利拉魯肽治療2型糖尿病合并 非酒精性脂肪性肝病的臨床效果

王素莉，郭 赟，岑 冰，李敬華，匡 霞

（中國人民武裝警察部隊特色醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌與血液科，天津 300162）

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus， T2DM）可引發(fā)各種肝臟損傷，其中非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease， NAFLD）最為常見，指除過量飲酒，由其他肝損傷因素造成的，以肝臟脂肪積聚為主要臨床表現(xiàn)的一種慢性肝臟疾病，其發(fā)病的主要因素在于胰島素抵抗。T2DM合并NAFLD會使糖代謝進(jìn)一步惡化，嚴(yán)重者甚至發(fā)生肝細(xì)胞腫瘤。二甲雙胍在臨床上多被用于治療T2DM，其可提升胰島素敏感性，抑制胰島素抵抗，使脂肪對肝細(xì)胞的損傷減輕；甘精胰島素與胰島素的作用途徑類似，可起到降血糖作用，但采用常規(guī)降糖藥物治療難以長期、有效維持患者血糖水平，且在保護(hù)患者肝臟功能，減輕炎癥水平方面療效欠佳；長期用藥還會出現(xiàn)腹脹、胃腸脹氣等不良反應(yīng)[1-2]。利拉魯肽屬于胰高血糖素樣肽 -1類似物，以葡萄糖依賴的方式刺激內(nèi)源性胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，能夠有效調(diào)節(jié)患者血糖水平，同時減少內(nèi)臟脂肪，改善胰島素抵抗，降糖效果更為顯著，同時可有效緩解脂肪肝病變[3]?；诖耍狙芯恐荚谔接懤旊膶2DM合并NAFLD患者血糖、血脂、脂肪肝病變程度的影響，以及血清炎癥因子、氧化應(yīng)激因子水平的變化，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料按隨機(jī)數(shù)字表法將中國人民武裝警察部隊特色醫(yī)學(xué)中心2020年1月至2021年9月收治的120例T2DM合并NAFLD患者分為對照組（60例）和試驗組（60例）。對照組（采用二甲雙胍、甘精胰島素治療）患者中男性32例，女性28例；年齡26~78歲，平均（48.18±5.89）歲。試驗組（在對照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽治療）患者中男性31例，女性29例；年齡27~79歲，平均（48.76±5.13）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。診斷標(biāo)準(zhǔn)：均符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）》[4]《中國2型糖尿病防治指南（2010年版）》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；體質(zhì)量指數(shù)（BMI） ≥ 24 kg/m2且3個月內(nèi)體質(zhì)量波動≤ 10%者；無飲酒史者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重交流溝通障礙，精神疾病者；近期存在其他降糖藥物服用史者；有嚴(yán)重性肝腎功能障礙者；存在胰腺炎病史、甲狀腺髓樣癌家族史者等。研究經(jīng)中國人民武裝警察部隊特色醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法對照組患者予以鹽酸二甲雙胍緩釋膠囊（哈藥集團(tuán)制藥六廠，國藥準(zhǔn)字H20051805，規(guī)格： 0.25 g/粒）口服治療，劑量為0.5 g/次，3次/d；甘精胰島素注射液（通化東寶藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190041，規(guī)格：3 mL∶300 U/支）皮下注射治療，劑量為0.3 U/（kg·d），睡前給藥，1次/d；護(hù)肝片（江西華太藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20083259，規(guī)格：0.36 g/片）口服治療，劑量為1.44 g/次，3次/d，連續(xù)給藥24周。試驗組患者在對照組患者上述治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽注射液（Novo Nordisk A/S，注冊證號S20160005，規(guī)格：3 mL∶18 mg）治療，將初始劑量定為0.6 mg，患者皮下注射，1次/d，最大用藥劑量定為1.8 mg/d，治療24周。

1.3 觀察指標(biāo)①對患者進(jìn)行肝臟CT檢查，肝臟密度彌漫性下降，肝臟與脾臟的CT值之比≤ 0.1即可診斷為脂肪肝。其中肝/脾CT比值0.8~1.0為輕度脂肪肝；肝/脾CT比值0.5~0.7為中度脂肪肝；肝/脾CT比值＜0.5為重度脂肪肝[6]。CT檢查顯示為肝/脾CT比值＞1.0，或由重度轉(zhuǎn)為輕度為顯效；肝/脾CT比值明顯降低，且脂肪肝程度減輕1級為有效；肝/脾CT比值未升高且脂肪肝程度改善不足1級，甚至加重為無效。臨床總有效率=顯效率+有效率[4]。②分別于治療前后抽取兩組患者空腹時及早餐后2 h的外周靜脈血，各3 mL，經(jīng)3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，取上層血清，以Au5 800型全自動生化分析儀（美國貝爾曼公司）檢測患者血清血糖指標(biāo)[空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）]，血脂指標(biāo)[空腹血清中高/低密度脂蛋白膽固醇（HDL-C/LDL-C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）]。③對比兩組患者治療后脂肪肝嚴(yán)重程度改善情況。④對比兩組患者治療前后血清炎癥因子超敏 -C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測，血清氧化應(yīng)激因子丙二醛（MDA）水平，采用放射免疫法檢測，血樣采集、血清制備方法同②。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗；計量資料均經(jīng)K-S法檢驗證實符合正態(tài)分布，以(±s)表示，行t檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較相較于對照組的臨床總有效率（86.67%），試驗組（98.33%）顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者血糖水平比較與治療前比，兩組患者治療后血清FPG及2 h PG水平均顯著降低，且試驗組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血糖水平比較(±s , mmol/L)

表2 兩組患者血糖水平比較(±s , mmol/L)

注：與治療前比，*P＜0.05。FPG：空腹血糖；2 h PG：餐后2 h血糖。

組別 例數(shù) FPG 2 h PG治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 9.17±1.17 7.25±1.13*12.62±1.25 10.67±1.34*試驗組 60 9.19±1.13 6.45±1.34*12.26±1.65 9.32±1.45*t值 0.095 3.535 1.347 5.296 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者血脂水平比較與治療前比，兩組患者治療后血清TG、TC、LDL-C水平均顯著降低，且試驗組顯著低于對照組；血清HDL-C水平治療后均顯著升高，且試驗組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血脂水平比較(±s , mmol/L)

表3 兩組患者血脂水平比較(±s , mmol/L)

注：與治療前比，*P＜0.05。TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇。

組別 例數(shù)TG TC LDL-C HDL-C治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 4.15±0.31 2.25±0.26* 6.15±1.12 4.55±0.67* 3.12±0.45 2.47±0.83* 0.76±0.22 0.90±0.22*試驗組 60 4.12±0.32 1.35±0.14* 6.02±1.41 4.07±0.45* 3.24±0.37 2.01±0.44* 0.77±0.21 1.16±0.25*t值 0.522 23.608 0.559 4.607 1.596 3.793 0.255 6.048 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者脂肪肝嚴(yán)重程度改善情況比較與治療前比，治療后試驗組患者輕度脂肪肝占比顯著升高，且顯著高于對照組；兩組患者治療后重度脂肪肝占比均顯著降低，且試驗組患者重度脂肪肝占比顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者脂肪肝嚴(yán)重程度改善情況比較[ 例(%)]

2.5 兩組患者血清MDA、hs-CRP水平比較與治療前比，治療后兩組患者血清炎癥因子hs-CRP水平及氧化應(yīng)激因子MDA水平均顯著降低，且治療后試驗組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者血清MDA、hs-CRP水平比較(±s)

表5 兩組患者血清MDA、hs-CRP水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。MDA：丙二醛；hs-CRP：超敏-C反應(yīng)蛋白。

MDA(μmol/L) hs-CRP(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 12.12±1.25 10.52±1.36* 5.25±1.04 4.26±0.47*試驗組 60 12.32±1.32 9.14±1.14* 5.15±1.12 2.08±0.17*t值 0.852 6.024 0.507 33.786 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù)

3 討論

NAFLD患者肝細(xì)胞內(nèi)部出現(xiàn)脂肪過度沉積的現(xiàn)象，常與T2DM合并存在，兩者可相互影響，從而加重糖脂代謝紊亂。相關(guān)研究顯示，胰島素抵抗是NAFLD和T2DM的病理機(jī)制核心，但具體機(jī)制尚未完全闡明[7]。針對T2DM合并NAFLD患者來說，調(diào)節(jié)血糖代謝是臨床治療的關(guān)鍵。T2DM患者體內(nèi)的胰島素會抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，而給予患者二甲雙胍治療可以有效緩解這一現(xiàn)象，促使胰島素敏感性提升，同時該藥物可以抑制膽固醇合成，改善患者機(jī)體血脂水平；二甲雙胍常聯(lián)合甘精胰島素共同治療T2DM患者，通過藥物協(xié)同作用機(jī)制，有效控制血糖水平，但是難以長期、穩(wěn)定調(diào)控糖脂代謝，減輕炎癥 反應(yīng)[8]。

T2DM合并NAFLD患者在攝入食物，或受其他因素的影響下，致使患者體內(nèi)葡萄糖濃度明顯升高，而利拉魯肽是臨床上應(yīng)用的新型降糖藥物之一，可有效調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞功能，激活胰島β細(xì)胞膜上的胰高血糖素樣肽 -1 （GLP-1）受體，通過與GLP-1受體結(jié)合進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，對和受體呈現(xiàn)出偶聯(lián)狀態(tài)下的G蛋白產(chǎn)生激活作用，有效作用于患者體內(nèi)胰島β細(xì)胞內(nèi)胰島素基因，促進(jìn)胰島素分泌[9-10]。此外，該藥物能夠促進(jìn)機(jī)體對于葡萄糖的利用與消耗，有效降低患者的餐后血糖含量；同時，該藥物會介入胰島α細(xì)胞對胰高血糖素的分泌過程，可以影響糖原異生效果，抑制肝糖原釋放，從而降低患者FPG水平[11]。相關(guān)臨床研究顯示，給予T2DM合并NAFLD患者利拉魯肽治療，能夠有效降低患者機(jī)體分泌C肽的含量，降低胰島素原/胰島素比值，促使胰島β細(xì)胞增殖，降糖效果顯著[12]。本研究中，治療后試驗組患者的臨床總有效率（98.33%）較對照組（86.67%）顯著升高，血糖水平較對照組顯著降低，表明利拉魯肽治療T2DM合并NAFLD患者，降糖療效更顯著。

相關(guān)研究顯示，肥胖是導(dǎo)致胰島素抵抗的主要原因，在肥胖的NAFLD患者中，由于脂代謝障礙，會導(dǎo)致肝臟脂肪內(nèi)環(huán)境失去平衡，從而造成TG的過度脂解和游離脂肪酸的過多產(chǎn)生，造成脂毒性，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗，加重病情[13]。本研究中，治療后兩組患者血脂代謝指標(biāo)水平與試驗組患者脂肪肝病情程度較治療前均明顯降低，提示利拉魯肽治療T2DM合并NAFLD，可有效降低患者血脂水平，減輕患者脂肪肝病變程度，保護(hù)患者肝功能。主要原因可能是，利拉魯肽能夠發(fā)揮出抑制胰高血糖素分泌和增加胰島素分泌雙重功效，可針對患者體內(nèi)GLP-1受體產(chǎn)生多靶點效應(yīng)，更有效改善患者血脂代謝，從而有效控制相關(guān)血脂水平，可更有效促進(jìn)游離脂肪酸氧化，提高游離脂肪酸的利用，避免因肝臟內(nèi)脂質(zhì)沉積導(dǎo)致肝功能異常，逐步改善患者脂肪肝嚴(yán)重程度[14]。

因T2DM合并NAFLD患者肝臟細(xì)胞不能耐受脂肪酸的毒性作用，導(dǎo)致細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡，造成肝細(xì)胞損傷、氧化應(yīng)激損傷；其中血清hs-CRP水平異常升高，可直接反映患者肝臟損傷程度，因此將其作為內(nèi)源性氧化應(yīng)激損傷因子MDA所致肝細(xì)胞損傷的評估指標(biāo)；氧化應(yīng)激是T2DM發(fā)生的危險因素，高糖高脂誘導(dǎo)的線粒體超氧陰離子過量產(chǎn)生是其主要原因，氧化應(yīng)激狀態(tài)下大量產(chǎn)生的氧自由基可破壞線粒體結(jié)構(gòu)，影響胰島素的分泌，導(dǎo)致胰島素抵抗出現(xiàn)，從而加重T2DM。利拉魯肽具有明顯抑制食欲功效，其可激活患者下丘腦食欲中樞含有的GLP-1受體，大幅度減輕饑餓感，從而明顯減輕患者的食欲，使其攝食量降低；另外，利拉魯肽還可以對胃壁上含有的GLP-1受體起到激活作用，調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)及交感神經(jīng)，在給予患者該藥物治療或者同時聯(lián)合其他降糖藥物治療時，能夠獲取到顯著抑制食欲效果，增加飽腹感，促進(jìn)體內(nèi)脂肪的消耗，降低脂肪酸含量，避免脂肪沉積于肝臟組織，降低肝細(xì)胞毒性，抑制線粒體β氧化與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，因而減輕患者機(jī)體氧化應(yīng)激損傷[15]。本研究中，治療后兩組患者血清氧化應(yīng)激因子MDA、炎癥因子hs-CRP水平均顯著下降，且試驗組顯著低于對照組，提示給予T2DM合并NAFLD患者利拉魯肽治療，可顯著抑制機(jī)體氧化應(yīng)激損傷及炎癥損傷，減輕患者脂肪肝病變程度。

綜上，給予T2DM合并NAFLD患者利拉魯肽治療能夠有效改善患者的血糖、血脂水平，減輕脂肪肝嚴(yán)重程度，緩解氧化應(yīng)激損傷及炎癥損傷，值得臨床推廣應(yīng)用。