腸道微生態(tài)紊亂與肝脾不和之腸易激綜合征的關聯(lián)性分析

旺建偉 王一鳴 趙清玉 趙文靜 隋方宇 關子赫 張 淼

現(xiàn)今，很多研究者認為腸道微生態(tài)學中許多機制和觀念與中醫(yī)學理論體系密切相關，闡明腸道微生態(tài)與中醫(yī)理論的相關本質(zhì)對于研究中醫(yī)藥和腸道微生態(tài)的相互作用以及從中醫(yī)角度治療微生態(tài)失調(diào)等相關疾病意義重大[1,2]。且中藥作用機制可直接通過調(diào)控腸道微生態(tài)與影響宿主共代謝物質(zhì)而實現(xiàn)。因此，腸道微生態(tài)成為中醫(yī)藥研究的熱點與切入點。近年來，腸道微生態(tài)紊亂在腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)病程發(fā)展中的作用日益引起關注。IBS是目前公認的與腸道微生態(tài)聯(lián)系最為密切的疾病之一，二者互為因果關系，腸道微生態(tài)失衡可引起/加重IBS患者病癥。IBS機制復雜，涉及腸道動力異常、內(nèi)臟敏感度、腸道免疫功能紊亂、腸道菌群失衡、腸道屏障功能異常、精神心理疾病誘發(fā)等多重因素，且多重因素間有著共同、交叉、互為影響的作用。中醫(yī)學認為肝旺脾虛是IBS發(fā)展過程中的必經(jīng)階段，在其病機演變中居重要地位。可見，中醫(yī)學肝失疏泄、橫逆犯脾、脾氣漸虛、肝脾不和的病機觀點與腸道微生態(tài)變化有關，兩者間可能具有某些共同的、客觀的、量化的物質(zhì)基礎。

一、腸道微生態(tài)的概述

腸道可以看作是一個豐富的、能夠自行調(diào)整的微生態(tài)，其中腸道菌群處于核心地位直接影響腸道微生態(tài)，腸道屏障及菌群代謝產(chǎn)物通過與菌群、機體作用間接影響腸道微生態(tài)系統(tǒng)。腸道菌群的平衡保證著機體營養(yǎng)物質(zhì)供給維持，使腸道屏障發(fā)揮正常生理功能，腸道屏障為腸道菌群提供繁殖環(huán)境，保護原生菌群結構穩(wěn)定。二者彼此作用，共維持腸道微生態(tài)健康。

1.促消化和營養(yǎng)吸收：腸道作為消化系統(tǒng)的一部分，基礎功能是吸收營養(yǎng)與消化，腸道菌群也參與其中。雙歧桿菌在腸道中合成人體必須營養(yǎng)物質(zhì)，并且與其他菌群作用釋放信號分子推進胃腸動力以及提高腸道免疫而抗感染[3]。腸道菌群的代謝過程中可分泌大量活性酶使消化液難以分解的膳食殘留物進一步分解，并釋放短鏈脂肪酸(shortchain fatty acids，SCFAs)。SCFAs丁酸作為原材料參加腸道細胞能量代謝，與腸上皮細胞作用為腸道菌群的生長繁殖提供營養(yǎng)[4]。

2.調(diào)節(jié)免疫功能：腸道菌群與人體免疫之間有著復雜關聯(lián)，人體約70%免疫球蛋白分泌在腸道內(nèi)完成。菌群調(diào)控免疫水平，同時腸道免疫也決定菌群結構[5]。腸道有益菌誘導腸道黏膜免疫細胞識別并減少炎性反應，腸道內(nèi)致病菌誘導下的炎性反應，使其他菌群不被免疫細胞所殺滅[6]。菌群與腸黏膜、腸上皮細胞及涵蓋在內(nèi)的菌群代謝產(chǎn)物構成多重御防體制[7]。優(yōu)勢菌群代謝產(chǎn)物SCFAs是腸道免疫調(diào)控的關鍵介質(zhì)，SCFAs乙酸減輕葡聚糖硫酸鈉誘導性結腸炎和關節(jié)炎，SCFAs丙酸和SCFAs丁酸對樹突細胞免疫應答有抑制作用，降低炎性細胞基因轉錄和炎性細胞因子表達水平[8～10]。

3.調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)功能:腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可影響或參與神經(jīng)系統(tǒng)功能。腸道菌群通過腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)與迷走神經(jīng)連結可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)功能。菌群代謝產(chǎn)物誘導神經(jīng)遞質(zhì)釋放，影響腸內(nèi)分泌細胞分泌并將信號分子通過外周血液循環(huán)傳導至CNS[11]。腸道菌群代謝過程代謝產(chǎn)物SCFAs、間接產(chǎn)物神經(jīng)遞質(zhì)與細胞因子如5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、多巴胺、γ-氨基丁酸(GABA)等不僅作用于迷走神經(jīng)與ENS向CNS傳遞信號，還能進入循環(huán)系統(tǒng)作用于下丘腦及相關區(qū)域調(diào)控內(nèi)分泌而影響CNS[12]。腸道菌群與免疫細胞作用，促進細胞因子與組胺等免疫活性物質(zhì)釋放而調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)功能。腦部室周器和脈絡叢細胞中也有相關免疫受體的表達，能夠應答細菌代謝產(chǎn)生的內(nèi)毒素[13]。

4.構建腸道生物屏障：腸道菌群占據(jù)腸道表面，在物理空間形成一層“菌膜屏障”阻止了病原體與其他有害物質(zhì)與腸上皮細胞直接接觸。優(yōu)勢菌群因其龐大的數(shù)量在腸道微生態(tài)中有著強競爭力而占據(jù)腸道營養(yǎng)優(yōu)先級。菌群代謝產(chǎn)物間接抑制致病菌群，釋放免疫誘導因子(防御素、細菌毒素、抗菌肽、H2O2等)，維護腸道微生態(tài)穩(wěn)定。SCFAs控制致病菌生存環(huán)境，對腸道屏障具有維護和加固作用[14]。

二、腸道微生態(tài)與IBS

1.菌群失調(diào)：IBS患者基本存在不同程度的腸道菌群失調(diào)?；加蠭BS腸道內(nèi)雙歧桿菌、乳桿菌數(shù)量減少使腸道定植抗性減弱[15]。SCFAs調(diào)節(jié)腸道pH值使其維持在弱酸性水平利于有益菌群的生存并控制外來致病菌群的增長[16]。腸道菌群與腸道屏障的修復更新有直接聯(lián)系。腸道有益菌分泌SCFAs誘導分泌黏蛋白，與腸黏膜屏障修復物質(zhì)——白介素(interleukin，IL)-18分泌有關，參與腸道免疫環(huán)節(jié)降低炎癥物質(zhì)表達水平[17，18]。此外，SCFAs 作為介質(zhì)還可調(diào)控5-HT腸內(nèi)濃度，從而間接影響著腸道動力、免疫系統(tǒng)、血管收縮等多項功能。IBS治療針對腸道菌群紊亂采用抗生素及益生菌制劑療法發(fā)揮一定效果。如抗生素利福昔明調(diào)整腸道菌群降低內(nèi)臟感覺閾值使IBS得到緩解[19]。益生菌聯(lián)合制劑通過改善菌群結構、減輕黏膜層炎性反應、修復腸道屏障增加定植抗性使腸生態(tài)回到平衡[20]。

2.神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡異常：IBS的發(fā)生、發(fā)展過程與機體神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡密切相關。菌群代謝產(chǎn)物通過ENS傳遞信號與CNS連接。腸神經(jīng)系統(tǒng)涵括食道到肛門消化道內(nèi)壁，大約有上萬神經(jīng)節(jié)和四億神經(jīng)元調(diào)控消化道平滑肌運動、消化液分泌、局部血管血流量等功能。神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡溝通使腦部與腸道功能關聯(lián)，沿著腦-腸軸進行下-上調(diào)節(jié)或是上-下調(diào)節(jié)[21]。腦腸軸神經(jīng)遞質(zhì)5-HT是調(diào)節(jié)網(wǎng)絡中關鍵物質(zhì)。神經(jīng)功能紊亂、內(nèi)分泌失調(diào)、免疫功能異常使神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡打破固有平衡狀態(tài)，改變機體神經(jīng)功能、免疫調(diào)節(jié)和內(nèi)分泌水平。

腸道微生物群影響下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸活躍性而調(diào)節(jié)壓力應答閾值[22]。通過調(diào)節(jié)下丘腦皮質(zhì)酮釋放因子及腦皮質(zhì)與海馬體中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)、2A亞型N甲基-D-天冬氨酸受體、5-HT受體表達水平調(diào)節(jié)HPA軸活動[23]。HPA軸在體液代謝、免疫調(diào)節(jié)、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)過程中釋放相關物質(zhì)如糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、兒茶酚胺等對于腸道微生態(tài)產(chǎn)生影響。有研究指出，應激情緒誘導的HPA軸影響腸道屏障通透性和誘導腸道免疫失調(diào)引發(fā)腸道微生態(tài)失衡[24]。菌群代謝產(chǎn)物進入循環(huán)系統(tǒng)通過HPA軸影響促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(corticotropin releasing factor，CRF)合成，是導致內(nèi)臟過敏癥狀以及腸道動力異常的因素之一。CRF與5-HT分泌有關[25]。

人體內(nèi)95%的5-HT由腸嗜鉻細胞分泌，是腦-腸軸關鍵信號物質(zhì)，在調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌與腸道功能間發(fā)揮重要作用。5-HT釋放轉運因子(serotonin transporter，SERT)失調(diào)使腸道動力系統(tǒng)紊亂和誘導IBS內(nèi)臟過敏。腸道黏膜細胞和迷走神經(jīng)末梢相連，接受肥大細胞發(fā)出的免疫因子(組胺、蛋白酶、5-HT、CRF)、巨噬細胞釋放細胞因子做出應答影響著內(nèi)臟感覺[26]。IBS發(fā)展的前期環(huán)節(jié)中腸道屏障損傷以及腸道菌群失調(diào)觸發(fā)免疫，腸道免疫細胞激活向迷走神經(jīng)輸放信號物質(zhì)，降低感覺閾值而引起內(nèi)臟敏感。前期研究中發(fā)現(xiàn)，IBS內(nèi)臟過敏大鼠血清5-HT濃度與正常對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義，給藥后內(nèi)臟敏感度下調(diào)，5-HT水平下降，認為IBS內(nèi)臟高敏性與5-HT的過度表達有關[27]。疏肝健脾方通過影響結腸黏膜5-HT表達和再攝取因子介導的相關離子轉運而改變結腸分泌，影響5-HT及相關受體釋放、降低結腸中肥大細胞的表達是給藥后降低了大鼠內(nèi)臟敏感的原因[28]。

IBS癥狀中出現(xiàn)情感調(diào)節(jié)功能障礙與5-HT水平異常和腸道低水平促炎反應有關。腦組織中的5-HT以旁分泌的方式作用于中樞情感區(qū)域影響情緒。腸道免疫激活產(chǎn)生IL-10、IL-1β、TNF-α、IFN-γ、IL-6等炎性物質(zhì)影響5-HT合成。此外，這些炎性物質(zhì)進入血液循環(huán)可透過血-腦脊液屏障轉運影響腦功能。益生菌制劑改善免疫水平和降低腸道免疫促炎物質(zhì)——IFN-γ、TNF-α、IL-6、5-HIAA的表達而調(diào)高5-HT水平用于抑郁癥的治療。

三、腸道微生態(tài)失衡與肝脾不和的關聯(lián)

歷代醫(yī)家多認為肝脾不和是肝脾之間相克乘侮不良關系。肝旺而導致肝氣乘脾，脾虛而肝氣克制太過，抑或是肝旺與脾虛并重，都可認為屬于肝脾不和范疇。

脾胃者，倉廩之官，五味出焉，主運化。脾胃運化功能正常，脾才能散精，機體才能吸收精微物質(zhì)而發(fā)揮正常生理功能。故此脾為后天之本，為氣血生化之源。肝主疏泄，對于氣機的調(diào)暢起著重要的作用，能促進脾氣上升，脾升則健運，協(xié)助胃濁下降，所以肝的疏泄功能對促進脾胃受納運化功能有極其重要的作用，正如唐容川所云：“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之，而水谷乃化”(《血證論·臟腑病機論》)。肝脾不和，則疏泄失常，脾有失運化。研究表明，腸道菌群是腸道吸收營養(yǎng)與消化功能中重要物質(zhì)基礎，參與機體營養(yǎng)物質(zhì)吸收，腸道菌群失調(diào)可導致消化吸收障礙。

脾胃具有抵御邪氣侵入機體的作用，《靈樞·五癮津別論》云：“脾為之衛(wèi)”， 由于飲食不當或其他因素如情志不遂，致邪氣侵入，若邪氣偏勝，正不勝邪，則病邪侵入機體引發(fā)疾病。腸道菌群的結構、代謝與機體有著深遠的影響。腸道屏障具有隔絕病原體以及調(diào)節(jié)腸道免疫的功能。不良飲食、情緒可致腸道屏障受損、菌群失衡，即“正氣不足而邪氣侵入”，是引發(fā)多種腸道疾病甚至代謝異常的根源。

脾在志為思，“思出于心，而脾應之”。思慮過度，所思不遂，“思則心有所存，神有所歸，正氣留而不行，故氣結矣” (《素問·舉痛論篇第三十九》)，有礙于脾之運化。故思慮過度，常致不思飲食，脘腹脹悶等癥。肝在志為怒，肝的疏泄功能正常，氣機調(diào)暢，氣血和調(diào)，則心情舒暢。肝失疏泄，或肝郁氣滯，或升泄太過，均可致情志異常。肝脾不和可致情志失暢。脾胃疾病癥狀中常出現(xiàn)焦慮、抑郁等情志不良癥狀，焦慮、抑郁癥患者亦常出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)癥狀，說明人體情志變化與腸道菌群有關。內(nèi)分泌功能與情志變化均由腦部神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控，腸道微生態(tài)的失衡與肝脾不和的關聯(lián)亦可以看作是腸道菌群與神經(jīng)內(nèi)分泌功能的相互作用。CNS通過轉導神經(jīng)遞質(zhì)向ENS輸送信號或影響內(nèi)分泌的途徑影響著腸道菌群。菌群代謝產(chǎn)物通過誘導神經(jīng)遞質(zhì)釋放、激活免疫、改變腸道分泌等途徑影響神經(jīng)系統(tǒng)功能。菌群代謝產(chǎn)物通過腸黏膜上皮細胞作用，腸神經(jīng)受體信號轉導等路徑，使腸道菌群與腦腸軸實現(xiàn)交流。腦部神經(jīng)免疫網(wǎng)絡決定情志與機體各個器官的代謝調(diào)節(jié)。腸道微生態(tài)失調(diào)導致神經(jīng)免疫網(wǎng)絡調(diào)節(jié)異常，從而在疾病中表現(xiàn)出腸道功能紊亂與代謝、情志失調(diào)的雙重癥狀。

由此可見，中醫(yī)脾胃主受納運化，肝主疏泄調(diào)情志，與腸道微生態(tài)的功能均有直接關聯(lián)性，腸道微生態(tài)學當中許多機制和觀念與脾肝理論體系密切相關，二者具有一定的統(tǒng)一性、相關性。闡明腸道微生態(tài)與肝脾的相關性既有助于研究IBS與腸道微生態(tài)變化關聯(lián)，又能從中醫(yī)角度分析及治療IBS微生態(tài)失調(diào)。

四、總結與展望

IBS是一種表現(xiàn)為腸道功能異常，涉及內(nèi)臟感覺、情志不良的社會心理疾病，病因病機復雜多因，非單一角度而能論證其機制。中醫(yī)的整體辨證分析研究IBS具有全面、客觀特點，腸道菌群及代謝產(chǎn)物對于胃腸道運動功能、腸道免疫、內(nèi)臟感覺、精神狀態(tài)都有著千絲萬縷的聯(lián)系，亦具有整體性、系統(tǒng)性，與中醫(yī)整體辨證觀有異曲同工之處。故此，以腸道微生態(tài)變化為切入點，結合中醫(yī)學與腸道微生態(tài)學，通過客觀的、微觀的、動態(tài)的微生物學基礎分析、闡明中醫(yī)證候，為中醫(yī)辨證提供客觀化、規(guī)范化的依據(jù)。亦為復方中藥與腸道微生態(tài)及其與宿主共代謝物相互作用的研究則提供作用實質(zhì)內(nèi)涵分析基礎，為中醫(yī)藥理論與腸道微生態(tài)學相關研究提供研究基礎。