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    鈣庫操縱性鈣內(nèi)流對低氧性肺血管收縮作用的研究進展

    2022-11-26 17:49:08趙悅孚蓋祥云王金宇趙恩麒
    關(guān)鍵詞:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)低氧肺動脈

    趙悅孚,蓋祥云*,王金宇,趙恩麒

    (青海民族大學(xué)藥學(xué)院,青海西寧 810007)

    肺高壓(pulmonary hypertension,PH)是由于一些已知或未知的原因所導(dǎo)致肺動脈壓異常升高的疾病,PH 的最新診斷標準為:平均肺動脈壓≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),肺毛細血管楔壓≤15 mmHg[1]。其臨床癥狀主要表現(xiàn)為早期沒有明顯的癥狀,隨著病情發(fā)展出現(xiàn)異常氣促,患者還伴隨胸悶、頭暈、乏力等癥狀。該病由肺血管結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變,引起肺動脈壓升高,繼而發(fā)展成右心衰竭甚至死亡[2-4]。其發(fā)病原因很可能與患者肺血管結(jié)構(gòu)功能、患者用藥情況以及環(huán)境因素、遺傳因素等有關(guān)[5]。通常在臨床上可以將PH 分為5 大類:①動脈性PH(pulmonary arterial hypertension,PAH);②左心疾病所引發(fā)的PH;③肺部疾病和(或)低氧所引發(fā)的PH(hypoxic pulmonary hypertension,HPH);④慢性血栓栓塞性PH(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)和其他肺動脈阻塞性病變所引發(fā)PH;⑤不知明或多因素所引發(fā)的PH[6]。HPH 屬于上述臨床分類中的第三類,是急性或慢性高山病等發(fā)病的重要病理生理學(xué)基礎(chǔ)。

    研究發(fā)現(xiàn)低氧誘導(dǎo)的肺血管收縮與肺動脈平滑肌細胞(pulmonary artery smooth muscle cells,PASMC)內(nèi)Ca2+濃度密切相關(guān),而細胞膜上的電壓依賴性鈣通道(Voltage dependent calcium channels,VDCC)、受體操縱性鈣通道(Receptor operated calcium channel,ROCC)、鈣庫操縱性鈣通道(Store operated calcium channel,SOCC)、Na+/Ca2+交換蛋白、Ca2+泵以及細胞內(nèi)鈣庫的釋放都是涉及細胞內(nèi)Ca2+濃度變化的主要因素。其中SOCC 的機制較為復(fù)雜且是影響Ca2+內(nèi)流的關(guān)鍵因素。本文就低氧誘導(dǎo)的鈣庫操縱性鈣內(nèi)流對肺血管收縮作用的研究進展,做一綜述。

    1 鈣庫操縱性鈣通道(SOCC)

    Ca2+參與調(diào)節(jié)機體的多種功能,如細胞代謝、增殖、分裂、分化、基因轉(zhuǎn)錄、肌肉興奮收縮和細胞死亡等[7],通常被認為是生命活動過程中重要的信號分子之一,是細胞內(nèi)關(guān)鍵的第二信使[8]。在PASMC 中,當細胞內(nèi)產(chǎn)生級聯(lián)信號時,Ca2+濃度需要達到一定標準,一旦達到該濃度,信號蛋白便可以產(chǎn)生級聯(lián)信號,激活下游效應(yīng)器,調(diào)節(jié)相應(yīng)的反應(yīng)。但是在細胞能夠觸發(fā)Ca2+信號以激活維持健康細胞所需的某些過程之前,必須使細胞中維持一個穩(wěn)定的Ca2+水平[9]。

    鈣庫是指一系列細胞內(nèi)具有Ca2+儲存能力的細胞器例如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、肌質(zhì)網(wǎng)等,這些細胞器中含有大量的Ca2+,同時也含有對Ca2+具有高容量,低親和力的蛋白,這類細胞器表面還存在各種Ca2+轉(zhuǎn)移系統(tǒng),對Ca2+有很強的攝入功能以及誘導(dǎo)Ca2+釋放的能力[10]。若儲存在在鈣庫中的Ca2+耗竭,將會導(dǎo)致細胞膜上的SOCC的開放,進而引發(fā)Ca2+內(nèi)流[11-12]。

    SOCC 是一種高鈣選擇性陽離子通道,存在于細胞膜上,其作用機制是在一些特定條件下,當相關(guān)的G 蛋白偶聯(lián)受體被激活后,通過磷脂酶C(Phospholipase C,PLC)介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),將4.5-二磷酸酯水解為二酰甘油(Diacylglycerol,DAG)和可溶性三磷酸肌醇(Inositol 1,4,5-triphosphate,IP3),IP3結(jié)合于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌質(zhì)網(wǎng)上的IP3受體,從而誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌質(zhì)網(wǎng)中的Ca2+釋放到細胞質(zhì)中[13]。當鈣庫耗竭后,又可激活細胞膜上的SOCC 通道,引發(fā)鈣庫操縱性鈣內(nèi)流,使鈣庫重新充盈。目前的研究發(fā)現(xiàn)在低氧環(huán)境的刺激下SOCC是介導(dǎo)Ca2+異常內(nèi)流的重要因素,其誘發(fā)的Ca2+內(nèi)流量雖較小,但持續(xù)時間較長,導(dǎo)致PASMC內(nèi)Ca2+濃度異常升高,破壞細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài),從而引發(fā)肺血管收縮進而導(dǎo)致肺血管重構(gòu)。

    2 鈣庫操縱性鈣通道的三種結(jié)構(gòu)蛋白與低氧性肺血管收縮

    SOCC 的分子結(jié)構(gòu)主要包括三種分子結(jié)構(gòu)蛋白:經(jīng)典瞬時受體電位通道(Transient receptor potential canonical,TRPC)、微囊蛋白(caveolin-1)、Orai 蛋白和基質(zhì)相互作用分子復(fù)合體(Stromal interaction molecule,STIM)。

    2.1 經(jīng)典瞬時受體電位通道

    經(jīng)典瞬時受體電位通道被認為是非選擇性陽離子通道。研究發(fā)現(xiàn)TRP 通道的一個子家族TRPC 通道對Ca2+有高度滲透性,在PASMC 中TRPC3、TRPC6、TRPC7 構(gòu)成ROCC 與G 蛋白共同參與調(diào)節(jié)Ca2+內(nèi)流。而TRPC1、TRPC4、TRPC5、TRPC6 參與SOCC的構(gòu)成[14-15]。低氧性肺動脈高壓的發(fā)病機制與PASMC靜息期胞內(nèi)Ca2+的濃度的升高有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)Ca2+濃度的升高主要與低氧導(dǎo)致的SOCC 活性增強,和TRPC蛋白表達升高有關(guān)。

    Notch 蛋白是一類高度保守的細胞膜表面受體,參與細胞正常形態(tài)發(fā)生改變的多個過程,包括細胞的分化、細胞凋亡、細胞增殖以及細胞膜的形成。現(xiàn)在已有兩項研究證實了TRPC6 蛋白依賴Notch 蛋白表達,研究發(fā)現(xiàn)提高Notch 蛋白表達可以引發(fā)轉(zhuǎn)錄調(diào)控TRPC6 蛋白,在HPH 中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn),低氧可以通過激活Notch 蛋白從而上調(diào)TRPC6 蛋白的表達進一步使SOCC 的作用增強引發(fā)持續(xù)性SOCE,導(dǎo)致PASMC內(nèi)Ca2+濃度升高使肺動脈發(fā)生收縮。實驗發(fā)現(xiàn)TRPC6 蛋白在低氧誘導(dǎo)的PASMC 和低氧誘導(dǎo)的肺動脈高壓大鼠肺組織中的表達上調(diào),同時也發(fā)現(xiàn)低氧還可以誘導(dǎo)Orai1、Orai2和STIM2的蛋白表達的上調(diào),證明了低氧可以誘導(dǎo)TRPC 蛋白表達升高從而引發(fā)肺血管收縮[16]。

    2.2 微囊蛋白(caveolin-1)

    小凹內(nèi)陷(caveolae)一種是特殊形式的脂筏。脂筏包含在質(zhì)膜內(nèi),在質(zhì)膜上形成內(nèi)陷,是鞘脂質(zhì)和膽固醇的動態(tài)組合,它們參與細胞的信號傳遞和運輸,并已被證明對血管和血壓有重要的調(diào)節(jié)作用。它們可以集中或分離受體和信號中間體,并形成局部激酶和磷酸酶,從而修飾下游信號[17]。

    小凹內(nèi)陷主要是由微囊蛋白caveolin-1 和Cavins 蛋白家族組成的,已被證實caveolin-1 在PASMC 上大量表達。研究表明,在特發(fā)性肺動脈高壓患者的PASMC 中caveolin-1 的表達上調(diào),采用RNA 沉默技術(shù)敲除caveolin-1 或者破壞小凹內(nèi)陷結(jié)構(gòu)可以減弱SOCE,從而達到抑制血管收縮的作用。另外Yang 等人的實驗表明,低氧同樣也會導(dǎo)致caveolin-1 蛋白表達增加。實驗進一步發(fā)現(xiàn)在低氧條件的刺激下caveolin-1 的表達上調(diào),SOCE 的作用增強,PASMC 中Ca2+濃度升高。因此證明了低氧可以誘導(dǎo)caveolin-1 的表達上調(diào),加強SOCE 的作用可引發(fā)低氧性肺血管收縮[18-19]。

    2.3 Orai蛋白和STIM

    Orai 蛋白是一種跨膜蛋白,主要是由Orai1、Orai2 和Orai3 三種亞型組成,形成鈣通道的離子傳導(dǎo)孔,當其過表達時可以參與SOCC通道的形成[20]。

    基質(zhì)相互作用分子復(fù)合體(Stromal interaction molecule,STIM)是一種單次跨膜Ca2+結(jié)合型蛋白,駐留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌質(zhì)網(wǎng)膜上,是一種Ca2+的傳感器[21-22]。它結(jié)構(gòu)中具有一個內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌質(zhì)網(wǎng)膜內(nèi)的N端和一個細胞質(zhì)內(nèi)的C 端,分別影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌質(zhì)網(wǎng)中Ca2+存儲和Ca2+的釋放。

    Orai蛋白和STIM 蛋白是導(dǎo)致細胞發(fā)生SOCE的主要介質(zhì)。SOCE 依賴于STIM/Orai/TRPC 蛋白復(fù)合物。當Ca2+存儲耗盡時,STIM 蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌質(zhì)網(wǎng)膜連接處積累,促進Orai蛋白與TRPC的功能耦合形成SOCC。STIM 具有STIM1 和STIM2 兩種亞型。當關(guān)閉STIM1 時,STIM2 單獨表達會抑制SOCE,但其與Orai1 共同表達時則會導(dǎo)致SOCE。研究發(fā)現(xiàn),當鈣庫耗竭時,STIM1 會從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌質(zhì)網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移到細胞膜上,從而激活SOCC 導(dǎo)致SOCE[23],進而導(dǎo)致肺血管收縮。Zhou 等人成功地建立平滑肌特異性STIM1 蛋白敲除小鼠模型,研究發(fā)現(xiàn)STIM1 蛋白敲除的小鼠其SOCC 介導(dǎo)的低氧性肺血管的收縮完全消失[24]。另外有研究發(fā)現(xiàn),在低氧誘導(dǎo)的肺動脈高壓中STIM2、Orai1、Orai2 蛋白的表達增加,Wang 等人經(jīng)實驗研究發(fā)現(xiàn)采用人參皂苷Rb1 可有效的抑制肺動脈平滑肌中STIM2、Orai1、Orai2 的共同表達,從而改善肺血管收縮達到緩解肺動脈高壓的作用[25]。

    3 新型潛在SOCC 蛋白組成分子—瞬時受體電位M8

    瞬時受體電位M8(Transient receptor potential melastatin 8,TRPM8)是TRP 家族的另一種亞型,也是Ca2+內(nèi)流通道,最初被鑒定為人前列腺特異性基因。它在人前列腺癌中表達為雄激素反應(yīng)性上調(diào),可能參與細胞增殖和轉(zhuǎn)移。TRPM8 也是感覺神經(jīng)元中檢測低溫的薄荷腦和冷敏感離子通道。它也在骨骼和平滑肌、肺、膀胱和泌尿生殖道表達,但在這些組織中的功能尚不清楚[26]。Yun 等人的研究發(fā)現(xiàn),低氧誘導(dǎo)的肺動脈高壓大鼠的PASMC 中TRPM8 表達下調(diào),TRPM8 介導(dǎo)的陽離子進入減少,通過上調(diào)TRPM8 的表達發(fā)現(xiàn),對PASMC 內(nèi)SOCE的抑制作用顯著增強。這些結(jié)果表明,上調(diào)TRPM8 的表達可以抑制SOCE 從而達到緩解肺動脈收縮的作用[27]。

    4 結(jié)語

    低氧性肺動脈高壓是一種常見的高原病,發(fā)病原因主要是由于早期肺血管發(fā)生持續(xù)收縮以及后期肺血管重構(gòu),且不可被逆轉(zhuǎn),隨著病情發(fā)展最終導(dǎo)致右心室功能衰竭。該病早期臨床表現(xiàn)不明顯,不易被診斷,導(dǎo)致死亡率較高。肺血管持續(xù)性收縮是導(dǎo)致該病發(fā)生的重要前提,所以可以通過緩解肺血管收縮,從而抑制HPH 的發(fā)展。

    近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)低氧誘導(dǎo)PASMC內(nèi)Ca2+濃度變化是引發(fā)低氧性肺血管收縮的關(guān)鍵性因素,其中SOCC 的作用至關(guān)重要。在低氧條件的刺激下SOCC 可以發(fā)生持續(xù)性的SOCE,導(dǎo)致PASMC 內(nèi)Ca2+濃度異常升高從而引發(fā)低氧性肺血管收縮。有效抑制Ca2+內(nèi)流,有望為治療低氧性肺動脈高壓提供新的方法。

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