我國臨床研究支撐保障體系健全路徑探索*

陳勇川

（中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院，重慶 400038）

臨床研究是現(xiàn)代診療技術進步的重要手段，是滿足人類對醫(yī)療健康需求的重要民生保障工程。新的診療技術及治療手段均需通過規(guī)范的臨床研究，才能轉化為臨床醫(yī)學實踐，用于疾病治療和健康保障。現(xiàn)階段，我國新藥創(chuàng)新研發(fā)整體能力不強，且以仿制藥為主的研發(fā)格局仍將持續(xù)較長時間。但對于國內高發(fā)的許多嚴重疾病，如肝癌、胃癌、食道癌和乙型肝炎等，臨床的巨大需求不可能完全依賴和等待國外制藥企業(yè)來解決［1］，這就需要通過我國自身研發(fā)實力去突破和創(chuàng)新。在此過程中，臨床研究能力是重要的技術支撐要素。只有不斷提高自身臨床研究能力，才能進一步提升我國新藥研發(fā)創(chuàng)新水平，從而整體提高我國的臨床診療水平。在此，筆者結合多年臨床研究工作經驗，對我國臨床研究工作現(xiàn)狀、臨床研究質量支撐保障條件進行探討，以期為下一步更好地開展高質量新藥臨床研究工作提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床研究在我國醫(yī)藥創(chuàng)新領域中的現(xiàn)狀

1.1 臨床試驗機構數量增長較快，管理體系初步建立

我國醫(yī)療機構資源豐富，近年來，為響應國家關于提升臨床研究能力、破除醫(yī)藥創(chuàng)新瓶頸的政策，各省市均加快了藥物臨床試驗機構（現(xiàn)已突破1 000 家）建立、建設的步伐。藥物臨床試驗機構多為以機構主任、機構辦公室主任、機構秘書為主要管理梯隊的機構辦公室三級管理架構，以及機構質控、科室質控、申辦方及第三方質控的機構三級質控體系。機構管理者和質控員均經過了《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（GCP）和臨床研究相關培訓，具有相關實踐經驗。

1.2 臨床研究團隊不斷壯大，專業(yè)性不斷提升

隨著新藥研發(fā)項目不斷增多，在巨大的市場推動下，越來越多的醫(yī)療機構參與藥物臨床試驗，被認定或備案的專業(yè)科室不斷增多，臨床研究團隊不斷壯大。團隊在參加國內和國際多中心臨床研究中得到了鍛煉，專業(yè)性持續(xù)提升，部分研究者開始擔任國際多中心藥物臨床研究項目的主要負責人，逐漸成為國際知名的臨床研究專家。

1.3 臨床試驗各方分工細化，行業(yè)初具規(guī)模

目前，臨床試驗相關企業(yè)從業(yè)人群如臨床監(jiān)查員（CRA）、臨床協(xié)調員（CRC）等職業(yè)人群不斷擴大；包括國內各大制藥企業(yè)、醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務機構（CRO）、臨床試驗現(xiàn)場管理組織（SMO）派駐的CRA 和CRC，以及臨床試驗機構內部聘用的專職或兼職的CRC和研究護士人群，該群體在各機構中規(guī)模相對較小，主要以研究機構或專業(yè)科室聘用的形式參與臨床研究。

1.4 臨床研究水平與國際水平差距明顯［2］

1.4.1 主要挑戰(zhàn)

盡管我國臨床研究水平和質量取得了長足進步，但與全球其他主要醫(yī)藥創(chuàng)新國家相比，排名仍靠后，在亞洲次于日本和韓國。藥物臨床試驗的啟動效率偏低、臨床研究能力和資源不足、主體研究機構重視程度不夠，是制約我國臨床研究水平提升的主要因素。我國臨床研究體系建設面臨頂層設計、試驗設計與執(zhí)行和支撐保障機制3大層面的深層次挑戰(zhàn)。

2017 年10 月中共中央辦公廳、國務院辦公廳發(fā)布的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》要求：“在我國境內開展多中心臨床試驗的，經臨床試驗組長單位倫理審查后，其他成員單位應認可組長單位的審查結論，不再重復審查?！保?］但目前我國嚴格執(zhí)行該意見的機構鳳毛麟角（原因復雜，此處不再贅述），客觀上極大地影響了臨床試驗效率的提升［4］。

1.4.2 具體表現(xiàn)

藥物臨床試驗機構管理規(guī)范性與操作專業(yè)性待提升：目前我國對藥物臨床試驗機構辦公室工作人員的職責、定位和人員編制等設立均無明確規(guī)定，多數機構尚未具備完善的藥物臨床試驗管理和支持體系，質控人員定位也不明確。藥物臨床試驗機構組織管理構架模糊，機構主任及副主任、機構辦公室主任多為兼職，不能保證從事GCP 工作的時間，在試驗出現(xiàn)問題時，難以及時采取專業(yè)、有效的措施，影響了藥物臨床試驗的質量和效率［5］。大多數機構質控人員較少，專業(yè)從事質控工作的時間較短，臨床經驗相對缺乏。另外，藥物臨床試驗機構的信息系統(tǒng)不完善，多數機構無專門的GCP 管理系統(tǒng)，傳統(tǒng)的監(jiān)管手段不能滿足行業(yè)發(fā)展的需要［6］。

臨床研究人員專業(yè)性較弱，積極性較低：首先，專職的、經驗豐富的臨床研究醫(yī)師稀缺。臨床試驗研究人員多為臨床醫(yī)師兼職，參與臨床試驗的精力有限，且因參與的項目較少，經驗不足。各專業(yè)科室缺少完善的臨床試驗管理機制。專業(yè)科室不能保證聘用專職CRC/臨床研究護士（CRN）協(xié)助研究人員完成臨床試驗，試驗前的培訓學習普遍不到位。醫(yī)院層面缺少針對參與臨床試驗研究人員的績效考核、職稱評定等激勵措施。受限于現(xiàn)行醫(yī)師職稱考核標準要求，以及科研成果評價方式，研究人員對基礎研究和臨床研究的認識和重視程度也存在偏差。由于部分基礎研究周期短、投入小、較易發(fā)表學術論文，醫(yī)師常存在重基礎研究、輕臨床研究的情況。相比之下，高水平臨床研究，特別是大樣本隨機臨床試驗，常需較大規(guī)模資金支持，試驗開展周期長，對研究人員和支持團隊的要求也更高，且由于參與人員眾多，部分參與者很難作為第一作者或通信作者發(fā)表高水平學術論文，甚至在文章中署名的機會也較少，難以滿足職稱晉升條件中對論文發(fā)表數量的要求，故研究人員的參與積極性普遍較低［2，5］。其次，臨床研究人員專業(yè)性普遍較低與教育培訓不足也相關。目前，研究人員接觸的臨床研究培訓多為參加工作后的繼續(xù)教育，少數在研究生期間，大學及以下學歷教育期間幾乎無人接受過GCP 相關培訓，這說明我國GCP培訓普及程度較低。除了針對醫(yī)學生的臨床研究教育欠缺，系統(tǒng)性的臨床研究專業(yè)設置、相關課程設置和繼續(xù)教育體系也需完善。現(xiàn)有培訓教育在實戰(zhàn)教學、針對本專業(yè)GCP 專項培訓、專家講解熱點難點等方面尚有欠缺，存在培訓流于形式、實質性內容較少、培訓地點不便利、培訓方式不靈活等問題，降低了研究人員參加培訓的積極性。

藥物臨床試驗企業(yè)無準入門檻，從業(yè)人員良莠不齊：CRC，CRA 和CRN 屬新興職業(yè)，缺乏統(tǒng)一的行業(yè)準入標準，準入考核機制。相關行業(yè)人員準入門檻較低，流動性大，人員良莠不齊，且無統(tǒng)一規(guī)范的培訓體系，從業(yè)人員崗前及崗后繼續(xù)教育培訓的力度和質量參差不齊。

倫理委員會專業(yè)化程度較低，審查能力亟待提升：人力資源不足、工作模式落后是導致倫理委員會審查效率低的主要原因。倫理審查工作量大、繁雜，但超半數倫理秘書為兼職，工作時間嚴重不足。此外，大部分倫理秘書和委員從事倫理工作短于5年，經驗積累不足，對工作流程較生疏，難以提升審查效率。目前，各機構倫理委員會辦公模式仍停留在靠人力主導的紙質辦公模式，信息化建設程度較低。

2 提升臨床研究質量路徑的思考

2.1 人才教育及培養(yǎng)應加強

臨床研究是一門完全不同于臨床實踐的學科，有其特定的方法論和知識體系。要成為一名高水平的臨床研究人員，需系統(tǒng)學習掌握該領域的基本理論和方法。但目前中國現(xiàn)有的以“5 + 3”（年制）為主體的醫(yī)療人才教育培養(yǎng)體系對臨床研究重視不足，一定程度上導致了臨床研究人才和專業(yè)化研究團隊匱乏。

在五年制醫(yī)學院校教育現(xiàn)行的《本科醫(yī)學教育標準—— 臨床醫(yī)學專業(yè)》中，僅籠統(tǒng)規(guī)定應在課程計劃中體現(xiàn)科學研究方法的訓練，缺乏對核心課程和拓展課程設置的具體規(guī)定。各醫(yī)學院校執(zhí)行過程中，缺乏針對臨床研究能力培養(yǎng)的系統(tǒng)課程設置。各醫(yī)科大學普遍對臨床研究課程的重視程度不足，未將其作為必修通識課程。在3 年住院醫(yī)師規(guī)范化培訓中，根據2014 年8 月原國家衛(wèi)生計生委發(fā)布的《住院醫(yī)師規(guī)范化培訓內容與標準（試行）》細則，住院醫(yī)師的輪轉科室中不包括GCP 機構，僅在“放射腫瘤科培訓細則”中提到“了解”GCP 要求。此外，對科研能力的要求通常體現(xiàn)為相關文獻綜述或讀書報告，缺乏對參與臨床試驗的具體要求。

同時，臨床研究屬多學科、多成員共同參與的工作，參與者不僅包括醫(yī)師，也有護士、統(tǒng)計學家、基礎科學研究人員和CRA 等非醫(yī)學專業(yè)人員。上述人員均需對臨床研究的方法論、倫理、監(jiān)管等有系統(tǒng)的認識，因此亟須建立相關的教育和培訓體系。

目前，迫切需要由頂層設計出發(fā)建立起完善的臨床研究教育體系，建議在試點高等院校設立推廣臨床研究或轉化醫(yī)學專業(yè)，在醫(yī)學院校教育中設立臨床研究相關必修和選修課程，同時開設繼續(xù)教育課程，加強在職醫(yī)護人員及臨床研究從業(yè)人員的培訓。行業(yè)協(xié)會或藥物研發(fā)企業(yè)也可獨立出資，或與醫(yī)學院校合作設立短期或長期臨床研究培訓項目或課程等，豐富臨床研究培訓模式。向科研型醫(yī)院、創(chuàng)新制藥企業(yè)、臨床研究科研機構、政府監(jiān)管部門、CRO/ 學術研究組織（ARO）/SMO等輸送高水平人才。

但從長遠來看，應嘗試發(fā)達國家施行的“研究型醫(yī)師”培養(yǎng)模式，以獲得高水平的臨床型研究人員。研究型醫(yī)師即是主要精力集中在科研，自身職業(yè)定位在開拓創(chuàng)新與服務社會上的臨床醫(yī)師，或稱醫(yī)學科學家（physician-scientist）、臨床研究員（clinical investigator）。理論上，研究型醫(yī)師應能全面掌握臨床醫(yī)師和科學研究兩者兼?zhèn)涞穆殬I(yè)技能，但兩者的培養(yǎng)途徑截然不同，這使得研究型醫(yī)師的培養(yǎng)變得復雜且充滿變數。

美國研究型醫(yī)師的培養(yǎng)起源于20 世紀60 年代，由政府投入支持，在美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的組織下形成醫(yī)學科學家培訓計劃（MSTPs），培養(yǎng)具備醫(yī)學博士（MD）/ 學術研究型博士（PhD）雙學位的復合人才。目前該計劃在全美48 個優(yōu)秀醫(yī)學院開展，旨在招收對臨床和科研感興趣的優(yōu)秀本科畢業(yè)生，每年全美錄取名額不超過600 人，每個醫(yī)學院僅十余人。招生的條件非常嚴格，要求大學平均學分績點（GPA）在3.84 以上（排名前2%），醫(yī)學院入學考試（MCAT）分數超過519分，成功率為8.8%，遠低于醫(yī)學院申請成功率（46.0%）［7-8］。

2.2 醫(yī)師薪酬及晉升制度需改革［2］

各醫(yī)療機構現(xiàn)行醫(yī)師薪酬與晉升體系并未對臨床研究提出明確要求，這也是醫(yī)師參與臨床研究積極性不高的重要原因。臨床研究人員是進行臨床試驗的直接責任人，為了提升醫(yī)療機構臨床試驗水平，必須提高臨床醫(yī)師參與臨床研究的積極性。因此，須改革醫(yī)院和?？频燃壴u定和績效考核方法，以及醫(yī)師職稱評定和績效考核方法；增加臨床研究相關指標和比重，單獨設置并考核臨床研究相關人員和床位編制，提供充足資源保障；在職務提升、職稱晉升等方面對藥物臨床試驗研究人員與臨床醫(yī)師一視同仁；完善單位績效工資分配激勵機制，保障臨床試驗研究人員收入水平，鼓勵臨床醫(yī)師參與藥品醫(yī)療器械技術創(chuàng)新活動。

我國的醫(yī)師職稱評定體系對醫(yī)師的臨床和科研能力均提出了較高要求，意圖培養(yǎng)醫(yī)教研各方面均出色的“全才”，醫(yī)師均需滿足相應的臨床診療任務指標和科研能力指標才符合晉升條件。這讓熱愛臨床工作的醫(yī)師不得不從事基礎研究工作，以滿足職稱評定中的科研能力要求；同時，熱愛臨床研究的醫(yī)師又不得不承擔繁重的診療任務，科研工作僅能利用業(yè)余時間進行。為此，可借鑒國內外成功案例，在研究型教學醫(yī)院試點探索設立研究型醫(yī)師職稱，并制定專門的職稱評定標準和績效考核方式，鼓勵有興趣有能力的醫(yī)師投入更多時間開展臨床研究。

2.3 各方資源待協(xié)調

建議加快藥物臨床試驗啟動速度及提高審批效率，具體做法：探索臨床試驗申請審查、倫理審查和遺傳辦審批平行進行的方法；建立單中心倫理認可制度，提高多中心臨床試驗審查效率和質量；建立區(qū)域或中心倫理協(xié)作審查制度，指導臨床試驗機構倫理審查工作；建立健全倫理委員會成員培訓和認證體系，規(guī)范倫理委員會的認證工作。

2.4 臨床試驗機構內部質量管理當強化

可從以下方面優(yōu)化臨床試驗機構內部管理質量。明確臨床試驗機構的職責定位，推動建立臨床研究平臺，在鼓勵推行研究者負責制的基礎上，加強臨床試驗機構的服務意識和能力。優(yōu)化臨床試驗機構專職人員管理。明確臨床試驗機構的專職人員配置要求；明確臨床試驗機構專職人員的職業(yè)發(fā)展路徑；單獨設置研究護士的編制要求，并與臨床護士分開計算；單獨設置研究護士職稱評定標準等［9］。

3 良好臨床研究生態(tài)體系的構建設想

3.1 推進區(qū)域臨床試驗信息化平臺建設

近年來，隨著信息技術的不斷發(fā)展，藥物臨床試驗機構信息化管理已成為大趨勢，逐步從紙質記錄、人工管理的模式向電子化、信息化轉變，在節(jié)省人力、物力、財力和時間的同時，較好地完善了臨床試驗的管理，推動了臨床試驗質量提升。推進區(qū)域臨床試驗信息化平臺建設，有利于整合臨床試驗機構資源，在機構管理、受試者招募、項目管理、人員管理、培訓系統(tǒng)等方面形成標準化體系，實現(xiàn)數據共享，既方便試驗信息的查詢，又可提高工作效率，監(jiān)管部門還能隨時調查藥物臨床試驗開展狀況，為臨床研究體系的構建奠定堅實的平臺基礎［4］。相關平臺如下。

臨床試驗機構信息化平臺：主要涉及機構管理信息化平臺、項目管理信息化平臺、研究藥物管理信息化平臺及質量監(jiān)控信息化平臺。

機構管理信息化平臺：可對機構管理結構和人員配置、專業(yè)科室及研究成員情況、機構規(guī)章制度及標準操作規(guī)程（SOP）、研究人員培訓情況、機構項目運行情況、第三方人員管理等數據進行實時更新，方便查詢，提高管理效率。

機構項目管理信息化平臺：應用項目管理的理論和技術原理，對機構運行的臨床試驗項目進行流程化管理，包括項目信息、項目立項、項目文檔、項目合同、項目經費、項目受試者、項目藥品、項目質控的管理等模塊。

機構研究藥物信息化平臺：主要是為區(qū)別于醫(yī)院的藥房信息化平臺而單獨建立的臨床試驗藥物信息化管理平臺，對該機構所有項目的研究藥物進行信息化管理，包括出入庫庫存、藥品發(fā)放、回收與退還、藥品質量與保存的管理等模塊。

機構項目質量監(jiān)控信息化平臺：可對機構所有項目過程中的歷次三級質控行為的預約、開展和結果進行實時記錄，對方案違背及安全性事件的發(fā)生與處理進行實事監(jiān)控，對第三方稽查及藥監(jiān)部門檢查行為進行實時記錄和問題改進的跟進。

3.2 推進區(qū)域臨床試驗培訓體系建設

首先需要整合全國的學術界、醫(yī)學界、企業(yè)界臨床試驗專家及精英，建設跨產學研的臨床試驗培訓專家?guī)?，并組建專業(yè)化培訓課程建設團隊，研究設置理論和實踐相結合、當前與未來相結合的培訓課程體系，尤其需采取增加講解熱點難點、實戰(zhàn)教學、增加培訓趣味性、多地點多方式培訓等措施來提高相關人員參加GCP 培訓的積極性。并且需要面向機構管理人員、質控員、研究人員、CRA、CRC 等不同人群開發(fā)有針對性的培訓課程體系［10］。

在此基礎上，進一步構建臨床試驗培訓線下和線上平臺。線下平臺可依托或掛靠相關協(xié)會組織建立，線上平臺在開發(fā)相關線上平臺系統(tǒng)的基礎上，可與協(xié)會及相關企業(yè)合作組織。通過線上和線下平臺，開展針對臨床試驗行業(yè)不同人群的定期和不定期的培訓活動，并與各從業(yè)人群取得資質證明與繼續(xù)教育證明掛鉤，建立長效機制，為提升臨床研究能力建立人才儲備庫。

3.3 推進區(qū)域倫理委員會建設

提升機構倫理委員會審查能力，需要醫(yī)療機構加強對該項工作的重視程度，配備足夠的專職人員承擔其基本工作，提供充足的經費、制度支持，提高相關人員的工作積極性。同時，應加快組建區(qū)域倫理委員會，由醫(yī)療機構和學術界高水平、經驗豐富的倫理審查專家及醫(yī)學領域專家組成區(qū)域倫理委員會團隊，使單一倫理審查盡快落地，從而提高倫理審查效率和質量。

3.4 推進臨床試驗機構管理體系專職化

藥物臨床試驗機構/中心在組織架構上應獨立，所屬人員除滿足法規(guī)要求之外，還應賦予其實際職能，通過GCP 及相關法規(guī)培訓，使其管理貫穿于藥物臨床試驗的全過程，機構主任及副主任、機構辦公室主任應盡量向專職化發(fā)展。對于兼職管理人員，應保證必要的GCP工作時間，真正參與到藥物臨床試驗管理的實際工作中去。機構應由分管院領導直接領導，與臨床專業(yè)科室平級。從職能定位上，應承擔起帶頭推動所屬醫(yī)療機構臨床研究水平提升的角色，而非僅為“流程管理”角色。在常規(guī)的質量控制保證數據質量和受試者保護職能定位基礎上，通過更廣泛的參與以帶動整體從業(yè)人員能力提升，最終使醫(yī)院整體臨床研究水平得以提升。

專業(yè)化的工作需要專職化的人員，未來藥物臨床試驗中心/機構的研究護士、CRC、醫(yī)技人員（藥品管理員、數據管理員、統(tǒng)計分析員等）和行政管理人員的人力資源配置標準應納入研究型醫(yī)院的統(tǒng)一規(guī)劃中。對于專職人員的職業(yè)路徑，政府層面應制定專門的管理辦法和評定標準，使從業(yè)人員在定職、定級和職稱評定方面有據可依［11］。

另外，從國家醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革方向看，未來以“醫(yī)聯(lián)體”為依托建立起臨床研究協(xié)同網絡應是一個可行的發(fā)展方向?？沙浞滞诰蚧鶎俞t(yī)療機構的病例資源，加快試驗進度；同時，也有助于提升基層醫(yī)療機構醫(yī)務人員的診療規(guī)范化水平和研究能力?？梢灶A見，若上述“醫(yī)聯(lián)體”的藥物臨床試驗模式落地運行，必然會帶來各機構職能和人員配置、培訓、中心倫理審查和整合數據管理能力等多維度、多方面的管理挑戰(zhàn)。

4 展望

健康是全人類的共同訴求，“健康夢”是“中國夢”的重要組成部分。十九大報告指出：“人民健康是民族昌盛和國家富強的重要標志?！薄督】抵袊?030》規(guī)劃綱要也提出了健康中國建設的宏偉藍圖和行動綱領。而臨床研究是提高健康醫(yī)療水平、加強民生保障、增強創(chuàng)新實力的重要途徑。未來醫(yī)療供給側改革的重點之一，是進一步提升診療水平、滿足未被滿足的臨床需求，這需要堅實的臨床研究能力作為支撐?？v觀醫(yī)藥創(chuàng)新產業(yè)鏈，臨床研究是無法替代的步驟，也是投入時間和資源最多的階段，是整個醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)最重要的環(huán)節(jié)。能否迅速提升臨床研究能力，決定了我國能否把握住醫(yī)藥創(chuàng)新產業(yè)來之不易的發(fā)展“機會窗”。政府和社會資本在生物醫(yī)藥研發(fā)領域的持續(xù)投入，為未來中國創(chuàng)新藥產業(yè)騰飛奠定了良好基礎。近兩年，國務院和國家藥品監(jiān)管部門出臺了一系列藥品審評審批改革措施，鼓勵新藥研發(fā)，加快藥物臨床試驗和上市的審評審批，鼓勵全球同步臨床研發(fā)。既往審評審批環(huán)節(jié)的挑戰(zhàn)將不再是醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)發(fā)展的主要瓶頸，未來將有大量的原創(chuàng)新藥進入臨床研究階段。與此同時，隨著醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革的逐漸深化，分級診療效果初顯，對于研究型醫(yī)院中有科研能力和熱情的醫(yī)師，其時間和精力有望得到逐步釋放，將具備更好地開展臨床研究的條件。在一系列利好于臨床研究的政策背景下，我們應投入更高的熱情做好工作，夯實臨床研究體系支撐基礎，推動臨床研究質量持續(xù)提升。