帕金森病與腸道菌群的相關性研究進展*

潘濤，樊慧杰，徐幸杰，李艷榮，孫芮芮，秦劭晨，賈璐， 宋麗娟，王青，張波，馬存根，4，柴智

(1.山西中醫(yī)藥大學基于炎癥反應的重大疾病創(chuàng)新藥物山西省重點實驗室/神經生物學研究中心，晉中 030619；2.山西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院第一臨床學院，太原 030024；3.山西省衛(wèi)生健康委員會，太原 030006；4.山西大同大學腦科學研究所，大同 037009)

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一種常見于中老年人的神經系統(tǒng)退行性疾病。PD的發(fā)病主要和年齡、環(huán)境、生活方式及遺傳相關，其中遺傳因素和環(huán)境因素起主要作用，PD的關鍵病理特征是α-突觸核蛋白(α-synuclein)異常聚集和黑質多巴胺能神經元變性壞死[1]。當前PD致病因素相對清楚，但發(fā)病機制仍待進一步揭示。目前PD的治療沒有明確有效的神經保護藥物[2]。研究表明，腸道菌群(flora intestina)與PD密切相關，研究兩者之間的關系可進一步解釋PD的發(fā)病機制，為治療PD提供新靶點。

1 PD的發(fā)病機制

目前，PD的發(fā)病機制可能涉及到微生物-腸-腦軸(microbiota-gut-brain axis，MGBA)、氧化應激與線粒體功能障礙、內質網應激與錯誤折疊的蛋白質、神經炎癥、神經營養(yǎng)因子的損失等[3]。

線粒體功能障礙是一種主要的神經病理機制，它可以影響能量供應和通過自噬、促炎免疫反應，從而促進α-突觸核蛋白的聚集。α-突觸核蛋白可導致活性氧(reactive oxygen species，ROS)的積累和線粒體蛋白質的氧化修飾，反之，ROS水平的上升會促進α-突觸核蛋白的聚集[4]。內質網是參與蛋白質質量控制和細胞穩(wěn)態(tài)的重要細胞器，未折疊蛋白的積聚可導致內質網應激，長時間的細胞應激會激活凋亡信號傳導，導致細胞死亡，而蛋白質的錯誤折疊和聚集會導致選擇性神經元死亡[5]。慢性炎癥可直接或間接地促進PD的病因和進展[6]。腦源性神經營養(yǎng)因子可促進神經保護和神經再生[7]。這些機制都可在一定程度上致使多巴胺能神經元的退行性變性、缺失甚至壞死，引起PD的發(fā)生。

PD的發(fā)病機制及病理過程十分復雜，并不是單一的致病機制，而是各機制間相互交錯、互相影響。基于MGBA理論，研究腸道菌群和PD的關系，可能對PD的發(fā)病機制有更新的認識。

2 腸道菌群

健康人的胃腸道內寄居著種類繁多的微生物，這些微生物被稱為腸道菌群。腸道菌群被稱為“第二大腦”，包含細菌、真菌和病毒等，數(shù)量約100萬億個，是人體總細胞數(shù)量的10倍多，這些微生物約占人體微生物總量的80%。

腸道菌群是受多種因素影響，包括遺傳、飲食、藥物和環(huán)境。正常腸道菌群能夠調節(jié)營養(yǎng)代謝，發(fā)揮免疫保護作用，參與MGBA。而腸道菌群紊亂則可能導致阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化和PD等神經系統(tǒng)疾病[8]。

3 腸道菌群與PD的關系

3.1腸道菌群對PD的病理影響

3.1.1微生物-腸-腦軸 MGBA是指腸道菌群、腸道與中樞神經系統(tǒng)(central nervous system，CNS)雙向交流的新通路。腸道菌群與大腦通過自主神經系統(tǒng)(autonomic nervous system，ANS)，迷走神經，腸神經系統(tǒng)(enteric nervous，ENS)，神經遞質和免疫系統(tǒng)等方式進行交流[9]。腸道菌群可主要通過3種方式影響大腦，一是腸道菌群代謝產生神經遞質，經CNS影響大腦功能。二是腸道菌群代謝物可跨越血腦屏障進入CNS發(fā)揮功能。三是腸道菌群代謝物刺激腸分泌系統(tǒng)，產生神經肽類物質，干預迷走神經系統(tǒng)從而影響大腦功能。腸道菌群還可通過干預腸道T細胞干預CNS炎癥反應[10]。另一方面，CNS通過ANS的交感神經和副交感神經的分支以及下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA)軸調節(jié)胃腸道和ENS，可以通過改變腸道環(huán)境間接影響腸道菌群。除此之外，神經元和神經內分泌信號傳導的信號分子也可釋放到腸道中[11]。

3.1.2腸道中的α-突觸核蛋白擴散到腦 PD的神經病理學診斷必不可少的是α-突觸核蛋白的錯誤折疊和異常聚集。α-突觸核蛋白的錯誤折疊是導致PD患者黑質紋狀體多巴胺能神經元缺失的直接原因。BRAAK等[12]研究發(fā)現(xiàn)，ENS出現(xiàn)了錯誤折疊的α-突觸核蛋白，并提出了“Braak分期”，隨著PD病程進展，路易小體沉積的部位會越廣泛。KIM等[13]研究證明，腸道中的α-突觸核蛋白通過迷走神經運輸?shù)竭_大腦。SVENSSON等[14]跟蹤調查了丹麥所有在1977—1995年接受迷走神經切斷術的患者和與之匹配的普通人群相比，發(fā)現(xiàn)完全迷走神經干切斷術可降低PD的發(fā)病。PAN-MOTOJO等[15]通過對小鼠灌胃魚藤酮，發(fā)現(xiàn)魚藤酮對ENS的局部作用可能誘導PD樣進展并重現(xiàn)PD分期的神經解剖學和神經化學特征。以上研究表明腸道中的α-突觸核蛋白的聚集體或可通過MGBA傳播到腦內。

3.1.3腸道菌群及其代謝物引發(fā)α-突觸核蛋白的聚集 PD患者的腸道通透性增加與腸道α-突觸核蛋白的積累有關。腸道菌群是免疫功能和炎癥反應的關鍵調節(jié)劑，在衰老過程中腸道菌群組成的變化可能在免疫系統(tǒng)的逐漸激活和炎癥反應中發(fā)揮作用[16]。腸道通透性增加與內毒素、氧化應激和α-突觸核蛋白聚集的關聯(lián)顯著[17]。錯誤折疊的α-突觸核蛋白不僅可以激活小膠質細胞，激活的小膠質細胞分泌腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6和IL-1β等細胞炎癥因子，進而損害神經元細胞，還可以促進原始T淋巴細胞向效應T淋巴細胞分化、克隆、增殖，形成Th1、Th2和Th17等細胞亞型。這些細胞亞型可以通過血腦屏障，誘導小膠質細胞產生神經毒性作用[18]。DEVOS等[19]發(fā)現(xiàn)PD患者的結腸組織中促炎細胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-6和IL-1β的表達增加、小膠質細胞被激活。

腸溶性短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)，作為腸道菌群的重要的代謝物之一，是GBA相互作用的關鍵介質[20]。SCFAs主要由乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽組成。其中丙酸鹽和丁酸鹽都可介導PD的發(fā)病[21-22]。

所以，PD的發(fā)病機制可能是腸道菌群及其代謝物通過α-突觸核蛋白激活神經膠質細胞，產生一系列炎癥反應和氧化應激，并在雙向調節(jié)MGBA中產生調節(jié)促炎和抗炎反應作用，促使多巴胺能神經元缺失。

3.2腸道菌群對PD癥狀的影響 PD的典型運動障礙包括運動遲緩、靜息性震顫、肌強直和姿勢平衡障礙。非運動性癥狀包括自主性功能障礙、睡眠障礙、認知和精神障礙以及感覺癥狀。胃腸道(gastrointestinal tract，GI)癥狀，如便秘、吞咽困難和胃排空障礙等是最常見的非運動癥狀[23]。LUBOMSKI等[24]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者便秘的可能性是健康人的3倍，并且出現(xiàn)更嚴重的胃腸道功能障礙。BASSOTTI等[25]研究發(fā)現(xiàn)，>70%的PD患者出現(xiàn)慢性便秘，其中排便功能障礙占45%，慢性瀉藥使用率>30%。ABBOTT等[26]研究發(fā)現(xiàn)，便秘患者患PD的風險增加，每天排便少于1次的患者患PD的風險是每天排便2次患者的4.1倍。KENNA等[27]研究表明，與健康人相比，PD患者的便秘更為頻發(fā)，并且胃腸道癥狀更加嚴重。

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp)引起的慢性炎癥對PD發(fā)生發(fā)展起著重要作用。NIELSEN等[28]研究發(fā)現(xiàn)，慢性Hp感染會導致PD的發(fā)生。LOLEKHA等[29]研究發(fā)現(xiàn)Hp根除療法可明顯改善PD患者的運動癥狀和GI癥狀。NYHOLM等[30]發(fā)現(xiàn)感染Hp的PD患者，進行Hp根除治療后，左旋多巴的吸收增加，患者運動癥狀減輕。以上研究表明，Hp影響PD患者的病程發(fā)展，且與臨床癥狀的嚴重程度相關。

小腸細菌過度生長癥(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)指小腸內菌群數(shù)量或菌群種類改變，達到一定程度并引起臨床表現(xiàn)者。臨床表現(xiàn)包括腹痛、腹脹、腹瀉或是吸收不良的表現(xiàn)[31]。GABRIELLI等[32]發(fā)現(xiàn)PD患者中SIBO的患病率明顯高于健康對照組，SIBO與PD患者GI癥狀具有相關性。FASANO等[33]研究發(fā)現(xiàn)在PD患者中，SIBO患病率為54.5%，SIBO可加重PD患者的運動癥狀和GI癥狀。LI等[34]研究發(fā)現(xiàn)SIBO和PD之間存在很強的關聯(lián)，約一半的PD患者SIBO檢測呈陽性。以上研究表明，SIBO可影響PD患者的運動癥狀和GI癥狀。

雖然沒有明確的證據(jù)說明腸道菌群與PD患者癥狀之間有因果關系，但是兩者之間存在著密切的聯(lián)系。通過改善腸道菌群緩解PD患者的運動障礙及非運動癥狀，改善PD患者的生活質量的方法或可行。

3.3PD患者的腸道菌群變化 SCHEPERJANS等[35]研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，PD患者的糞便中顯示出普雷沃菌科(Prevotellaceae)顯著減少。此外，在PD患者的糞便中，腸桿菌科(Enterobacteriaceae)的豐度與患者運動癥狀之間存在直接的相關性。SUN等[36]研究表明，PD小鼠的糞便顯示出，厚壁菌門(Firmicutes)和梭菌目(Clostridiales)減少，而變形菌門(Proteobacteria)和腸桿菌增加。LIN等[37]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組腸道菌群對比，PD患者腸道菌群中普雷沃菌科顯著減少。趙程等[38]研究結果顯示，在門水平上，放線菌門(Actinobacteria)在PD組相對豐度明顯高于健康對照組，而擬桿菌門(Bacteroidetes)中PD組相對豐度卻顯著降低。在科水平上，韋榮球菌科(Veillonellaceae)、鏈球菌科(Streptococcaceae)、腸桿菌科、乳桿菌科(Lactobacilliaceae)和雙歧桿菌科(Bifidobacteriaceae)在PD組相對豐度均有明顯增高，而巴斯德桿菌科(Pasteurellaceae)在PD組中相對豐度卻明顯低于健康對照組。以上的研究表明，PD患者的腸道菌群與健康人的腸道菌群有差異性，且腸道菌群的變化與PD有較高的相關性。

4 通過調節(jié)腸道菌群治療PD

4.1祖國傳統(tǒng)醫(yī)學療法 針刺可以對PD模型小鼠多巴胺能神經元有一定的保護作用，并且能夠增加PD小鼠腸道菌群的多樣性，上調了擬桿菌、普雷沃氏菌等具有抗炎、保護腸神經作用的菌群豐度，下調艾克曼菌屬(Akkermansia)等破壞腸道屏障的菌群豐度[39]。大黃粉穴位貼敷聯(lián)合金雙歧調理腸道菌群，在治療PD并發(fā)便秘方面療效較好[40]。甘松對PD大鼠具有明顯的治療作用，其作用機制可能是通過調節(jié)腸道菌群，降低促炎因子水平，減少α-突觸核蛋白在腸道和腦部的聚集，從而改善腸道炎癥及神經炎癥[41]。地黃飲子對腎虛證PD小鼠腸道菌群組成結構具有一定影響，主要對厚壁菌門下各屬水平的菌群豐度影響較大[42]。PD發(fā)病伴隨多種腸道菌群的變化，其中擬桿菌門與中醫(yī)內熱證呈正相關，而非特異的厚壁菌門分別與內熱證和痰濁證負相關，對中醫(yī)藥選擇治療具有潛在指導價值[43]。

總之，祖國傳統(tǒng)醫(yī)學通過PD與腸道菌群的關聯(lián)中，在針灸、中藥和中醫(yī)學術思想等方面都取得進展，深度挖掘傳統(tǒng)中醫(yī)藥通過調節(jié)腸道菌群治療PD，任重而道遠。

4.2益生菌 益生菌是一種有益作用的活性微生物，機體可通過攝入益生菌改善腸道菌群組成。IBRAHIM等[44]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者服用多菌株益生菌(Hexbio)超過8周，可顯著改善其便秘癥狀。林悄然等[45]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者使用復合乳酸菌制劑后，大便質堅硬、排便次數(shù)減少、排便費力等癥狀得到改善。由此可見，益生菌可通過調節(jié)腸道菌群緩解PD患者的便秘狀況，提升患者生活質量。

4.3糞菌移植 糞菌移植(fecal microbiota trans-plantation，F(xiàn)MT)已在許多臨床疾病治療上進行研究，且取得一定的療效。通過FMT對PD患者進行干預，有可能改善其腸道菌群失調，抑制神經炎癥[46]。SUN等[36]研究表明，F(xiàn)MT可調節(jié)腸道微生物群，增加PD小鼠紋狀體多巴胺和5-羥色胺含量，通過抑制神經炎癥和減少Toll樣受體(Toll-like receptor 4，TLR4)/TNF-α信號傳導保護PD小鼠。

4.4腸道清潔和飲食干預 HEGELMAIER等[47]研究發(fā)現(xiàn)，無論是單純的飲食干預還是腸道清潔都可能導致PD患者腸道菌群的改變。在1年的隨訪中，PD患者經素食和糞便灌腸后，可降低每日服用左旋多巴的劑量，癥狀顯著改善。在治療PD中進行腸清潔，完善的治療方法和包括SCFAs在內的飲食干預措施，不僅對腸道菌群有積極作用，而且可能對PD臨床過程起到有益作用。

4.5遺傳基因 VASCELLARI等[48]對苦味受體TAS2R38的遺傳變異與腸道微生物群組成之間的關聯(lián)進行了一項初步研究，研究發(fā)現(xiàn)PD患者的腸道微生物群組成與TAS2R38的遺傳變異有關。這項研究符合味覺基因和腸道微生物之間緊密相互作用的假說。

5 結束語

腸道菌群可通過GBA影響PD的發(fā)病，腸道菌群紊亂可加重PD患者癥狀，通過調節(jié)腸道菌群治療PD是有效的。通過對腸道菌群和PD關聯(lián)性的深入研究，進一步探討腸道菌群在PD發(fā)病中的作用機制，將為把腸道菌群作為PD發(fā)病的重要生物標志物和以腸道菌群作為治療靶點提供新的依據(jù)。