吸入性抗菌藥物在囊性纖維化長期管理中的應(yīng)用

陳杰華，鄭躍杰，申昆玲，2*

1深圳市兒童醫(yī)院呼吸科，深圳518038；2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院呼吸科，北京 100045

吸入療法通過吸入氣溶膠或藥物干粉，給氣道黏膜和肺泡輸送藥物、水分，治療支氣管肺疾病。吸入的藥物或水分有以下作用： ①解除支氣管痙攣，減輕黏膜水腫。②濕潤氣道內(nèi)分泌物，使其更容易被清除。③濕化氣道。④通過在氣道內(nèi)沉積而局部給藥。糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑、祛痰藥和高滲鹽水是常用的吸入藥物[1]。使用吸入性抗菌藥物可以最大限度地提高靶點濃度和優(yōu)化藥動學(xué)/藥效學(xué)（pharmacokinetic/pharmaco dynamic, PK/PD）指標(biāo)，同時最大限度地減少毒性研究中的全身性暴露風(fēng)險。在國外已有囊性纖維化（cystic fibrosis， CF）、非CF支氣管擴(kuò)張以及呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的治療研究，其中CF的應(yīng)用最廣泛[2]。目前，在國內(nèi)吸入性抗菌藥物的臨床應(yīng)用較少，但其在下呼吸道感染中的應(yīng)用已得到了行業(yè)廣泛關(guān)注[3]。

1 吸入性抗菌藥物的發(fā)展和應(yīng)用現(xiàn)狀

抗菌藥物吸入療法最早見于1946年[4]。20世紀(jì)80年代開始了探索吸入性羧芐西林、吸入性多黏菌素等藥物治療CF患者銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，Pa）的感染或者定植研究。近20多年來，已有多個用于呼吸道給藥途徑的吸入性抗菌藥物制劑在國外上市[2，5～6]：美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）分別于1998年和2010年批準(zhǔn)了妥布霉素吸入溶液和氨曲南吸入溶液；近10年來EMA先后批準(zhǔn)了多黏菌素吸入溶液、左氧氟沙星吸入溶液和阿米卡星脂質(zhì)體吸入混懸液。這些藥物主要被批準(zhǔn)用于治療CF患者合并Pa感染，臨床也用于非CF相關(guān)的支氣管擴(kuò)張、院內(nèi)感染性和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎。在美國，妥布霉素吸入溶液是CF患者合并Pa定植和急慢性感染的一線治療藥物[6]，被批準(zhǔn)用于6歲以上CF患者。雖然6歲以下患兒的數(shù)據(jù)有限，但也推薦使用同樣的劑量。多黏菌素吸入溶液未在美國上市，在歐洲國家廣泛用于治療CF患者的慢性Pa感染。吸入性氨曲南被FDA和EMA批準(zhǔn)用于CF患者的Pa感染，常聯(lián)合多黏菌素或妥布霉素作為慢性Pa感染的三線治療[5]。左氧氟沙星吸入溶液在歐洲國家用于18歲以上CF患者的慢性Pa感染。吸入性阿米卡星用于非結(jié)核分枝桿菌肺病的治療。除了通過霧化器吸入抗菌藥物溶液，近年來，在國外也有經(jīng)手持吸入抗菌藥物干粉上市，如妥布霉素干粉吸入劑、多黏菌素干粉吸入劑。

目前，國內(nèi)尚無吸入性抗菌藥物制劑，某些抗菌藥物注射液的說明書列有經(jīng)氣道局部應(yīng)用方法，如硫酸妥布霉素注射液、注射用多黏菌素E甲磺酸鈉、注射用兩性霉素B和異煙肼注射液。2021年發(fā)布的《成人抗感染藥物下呼吸道局部應(yīng)用專家共識》[7]推薦吸入性妥布霉素或多黏菌素等藥物治療CF、痰培養(yǎng)Pa陽性的穩(wěn)定期中重度非CF支氣管擴(kuò)張癥以及輔助治療多重耐藥革蘭陰性菌所致的呼吸機(jī)相關(guān)肺炎。但臨床上，兒科極少有應(yīng)用吸入性抗菌藥物的研究。

2 吸入性抗菌藥物在CF管理中的地位

CF是歐美國家最常見的呼吸系統(tǒng)單基因病，由于囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子功能障礙導(dǎo)致氯離子和鈉離子跨分泌性上皮轉(zhuǎn)運障礙，引起支氣管、膽道、胰腺、腸道和生殖系統(tǒng)產(chǎn)生稠厚而黏滯的分泌物。肺部感染是CF患者發(fā)病和死亡的主要原因[8]，治療涉及抗菌藥物應(yīng)用、胸部理療、促進(jìn)分泌物清除的藥物以及抗炎藥物等，其中抗菌藥物治療的進(jìn)步是近幾十年來CF患者生存改善的重要原因。

Pa是CF最重要的呼吸道病原菌，是肺病急性加重、肺功能加速惡化和生存率降低的獨立危險因素。吸入性抗菌藥物治療CF合并Pa感染，可降低細(xì)菌載量、改善肺功能，尤其以妥布霉素吸入溶液的研究為最多[9]。Cystic Fibrosis Foundation pulmonary guideline[6]推薦首次檢出 Pa時給予根除治療，即妥布霉素吸入溶液（300mg/次，bid），連續(xù)28天。對于Pa慢性感染者，推薦長期、周期性吸入妥布霉素溶液，用藥28天、停藥28天交替進(jìn)行，從而減少Pa菌量以減弱其影響。在歐洲國家，吸入性多黏菌素應(yīng)用更廣泛[5]。2020年，英國國家醫(yī)療服務(wù)體系（National Health Service，NHS）發(fā)布了Clinical guidelines: care of children with cystic fibrosis[10]，推薦多黏菌素吸入溶液用于慢性Pa感染的一線治療；二線治療是周期性應(yīng)用妥布霉素吸入溶液聯(lián)合多黏菌素吸入溶液，用于有明顯肺部癥狀和肺功能下降的慢性Pa感染的CF患者；三線治療是周期性應(yīng)用氨曲南吸入溶液聯(lián)合多黏菌素吸入溶液，或氨曲南吸入溶液聯(lián)合妥布霉素吸入溶液，用于二線治療后仍有肺功能的逐步喪失（第1秒用力呼氣容積預(yù)測值下降超過2%），或仍繼續(xù)發(fā)生需要靜脈用藥的肺病急性加重（每年超過2次）患者。

金黃色葡萄球菌在Pa患者的檢出率逐年上升，已成為CF嬰兒和兒童最常檢出的呼吸道病原菌?？诜任髁只虬⒛髁挚死S酸鉀是首選治療。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistantStaphylococcus aureus，MRSA）慢性感染可致肺功能下降和死亡風(fēng)險增加，首選治療為口服利福平+復(fù)方新諾明；有效的靜脈用抗菌藥物是注射用替考拉寧、注射用鹽酸萬古霉素和利奈唑胺葡萄糖注射液。Dezube等[11]通過隨機(jī)對照研究吸入萬古霉素治療MRSA的慢性感染；NHS將其作為MRSA慢性感染的升級治療方案之一[10]。CF患者的其他呼吸道病原菌，如嗜麥芽窄食單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌和非結(jié)核分枝桿菌的治療主要使用口服和靜脈藥物，吸入性阿米卡星是非結(jié)核分枝桿菌肺病的治療藥物之一。

3 我國CF的診治現(xiàn)狀和管理困境

Pa同樣是我國CF患者最常見的呼吸道病原菌，檢出率達(dá)到 60% 以上[12～13]。然而，國外 CF 指南[5～6]推薦的抗Pa感染藥物，如氨基糖苷類、喹諾酮類和多黏菌素等抗菌藥物，因其潛在的藥品不良反應(yīng)，在我國兒科臨床應(yīng)用受限；而國外指南推薦的、CF患者廣泛應(yīng)用的吸入性抗菌藥物制劑，如多黏菌吸入溶液和妥布霉素吸入溶液，尚未在國內(nèi)上市。這使得我國的CF患者在合并Pa定植或感染時，臨床醫(yī)生很難遵循指南選擇推薦的藥物進(jìn)行治療。缺乏有效的干預(yù)和規(guī)范管理，可引起CF患者持續(xù)的呼吸道癥狀、頻發(fā)的肺病急性加重、肺功能加速惡化，最終進(jìn)展到需要肺移植甚至死亡，嚴(yán)重影響生存質(zhì)量和疾病預(yù)后。

使用妥布霉素吸入溶液治療CF患者的Pa，可能是現(xiàn)階段我國抗菌藥物可及性情況下的一種合理的、暫時的替代。硫酸妥布霉素注射液說明書列有氣道局部用法，也被收錄于我國《成人抗感染藥物下呼吸道局部應(yīng)用專家共識》[7]。既往研究表明[14]，對于CF患者的Pa感染，持續(xù)霧化吸入80mg硫酸妥布霉素注射液的效果不劣于妥布霉素吸入溶液的標(biāo)準(zhǔn)治療。因妥布霉素吸入溶液可能引起支氣管痙攣，在首次吸入治療時應(yīng)評估氣道反應(yīng)性，必要時可在每次吸入前使用支氣管擴(kuò)張劑。但有相關(guān)研究表明[15]，與妥布霉素吸入溶液相比，吸入含抗氧化劑和防腐劑的硫酸妥布霉素注射液未明顯增加氣道痙攣的風(fēng)險。Chen等[13]報道硫酸妥布霉素注射液長期、周期性霧化吸入治療31例CF患兒，均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。而實際臨床應(yīng)用中，由于藥物價格和醫(yī)保支付的原因，在歐美部分國家，也會有相當(dāng)比例的CF診所實際選擇硫酸妥布霉素注射液用于吸入治療，而此方法的有效性、安全性和其對Pa藥物敏感性的影響等問題仍有待更充分的研究[16]。

4 展望

2018年，5部門制定的《第一批罕見病名錄》[17]共計收錄了121 個病種，肺囊性纖維化（pulmonary cystic fibrosis，PCF）就是其中之一。隨著對疾病認(rèn)識的不斷提高和基因診斷技術(shù)的廣泛應(yīng)用，我國2016～2020年報道的CF病例數(shù)量超過了2015年之前的總和[12]。現(xiàn)階段，臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)相關(guān)指南的學(xué)習(xí)[18]，關(guān)注吸入性抗菌藥物在CF長期管理中的應(yīng)用。在不久的將來，管理CF等慢性肺疾病可能會成為兒童呼吸?？漆t(yī)生的重要工作。截至目前，國內(nèi)已有醫(yī)藥企業(yè)申報生產(chǎn)妥布霉素吸入溶液，這將為我國CF患者的規(guī)范管理提供有力保障。吸入性抗菌藥物對成人非CF相關(guān)的支氣管擴(kuò)張也有一定治療作用[19]，但在兒童患者中研究較少，目前還沒有吸入性抗菌藥物通過FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于非CF相關(guān)的支氣管擴(kuò)張。期待將來，在我國開展更多的吸入性抗菌藥物治療CF和非CF相關(guān)的支氣管擴(kuò)張合并Pa感染的隨機(jī)對照研究，為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。