血液透析患者抗高血壓藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展

李 萍，李明春，王春燕

（中國人民解放軍海軍第九七一醫(yī)院藥劑科，山東 青島 266071）

高血壓是維持性血液透析患者的常見并發(fā)癥，70%～90%的終末期腎病血液透析患者患有高血壓［1］。長期高血壓是血液透析患者發(fā)生心腦血管事件及死亡的最重要危險(xiǎn)因素［2］，故降血壓在血液透析整體治療中占有重要地位。血壓常用藥物來控制［3］，但由于血液透析患者病理、生理的特殊性，降壓藥物的選擇及注意事項(xiàng)或與普通患者不一致。為此，以“血液透析”“高血壓”“降壓藥物”“hemodialysis”“hypertension”“antihyperten?sive drugs”為關(guān)鍵詞，在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed 等數(shù)據(jù)庫中組合檢索2011 年1 月至2021 年12 月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對血液透析患者抗高血壓藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)行歸納總結(jié)，以期為臨床用藥提供參考。

1 血液透析患者用藥特殊性

抗高血壓藥物β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB），鈣通道阻滯劑（CCB）和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）等在臨床常用于血液透析患者高血壓的治療，能降低患者心血管發(fā)病率和死亡率［4］。用藥還需考慮每種藥物的特定藥理特性，如利尿劑對終末期腎病患者的血壓控制是無效的［5］。有研究顯示，對無尿血液透析患者使用袢利尿劑，即使在高劑量下，血流動(dòng)力學(xué)指數(shù)的變化也很?。?］?？紤]到高風(fēng)險(xiǎn)的耳毒性，血液透析患者應(yīng)避免使用袢利尿劑。另有研究表明，袢利尿劑可能有助于提高血液透析患者殘余尿量和限制液體超載［7］。然而，袢利尿劑對尿量和血壓控制的影響尚未在大型研究中得到證實(shí)。

2 常見藥物

2.1 β 受體阻滯劑

血液透析患者對嚴(yán)重心律失常和猝死的易感性，以及其交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活，使β受體阻滯劑備受關(guān)注［8］。HDPAL 試驗(yàn)中對β 受體阻滯劑阿替洛爾和ACEI 類藥物賴諾普利進(jìn)行了頭對頭比較（兩藥皆為血液透析后立即給藥，每周3 次）。結(jié)果顯示，在12 個(gè)月的隨訪中，左心室質(zhì)量指數(shù)（主要結(jié)果）有相似程度的改善，但阿替洛爾在降血壓方面優(yōu)于賴諾普利，雖然兩組血壓水平無顯著差異，但經(jīng)后者治療后患者的血壓水平一直較高，并需在透析期間進(jìn)行更積極的容量管理，使用更多的降壓藥物作為附加療法，以達(dá)到降壓目的；同時(shí)，該試驗(yàn)由于阿替洛爾在預(yù)防嚴(yán)重心血管事件方面顯著優(yōu)于賴諾普利而提前終止［9］。

一項(xiàng)最新Meta 分析結(jié)果顯示，雖然與安慰劑比較，各類降壓藥物均能降低血液透析患者的收縮壓，但β受體阻滯劑和MRA 在降低收縮壓方面強(qiáng)于ACEI，ARB 和CCB，這說明交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活可能是血液透析患者血壓升高的重要機(jī)制。安全性方面，MRA，ACEI 和ARB 因?qū)е赂哐浐偷脱獕旱炔涣际录嬖谕Ｋ庯L(fēng)險(xiǎn)，故該分析結(jié)論為β 受體阻滯劑優(yōu)于其他降壓藥物［10］。

總體來說，β 受體阻滯劑在血液透析患者降壓方面優(yōu)勢明顯，故《歐洲血液透析病人高血壓診療管理共識及治療》［6］推薦β受體阻滯劑為血液透析患者降壓治療的首選藥物。此外須注意β 受體阻滯劑的透析清除率（見表1，表中a 表示首選劑量為透析后每周3 次，每次25～100 mg，以最大限度發(fā)揮降壓作用和給藥方便；b 表示首選劑量為透析后每周3 次，每次10～40 mg，推薦血液透析患者的最大劑量為每日40 mg），可被高度清除的β 受體阻滯劑由于不能抑制透析過程出現(xiàn)的心律失常而失去優(yōu)勢［11］。

表1 抗高血壓藥物在血液透析患者中的代謝途徑及清除率Tab.1 Metabolic pathway and clearance rate of antihypertensive drugs in hemodialysis patients

2.2 CCB

CCB 根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用可分為二氫吡啶類與非二氫吡啶類。二氫吡啶類CCB 屬經(jīng)典降壓藥物，國內(nèi)外高血壓防治指南均強(qiáng)烈推薦，在血液透析患者中其降壓效果和心臟保護(hù)作用也得到相關(guān)試驗(yàn)的支持。

一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，在血液透析開始時(shí)使用二氫吡啶類CCB 可顯著降低全因死亡率和心血管相關(guān)死亡率［HR= 0.62 / 0.57，95%CI（0.46，0.85）/（0.35，0.91）［12］。有研究表明，二氫吡啶類CCB 降低左心室肥厚和頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度的能力與ACEI 和ARB 相當(dāng)，且還具備恢復(fù)內(nèi)皮功能的作用［13］。且其不能通過血液透析去除（見表1）；同時(shí)鈉和容量過度負(fù)荷被認(rèn)為是透析患者高血壓最主要的致病機(jī)制，而上述藥物在高容量狀態(tài)下也能有效降壓［14］。以上優(yōu)點(diǎn)使《歐洲血液透析病人高血壓診療管理共識及治療》［6］將其推薦為除β受體阻滯劑外的第二選擇。

2.3 ACEI 和ARB

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑是各國高血壓防治指南推薦的優(yōu)選降壓藥物之一。RAS 抑制劑雖能使普通患者群產(chǎn)生心血管獲益［15］，但相關(guān)隨機(jī)試驗(yàn)并不支持其亦是血液透析患者的一線降壓藥物。

在一項(xiàng)FOSIDIAL 試驗(yàn)中，397 例血液透析患者隨機(jī)分為福辛普利組和安慰劑組，平均隨訪48個(gè)月，結(jié)果顯示，雖然福辛普利組患者血壓顯著降低，但在隨訪期間致命和非致命性心血管事件的發(fā)生率與安慰劑組無顯著差異［RR=0.93，95%CI（0.68，1.26）］［16］。

另一項(xiàng)研究將469 例日本沖繩血液透析高血壓患者隨機(jī)以奧美沙坦（10～40 mg/d）治療或?qū)φ罩委?，?.5 年的平均隨訪時(shí)間中，奧美沙坦組和對照組的全因死亡率、非致命性中風(fēng)和冠狀動(dòng)脈血管重建發(fā)生率均無顯著差異，這表明心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的降低是由于降壓治療本身而非RAS抑制劑［17］。

SURAPON 等［18］的Meta 分析結(jié)果顯示，使用ARB的血液透析患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)無顯著降低。RAS 抑制劑效果不明顯，可能因?yàn)槟I素由腎臟產(chǎn)生，而血液透析患者的腎素水平較低［10］。到目前為止，在血液透析患者中，ACEI 和ARB 優(yōu)于其他抗高血壓藥物尚未得到證明。

2.4 MRA

MRA 對伴有左室射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者有明確的心臟保護(hù)益處，對血液透析患者具有心臟保護(hù)作用。

MATSUMOTO 等［19］的研究將309 例血液透析患者隨機(jī)分為螺內(nèi)酯（25 mg/d）組和安慰劑組治療3 年，結(jié)果顯示螺內(nèi)酯可降低心血管死亡率或心血管相關(guān)住院風(fēng)險(xiǎn)［HR=0.38，95%CI（0.17，0.83）］。

LIN等［20］的研究中，也顯示增加螺內(nèi)酯療法再次減少了心腦血管死亡率的復(fù)合主要終點(diǎn)，降低了心臟驟停和猝死風(fēng)險(xiǎn)［HR= 0.42，95%CI（0.26，0.78）］，在上述試驗(yàn)中，臨床不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)降低超過50%。

然而，HAMMER 等［21］的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，螺內(nèi)酯組在心腦血管結(jié)局改善方面與對照組無顯著差異，而高血鉀發(fā)生概率顯著升高。另有一項(xiàng)試驗(yàn)也表明，MRA 更易發(fā)生血鉀升高，且呈劑量依賴性［22］。

總之，MRA 的獲益可能會(huì)被威脅生命的高血鉀風(fēng)險(xiǎn)的增加所抵消，因此MRA 對血液透析患者的利弊需進(jìn)一步研究。

2.5 其他降壓藥物

血液透析患者的高血壓程度常比普通患者更嚴(yán)重［23］，需聯(lián)合使用幾種類型的抗高血壓藥物［24］。肼屈嗪和米諾地爾均為直接血管擴(kuò)張劑，可降低血液透析患者血壓。然而，目前尚未有確鑿證據(jù)表明它們能改善血液透析患者的臨床結(jié)局。α 受體阻滯劑也可用于控制血壓，但對于血液透析患者來說相關(guān)信息較缺乏，而且存在體位性低血壓等嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)。因此不推薦用于血液透析患者［12］。

3 合理用藥與監(jiān)護(hù)

高血壓作為血液透析患者最常見的并發(fā)癥，與該類患者的預(yù)后和病死率密切相關(guān)［25］。其發(fā)生機(jī)制亦很復(fù)雜，血液透析患者即使保留殘余腎功能，鈉和液體排泄能力也會(huì)受到實(shí)質(zhì)性損害，因此鈉和容量過度負(fù)荷被認(rèn)為是最主要的致病機(jī)制。此外，由于鈣-磷紊亂等綜合作用［26］，加速了血液透析患者動(dòng)脈硬化，也是重要致病機(jī)制。其他一些因素，如激活腎素-血管緊張素-醛固酮和交感神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)皮功能障礙、炎癥、睡眠呼吸暫停和使用促紅細(xì)胞生成素等特殊藥物［2，27］也在其中起重要作用。研究表明，若患者長時(shí)間處于高血壓狀態(tài)，可誘發(fā)冠狀動(dòng)脈疾病、左心室肥厚及充血性心衰等相關(guān)心血管疾病，而心血管疾病是導(dǎo)致血液透析患者死亡的常見原因［28］。故合理選擇并正確使用降壓藥至關(guān)重要。

臨床常用的降壓藥物β 受體阻滯劑在普通患者群中的降壓效果不及CCB，ACEI和ARB，但在血液透析患者中卻是首選降壓藥物，可能是由于交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活及鈣- 磷紊亂等因素，血液透析患者常合并心律失常，因此既能降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性又能改善心律失常的β受體阻滯劑優(yōu)勢明顯，但在臨床使用中要注意監(jiān)護(hù)是否出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯及心率減慢等藥品不良反應(yīng)。

二氫吡啶類CCB 由于降血壓效果顯著，無絕對禁忌證等優(yōu)點(diǎn)使其在降壓藥物中處于優(yōu)勢地位，在血液透析患者中使用效果滿意，故推薦強(qiáng)度僅次于β受體阻滯劑，另外，二氫吡啶類CCB 還有一個(gè)重要優(yōu)勢是不能通過透析去除。

ACEI 和ARB 因能抑制RAS 及降低心血管事件發(fā)生率，國內(nèi)外指南將其推薦為一線降壓藥物，然而研究顯示在透析人群中，該益處卻未顯現(xiàn)，原因可能是由腎臟分泌的腎素在透析患者中水平較低，因此RAS 抑制劑不能發(fā)揮與非透析高血壓患者相同的益處［26］。但由于血液透析患者的高血壓情況較嚴(yán)重，單藥常常不能控制［29］，RAS抑制劑仍是聯(lián)合用藥的選擇之一［30］，此外使用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)護(hù)患者的血鉀水平及是否出現(xiàn)咳嗽等藥品不良反應(yīng)。

其他降壓藥物如MRA、α 受體阻滯劑等，由于改善臨床結(jié)局證據(jù)不足等原因一般不用于血液透析患者的降壓治療，除非上述3種降壓藥均不能使用時(shí)方可考慮使用。

綜上所述，血液透析患者抗高血壓藥物應(yīng)首選β受體阻滯劑，其次是二氫吡啶類CCB。ACEI 和ARB 雖能降低血壓，但隨機(jī)試驗(yàn)并不強(qiáng)烈支持其用于血液透析患者。在臨床應(yīng)用中應(yīng)結(jié)合血液透析患者的病理特點(diǎn)和降壓藥物的代謝特點(diǎn)合理選擇抗高血壓藥物，并注意針對性加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，從而進(jìn)一步有效控制血壓，減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生。