保守治療;對局限于內(nèi)膜的G2/G3級患者保留生育功能治療是否仍是絕對禁忌等問題，均值得臨床進(jìn)一步探索。另外孕前宮內(nèi)大劑量孕激素的使用，對子代體格生長、健康狀況及智力水平等發(fā)育是否有影響，也尚需更進(jìn)一步的研究證實(shí)。總而言之，我們應(yīng)在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證的前提下，規(guī)范治療、嚴(yán)密監(jiān)測、多學(xué)科協(xié)作等努力下圓患者做母親的愿望。