高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制 及應(yīng)用降尿酸藥物治療的研究現(xiàn)狀

夏曉琴

（南京市紅十字醫(yī)院藥劑科，江蘇 南京 210001）

高尿酸血癥作為一種臨床常見的代謝性疾病，近年來，在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同一天測量兩次空腹血尿酸水平均升高，男性高于420 μmol/L，女性高于 360 μmol/L即判定為高尿酸血癥。相關(guān)研究顯示，任何原因引起的尿酸合成增多和（或）排泄減少，均可引發(fā)高尿酸血癥[1-2]。有研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥不僅是痛風(fēng)最重要的生化基礎(chǔ)，而且與動脈粥樣硬化、高血壓、高脂血癥等疾病具有密切關(guān)系[3]。目前，對于高尿酸血癥的治療，臨床主要通過藥物降低患者血尿酸水平，從而減少器官功能損害，同時抑制骨關(guān)節(jié)尿酸鹽沉積而預(yù)防痛風(fēng)的發(fā)生，通過檢測血尿酸的生成和排泄情況將高尿酸血癥分為尿酸合成過多型、尿酸排泄不良型及混合型，故臨床堅(jiān)持以抑制血尿酸合成、促進(jìn)血尿酸排泄、促進(jìn)血尿酸溶解等為主要治療基礎(chǔ)[4-5]。在傳統(tǒng)降尿酸藥物的基礎(chǔ)上，研發(fā)高效、安全的降尿酸藥物仍是目前研究的熱點(diǎn)，因此現(xiàn)通過從高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制出發(fā)，分別分析抑制嘌呤代謝相關(guān)酶的降尿酸藥物、促進(jìn)尿酸排泄藥物、雙重抑制降尿酸藥物、尿酸酶類藥物等四類藥物的藥理機(jī)制，對目前臨床常用的降尿酸藥物應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制

尿酸是由次黃嘌呤、黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用下生成的人類嘌呤代謝終末產(chǎn)物，當(dāng)機(jī)體內(nèi)缺乏尿酸氧化酶時，無法將其進(jìn)行分解成可溶性的尿囊素，從而導(dǎo)致高尿酸血癥的形成。人體尿酸來源主要為內(nèi)源性代謝途徑與外源性食物攝入，其中，內(nèi)源性代謝途徑產(chǎn)生的尿酸占人體總尿酸的85%~90%，外源性食物攝入途徑所產(chǎn)生的尿酸則占10%~15%。內(nèi)源性代謝途徑主要為體內(nèi)氨基酸、磷酸核糖及其他小分子合成和核酸分解代謝，其中引發(fā)尿酸合成過多的主要原因是嘌呤代謝中酶的缺乏[6]；而外源性食物攝入則主要視食物中所含嘌呤量而定，臨床將每100 g含150~1 000 mg嘌呤化合物的食物定義為高嘌呤食物，其種類主要包括貝殼類、魚類、蝦類等水產(chǎn)品，黃豆、扁豆等豆類食物及其豆制品，紫菜、香菇等菌藻類食物，以及畜牧類動物內(nèi)臟及其所制的濃湯汁等。此外，尿酸的合成增加還與患者自身疾病有關(guān)，常見骨髓和淋巴增生性疾病，治療時，破壞大量細(xì)胞，可導(dǎo)致核酸代謝加速，血尿酸水平合成增加，進(jìn)而導(dǎo)致繼發(fā)性高尿酸血癥。

原發(fā)性高尿酸血癥屬于遺傳性疾病，常由基因缺陷導(dǎo)致，腎臟尿酸排泄減少為大多數(shù)高尿酸血癥最開始的發(fā)病原因[7]。目前關(guān)于尿酸排泄減少的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，相關(guān)研究認(rèn)為，血尿酸排泄減少大多為遺傳因素所引起，部分尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與了近曲腎小管對尿酸鹽的重吸收和主動分泌[8]。腎小球?yàn)V過的尿酸，98%以上被腎近曲小管重吸收后再分泌，故腎小管是影響尿酸排泄的重要途徑。腎小管上存在參與尿酸排泄的重要轉(zhuǎn)運(yùn)體[主要包括人尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（hURAT1）、人尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體（hUAT）、人有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（hOAT）、多藥耐藥蛋白4、托 - 霍蛋白]。hURAT1參與了尿酸在腎近曲小管的重吸收，位置在腎近曲小管上皮細(xì)胞表面管腔側(cè)；hUAT在腎臟表達(dá)最豐富，主要參與尿酸在腎近曲小管的分泌，其對調(diào)節(jié)全身尿酸鹽的穩(wěn)定意義重大；hOAT主要在腎臟近曲小管細(xì)胞基底外側(cè)膜表達(dá)，有研究表明，人有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體3（hOAT 3）能夠起到諸多有機(jī)二價陰離子進(jìn)入腎近曲小管細(xì)胞的調(diào)控作用，尿酸和二價陰離子在近曲小管的基底膜側(cè)交換，進(jìn)一步促進(jìn)尿酸鹽分泌；多藥耐藥蛋白4參與了腎臟近曲小管對尿酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)過程；托 - 霍蛋白基因突變能夠引發(fā)尿液濃縮功能下降和高尿酸血癥，其機(jī)制并未完全明確，推測基因突變通過腎小管髓攀升支的Na-K-2Cl協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白影響該段鈉的重吸收，提高近曲小管的鈉重吸收，從而增加尿酸鹽的重吸收[9]。同時尿酸排泄減少還與腎臟病變有關(guān)，如腎小球病變引發(fā)尿酸濾過減少、腎小管病變引發(fā)尿酸分泌減少，利尿劑的使用特別是噻嗪類利尿劑，以及其他藥物（如吡嗪酰胺、乙胺丁醇、乙醇等）也能夠干擾腎小管對尿酸的重 吸收[10]。

2 降尿酸藥物治療

2.1 抑制嘌呤代謝相關(guān)酶的降尿酸藥物人體尿酸主要來源于自身合成或核酸降解，抑制尿酸合成藥物是通過對黃嘌呤氧化酶的活性或嘌呤代謝途徑形成阻礙，進(jìn)而抑制次黃嘌呤、黃嘌呤及尿酸的逐級轉(zhuǎn)換，達(dá)到降低尿酸的目的。

2.1.1 別嘌呤醇別嘌呤醇是目前多數(shù)國家高尿酸血癥或痛風(fēng)治療指南中推薦的一線降血尿酸藥物，其經(jīng)機(jī)體代謝后產(chǎn)生的氧嘌呤醇可抑制還原型黃嘌呤氧化酶活性，抑制嘌呤化合物轉(zhuǎn)化為尿酸，從而減少尿酸的生成，其療效較好，常被用于腎功能不全導(dǎo)致血尿酸排泄障礙患者的治療。以往研究證實(shí)，別嘌呤醇通過對炎癥因子[活性氧物質(zhì)、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及核苷酸寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP3）]的釋放形成抑制，促使血尿酸下降，從而保護(hù)腎臟功能[11]。

2.1.2 非布司他非布司他可同時對氧化型和還原型黃嘌呤氧化酶活性產(chǎn)生抑制作用，因此其對血尿酸合成的抑制作用強(qiáng)于別嘌呤醇，同時常規(guī)應(yīng)用安全性較好，患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。非布司他可同時進(jìn)行腸道和腎臟代謝，對患者腎功能具有一定保護(hù)作用。一方面，非布他司可通過抑制尿酸的合成而降低其對腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的促進(jìn)作用，從而抑制腎纖維化；另一方面，非布他司可通過降低炎癥因子的合成而降低腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤、α-激動蛋白及Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá)，進(jìn)一步抑制患者腎纖維化的發(fā)生；此外，非布他司可通過抑制活性氧的生成而保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞，降低其氧化應(yīng)激損傷，因此,腎功能輕度、中度障礙的患者無需降低用藥劑量，均可采用正常劑量進(jìn)行治療[12]?；魰月?shù)萚13]通過研究不同劑量非布司他與別嘌呤醇對痛風(fēng)患者的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同劑量非布司他與別嘌醇均能降低痛風(fēng)患者的血尿酸水平并改善炎癥狀態(tài)，但高劑量的非布司他效果更佳。

2.1.3 托匹司他托匹司他為一種混合型非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，可同時與黃嘌呤氧化酶和誘導(dǎo)羥基化酶活性中心的鉬結(jié)合，其降尿酸作用理論上高于非布他司。相關(guān)研究表明，160 mg/d的托匹司他促進(jìn)尿酸降低幅度為45%左右，但該藥上市時間較短，其適用人群、用藥后不良反應(yīng)等均需要更多的臨床試驗(yàn)完善[14]。此外，托匹司他通過肝代謝和膽汁排泄，不經(jīng)過腎排泄，故該藥物對于腎功能不全的痛風(fēng)患者更加適用，但也同時易對其肝功能造成損害。

2.1.4 Ulodesine和LC350189Ulodesine和LC350189目前均處于研究狀態(tài)，其中Ulodesine是一種嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑，其不經(jīng)肝臟代謝，與痛風(fēng)患者常用藥物之間的相互作用風(fēng)險較低。目前最新的臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，Ulodesine與別嘌呤醇聯(lián)合用藥對慢性痛風(fēng)患者進(jìn)行為期24周的治療，患者尿酸水平達(dá)標(biāo)率升高了1倍，其用藥后不良反應(yīng)尚不明確[15]。LC350189則為一種新型非嘌呤黃嘌呤氧化酶抑制劑，應(yīng)用劑量為200 mg時的降尿酸效果與應(yīng)用劑量為80 mg的非布司他相當(dāng)，惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)為其常見不良反應(yīng)。

2.2 促進(jìn)尿酸排泄藥物大部分高尿酸血癥均是由腎臟排泄不良所導(dǎo)致，治療方案主要為，抑制尿酸鹽在腎小管的重吸收過程，促進(jìn)尿酸鹽排泄，以達(dá)到降低血尿酸濃度的目的。

2.2.1 苯溴馬隆苯溴馬隆促進(jìn)尿酸排泄的主要機(jī)制在于抑制腎小管對尿酸的重吸收作用。相關(guān)研究結(jié)果顯示，苯溴馬隆的降尿酸效果強(qiáng)于別嘌醇而弱于非布司他；此外，對于慢性腎臟病患者進(jìn)展至終末期腎臟病的過程具有延緩作用[16]。另有研究發(fā)現(xiàn)，苯溴馬隆可引起患者肝功能受損，因此對于長期使用苯溴馬隆治療的患者，應(yīng)定期進(jìn)行肝功能檢查[17]。

2.2.2 雷西納德雷西納德為首個選擇性尿酸重吸收抑制劑，通過對hURAT1和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4形成抑制，促進(jìn)尿酸排泄，降低血尿酸水平。由于雷西納德主要經(jīng)過細(xì)胞色素P450酶2C9氧化代謝，約60%的藥物經(jīng)由腎臟排泄，故應(yīng)對患者用藥前及用藥期間的腎功能進(jìn)行定期監(jiān)測，對于肝臟損害、有過腎透析的患者不可用該藥物 治療[18]。

2.2.3 DotinuradDotinurad作用機(jī)制與雷西納德相似。臨床研究試驗(yàn)顯示，高尿酸血癥患者經(jīng)劑量為4 mg的Dotinurad治療后，尿酸達(dá)標(biāo)率為95.2%，療效較好，但其安全性尚需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)確定[19]。

2.2.4 VerinuradVerinurad目前處于研究階段，其也屬于尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1抑制劑，但其與尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的結(jié)合作用較雷西納德更強(qiáng)，目前數(shù)據(jù)顯示，其單獨(dú)用藥療效和安全性均較好，但相關(guān)研究中，12例受試者經(jīng)Verinurad與別嘌呤醇聯(lián)合治療中有2例出現(xiàn)血肌酐升高，因此繼續(xù)研究其腎臟安全性是十分必要的[20]。

2.2.5 曲尼司特曲尼司特是由日本研發(fā)的抗過敏藥，主要應(yīng)用于特應(yīng)性鼻炎、支氣管哮喘、特應(yīng)性皮炎等相關(guān)疾病的治療，已被廣泛用于亞洲臨床，后發(fā)現(xiàn)其可抑制尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1、葡萄糖易化轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1介導(dǎo)的尿酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)[21]。目前曲尼司特與別嘌呤醇聯(lián)合治療高尿酸血癥中的應(yīng)用正處于第二階段的臨床試驗(yàn)，具體療效和安全性尚需要進(jìn)一步研究。

2.3 雙重抑制降尿酸藥物雙重抑制降尿酸藥物既可降低尿酸生成，同時也可促進(jìn)尿酸排泄，主要有RLBN1001和KUX-1511兩種，兩者均可同時抑制尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1，促進(jìn)尿酸排泄，又可抑制黃嘌呤氧化酶功能，減少尿酸生成，且均處于研究階段尚未上市。其中RLBN1001具有良好的降尿酸作用，對尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的抑制作用比雷西納德高5~45倍，對黃嘌呤氧化酶的抑制作用比別嘌醇高2~3倍；目前RLBN1001主要用于腫瘤患者的治療，但對于肺腫瘤患者其安全性尚無結(jié)論[22]；KUX 1511目前已經(jīng)完成二期試驗(yàn)，降尿酸作用良好，但安全性尚需要進(jìn)一步研究[23]。

2.4 尿酸酶類藥物尿酸是人體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物，當(dāng)機(jī)體內(nèi)尿酸酶不足時，無法將尿酸降解為尿囊素，最后尿酸排出體外時仍為尿酸鹽形式；同時，由于尿酸于血液中的溶解度與其代謝產(chǎn)物尿囊素相比明顯下降，致使尿酸酶類藥物應(yīng)運(yùn)而生，此類藥物通過促進(jìn)尿酸分解代謝，有助于其從腎臟排泄，降低尿酸水平。

2.4.1 拉布立酶拉布立酶適用于血液惡性腫瘤相關(guān)的高尿酸血癥患者的治療。有研究結(jié)果顯示，拉布立酶單次劑量1.5 mg可有效預(yù)防大部分血液惡性腫瘤相關(guān)的急性高尿酸血癥患者腫瘤溶解綜合征的發(fā)生，與別嘌呤醇相比，其可有效縮短患者住院時間，降低患者經(jīng)濟(jì)支出，且安全性良好，但部分患者可能存在頭痛和過敏反應(yīng)[24]。

2.4.2 普瑞凱希普瑞凱?？纱龠M(jìn)痛風(fēng)石溶解，適用于難治性痛風(fēng)的治療。相關(guān)研究結(jié)果顯示，普瑞凱希間隔1周注射8 mg，進(jìn)行為期13周的治療，可使患者痛風(fēng)石體積降低70%以上，同時安全性良好，適用于腎衰竭患者的治療，血液透析對藥物濃度及降尿酸作用無明顯 影響[25]。

3 小結(jié)與展望

高尿酸血癥不僅可導(dǎo)致痛風(fēng)的發(fā)生，同時還可引起患者胰島素抵抗、高脂血癥、動脈粥樣硬化、高血壓等疾病。降低血尿酸水平是預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作、減少相關(guān)代謝性疾病發(fā)生的關(guān)鍵，藥物治療作為目前治療高尿酸血癥的主要療法，在對患者進(jìn)行用藥治療時需要對患者綜合生理狀態(tài)、藥物治療機(jī)制等進(jìn)行綜合評估。本研究探討了高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制，以及抑制嘌呤代謝相關(guān)酶的降尿酸藥物、促進(jìn)尿酸排泄藥物、雙重抑制降尿酸藥物、尿酸酶類四類藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀與作用機(jī)制，分析了降血尿酸的藥物治療現(xiàn)狀，但上述藥物的研究過程和臨床應(yīng)用中，仍有相關(guān)未解決的問題，如治療的限用人群、藥物的安全性及對腎臟的保護(hù)機(jī)制等。目前，醫(yī)藥工作者仍面臨著眾多挑戰(zhàn)性，但隨著對高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究，特別是尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的發(fā)現(xiàn)，相信終究會研發(fā)出更加安全有效的降尿酸 藥物。