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    基于風險管理策略的藥物臨床試驗質(zhì)量管理*

    2022-11-26 18:47:15程曉華余路易白薇溫金華胡錦芳
    醫(yī)藥導報 2022年4期
    關鍵詞:臨床試驗受試者管理體系

    程曉華,余路易,白薇,溫金華,胡錦芳

    (南昌大學第一附屬醫(yī)院臨床試驗研究中心,南昌 330006)

    隨著全球新藥研發(fā)的快速發(fā)展和新藥研發(fā)技術的不斷更新,藥監(jiān)管理部門對臨床試驗的監(jiān)管要求日趨嚴格,2020年7月1日正式實施的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)提出的基于風險的質(zhì)量管理概念已日益得到廣泛認同[1]。自2015年7月22日以來原國家食品藥品監(jiān)督管理總局對臨床試驗的實施情況進行了全面檢查,檢查中發(fā)現(xiàn)了許多試驗數(shù)據(jù)不真實、試驗操作不規(guī)范、試驗記錄不完整等問題[2]。各種高頻質(zhì)量問題的出現(xiàn)引發(fā)了臨床試驗各方對試驗質(zhì)量管理風險的關注和重視,如何整合有限的管理資源并高效運用,最大限度地提高臨床試驗質(zhì)量是開展臨床試驗的醫(yī)療機構當前面臨的巨大挑戰(zhàn)。作為臨床試驗現(xiàn)場質(zhì)量管理主體的臨床試驗機構,亟需建立符合自身需求的質(zhì)量管理體系,解決如何利用有限的資源實現(xiàn)臨床試驗全過程質(zhì)量管理目標的問題。

    本文擬以臨床試驗質(zhì)量風險管理為切入點,針對臨床試驗過程中質(zhì)量風險管理的相關內(nèi)容進行闡述,探索將風險管理策略嵌入到臨床試驗機構的質(zhì)量管理體系的新模式,以期降低風險事件發(fā)生率或影響程度,為臨床試驗質(zhì)量的動態(tài)、實時監(jiān)管提供理論支撐。

    1 建立基于風險管理策略的目的和意義

    臨床試驗機構建立的質(zhì)量管理體系是為實現(xiàn)長期質(zhì)量目標,將有限資源同管理過程與方法有機結(jié)合的系統(tǒng)管理模式。開展基于風險的思維策劃、優(yōu)化質(zhì)量管理體系過程及評價質(zhì)量管理體系的有效性并實施持續(xù)改進至關重要,現(xiàn)行版GCP和ISO 9001《質(zhì)量管理體系要求》均提出將基于風險的思維融入質(zhì)量管理體系中,但由于不同臨床試驗機構間組織架構、人力資源、管理模式和管理能力的差異,導致風險管理架構的設計與實施存在很多差異。采用基于風險的思維策略可有效促使機構內(nèi)部確定可能導致質(zhì)量管理體系偏離策劃結(jié)果的各種因素,從而及時有效地采取預防措施,最大限度減少不利因素帶來的影響。因此,基于風險的質(zhì)量管理體系,其核心內(nèi)容更加強調(diào)應用“過程方法和基于風險的思維”,在運用風險管理策略及合理的過程方法中進一步明確臨床試驗管理應始終堅持基于風險的思維對臨床試驗過程和質(zhì)量體系進行管理,以現(xiàn)有資源有效控制過程變化、不斷采取措施應對變化,以幫助臨床試驗申辦者、研究者、倫理委員會等參與主體在臨床試驗中更好地遵循GCP,從而實現(xiàn)預期結(jié)果,提高臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量和保障受試者的權益與安全。

    2 質(zhì)量風險管理策略在臨床試驗過程中的運用

    眾所周知,臨床試驗質(zhì)量管理風險主要包括系統(tǒng)風險和試驗風險,無論是何種風險,對于質(zhì)量管理的各個層級而言,應依從現(xiàn)行GCP相關法規(guī)和藥監(jiān)管理部門的監(jiān)管要求,將臨床試驗質(zhì)量管理的重心前移,堅持從事后控制轉(zhuǎn)變?yōu)槭轮斜O(jiān)管(過程控制)、事前控制(預防控制)為主的思想,這也是質(zhì)量管理人員在實踐中總結(jié)出來的基于“預防為主”的風險管理理念[3]。如何實現(xiàn)事前控制,識別不同臨床試驗階段的風險點并加以分析,采取合理的方法和流程去做預防和糾正措施(Corrective Action & Preventive Action,CAPA),是臨床試驗機構全面認識并理解風險前移思想的關鍵所在。

    臨床試驗機構作為臨床試驗現(xiàn)場質(zhì)量管理的主體部門,在臨床試驗全過程中須充分評估可能存在的風險,并對其風險進行識別、分析與評價,運用風險控制方法和管理策略對風險等級進行評估和處理。風險的識別著重關注可能出現(xiàn)問題的環(huán)節(jié),利用已有經(jīng)驗與知識對潛在危險、質(zhì)量風險進行識別,并識別可能會發(fā)生的后果。風險分析主要是評估潛在危險存在的可能性,分析其對事件影響的嚴重程度,并運用風險管理工具對影響程度進行定量或定性處理。最后通過風險評估對已辨識風險的等級進行定性、定量,建立有效的風險管理策略。

    2.1質(zhì)量風險點的控制 基于風險的策略意味著在建立質(zhì)量管理體系及其組成過程和活動時,與策略方法相結(jié)合,定性或定量地考慮風險,針對各階段設置特定的監(jiān)視和測量檢查點,而非對臨床試驗所有環(huán)節(jié)內(nèi)容逐個檢查。在立項管理階段組織識別風險源,明確風險評估方法,制定風險控制措施;在項目實施階段組織落實風險控制措施的有效性及風險評估活動,對實施風險控制點和檢查點予以監(jiān)視和測量,適時采取合理的CAPA。

    2.1.1立項管理 立項風險點多數(shù)與立項審查流程、審查人員的資質(zhì)和能力有關,管理上可建立完善的立項審查制度,采用機構秘書形式審查、審查小組審議,明確識別和評估風險檢查點,對不同層級的風險點采取相應監(jiān)管措施,其風險點主要包括:①申辦者:申辦者的資質(zhì)與背景,如信譽、企業(yè)規(guī)模、業(yè)內(nèi)認知度、外資背景、研究水平及專業(yè)程度,醫(yī)學和監(jiān)查團隊支持項目質(zhì)量的能力,建立基于風險的質(zhì)量管理監(jiān)查計劃,具有承擔試驗風險的能力等;②臨床試驗機構:建立臨床試驗綠色通道,足夠的受試者資源,必要的研究條件和人員配備;③研究團隊:團隊人員具有GCP規(guī)范要求的資質(zhì)、經(jīng)驗及能力,主要研究者具有高級職稱并參加過三個以上藥物臨床試驗,充足的時間和精力,既往質(zhì)量檢查中是否有不良記錄等;④臨床試驗方案設計:重點審查臨床試驗方案的科學性、可行性,受試人群和對照組的選擇理由充分、干預措施合理、主要療效和安全性評價指標合適,治療窗口期、采血和指標評價時間的設置以及暫?;蚪K止試驗的標準、安全性事件的應急預案和處理流程合理合規(guī),數(shù)據(jù)的管理與統(tǒng)計、預期方案實施可行性等設計是否合理是審查的重點,并能確保順利開展[4];⑤遞交的倫理資料:審查遞交文件資料的完整性及各文件版本信息,知情同意書涵蓋GCP要求的完整內(nèi)容、各條款內(nèi)容描述合理,語言表達通俗易懂,招募廣告內(nèi)容合理,不具有誘導性和欺騙性,是否購買保險,是否涉及人類遺傳資源問題,研究團隊人員資質(zhì)符合要求;⑥其他:中心實驗室資質(zhì)及樣本管理各環(huán)節(jié)的管理規(guī)范且有相關操作手冊,臨床試驗記錄表格內(nèi)容涵蓋各環(huán)節(jié)管理的全過程,采用的數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)(EDC)通過系統(tǒng)驗證,具有權限管理和稽查軌跡等功能。

    2.1.2項目實施階段 實施階段風險點多數(shù)與研究者的專業(yè)能力、執(zhí)行力和機構建立的質(zhì)量管理體系有關,在管理上應重視研究人員的培訓和標準操作規(guī)程等體系文件的建設,臨床試驗機構和專業(yè)組注重基于風險的項目質(zhì)量管理[5],針對不同層級的風險點采取相應持續(xù)改進的措施進行風險質(zhì)量控制。①臨床試驗機構:醫(yī)院信息化系統(tǒng)對臨床試驗過程全過程記錄且記錄可溯源,受試者免費用藥和檢查綠色通道可操作性強,提高就醫(yī)體驗,臨床試驗相關費用未占用醫(yī)保資源[6-7],建立風險質(zhì)量管理體系文件并嚴格執(zhí)行,保存有質(zhì)量管理記錄;②研究者:研究人員具有資質(zhì)并完成培訓,授權范圍與執(zhí)行授權內(nèi)容相符,執(zhí)行與臨床試驗有關的醫(yī)學決策和結(jié)果判定,根據(jù)試驗方案要求篩選受試者,并具有證據(jù)文件;按法規(guī)及方案的要求進行安全性事件的全程管理,受試者得到妥善的醫(yī)學處理,審查受試者日記卡并進行相關記錄,試驗用藥品和生物樣本記錄真實、完整,嚴格執(zhí)行盲法和隨機,受試者充分知情同意,知情過程記錄于源文件中,受試者補助按要求發(fā)放等;③申辦者:監(jiān)查員根據(jù)監(jiān)查計劃執(zhí)行風險監(jiān)查,監(jiān)查內(nèi)容涵蓋臨床試驗各環(huán)節(jié),監(jiān)查發(fā)現(xiàn)問題及時反饋給研究者和/或機構辦公室的記錄,并制定和執(zhí)行合理的CAPA等;④臨床試驗協(xié)調(diào)員:未執(zhí)行醫(yī)學相關操作,如記錄原始文件、結(jié)果判定、采集血樣等,未發(fā)生由CRC能力和責任心不足導致的嚴重方案違背等;⑤試驗用藥品和生物樣本管理:嚴格執(zhí)行標準操作規(guī)程或操作手冊相關要求,記錄涵蓋管理全過程,儀器設備齊全,具有合格校準文件,異常情況有相關相應說明等;⑥安全性事件的管理:發(fā)生的不良事件及嚴重不良事件依據(jù)法規(guī)和試驗機構的要求進行了及時記錄和報告,受試者的權益是否受到損害,對于與試驗相關的安全性事件對受試者遭受的損害進行了及時合理的救治和補償/賠償;⑦其他:影響有效性和安全性判定的合并用藥和不良事件漏記;住院/門診病歷體現(xiàn)臨床試驗的相關信息;原始記錄文件建立受控要求;方案偏離報告?zhèn)惱砦瘑T會,有處理措施的記錄等;

    2.1.3項目結(jié)題 基于風險的質(zhì)量管理以事中監(jiān)管、事前控制為主,而試驗結(jié)束后風險質(zhì)量管理同等重要。一方面可進一步加強研究者對存在問題的認知,促進以后操作的規(guī)范;另一方面,在數(shù)據(jù)鎖庫和資料歸檔前,對完成整體情況進行系統(tǒng)評估,及時整改問題和文件補充。最終為臨床試驗機構的管理流程優(yōu)化提供依據(jù)。

    2.2質(zhì)量風險管理的跟蹤與持續(xù)改進 對于臨床試驗全過程中發(fā)現(xiàn)的問題,鑒別影響數(shù)據(jù)可靠性和受試者安全性的系統(tǒng)風險,明確質(zhì)量容忍度[8]。首先,臨床試驗機構應根據(jù)風險發(fā)生概率制定出降低風險的計劃與措施,明確整改責任人與具體時限;其次,持續(xù)跟蹤風險控制方案的執(zhí)行,及時跟蹤、監(jiān)督落實,最終由質(zhì)量管理部門審核執(zhí)行結(jié)果;其三,明確可接受的風險等級,如風險在該等級以下,則不需要持續(xù)降低風險;最后,在風險管理程序?qū)嵤┑倪^程中,臨床試驗機構與申辦者應加強溝通,交換、共享相關信息,以確保各方面均可獲得全面的信息,以便隨時調(diào)節(jié)風險管理措施,最終獲得最佳的風險控制結(jié)果。

    3 臨床試驗機構執(zhí)行基于風險管理策略的建議

    3.1提高專職人員的配備及能力培養(yǎng) 2019年11月29日發(fā)布的《藥物臨床試驗機構管理規(guī)定》明確提出“藥物臨床試驗機構設立或者指定的藥物臨床試驗組織管理專門部門,統(tǒng)籌藥物臨床試驗的立項管理、試驗用藥品管理、資料管理、質(zhì)量管理等相關工作,持續(xù)提高藥物臨床試驗質(zhì)量”[9]。臨床試驗機構應建立相適應的專職人員隊伍,由于不同機構間管理模式、重視程度和資源投入的差異,導致人員配備和職能設置存在不同。目前大部分機構專職人員較少、專業(yè)化程度不高,立項管理、試驗用藥品管理、資料管理等日常工作需耗費大量時間和精力,對臨床試驗質(zhì)量管理環(huán)節(jié),尤其是事前控制和過程控制就突顯不足。因此,臨床試驗機構可根據(jù)自身需求,一方面建立基于風險策略的質(zhì)量管理體系,加大對專業(yè)化、專職化的人員能力的培養(yǎng),充分利用有限的人力資源完成臨床試驗全過程的質(zhì)量管理目標。另一方面重視對臨床試驗研究者培訓和項目實施過程中的及時指導和交流,保證其全面掌握GCP并對研究方案有準確理解并嚴格執(zhí)行[10]。

    3.2加強信息化管理平臺的建設 規(guī)范的臨床試驗操作和數(shù)據(jù)管理是實現(xiàn)高質(zhì)量臨床試驗的必要條件,臨床試驗信息化對臨床試驗數(shù)據(jù)和質(zhì)量的控制起著至關重要的作用[11]。目前,臨床試驗數(shù)量的增多和監(jiān)管部門對質(zhì)量要求的不斷提升,對機構有限的人力資源條件完成全流程的質(zhì)量管理提出了巨大的挑戰(zhàn),信息化系統(tǒng)在提升臨床試驗質(zhì)量管理效率中可發(fā)揮重要作用[12]。臨床試驗機構可通過將臨床試驗信息化系統(tǒng)與醫(yī)院信息化系統(tǒng)(如HIS、LIS、PACS等)的對接,將基于質(zhì)量管理風險環(huán)節(jié)和監(jiān)測點嵌入信息化系統(tǒng)中,完成對質(zhì)控檢查點的自我定制,實現(xiàn)制定基于風險的質(zhì)控計劃、設置風險提醒、記錄質(zhì)控問題等功能,并實現(xiàn)在線問題的反饋和整改,將有力提高質(zhì)量管理效率,降低臨床試驗質(zhì)量風險。

    3.3建立基于風險的計劃(plan)-執(zhí)行(do)-檢查(check)-處置(action)(PDCA法)質(zhì)量管理方法 隨著我國GCP相關規(guī)范的不斷更新,臨床試驗機構應根據(jù)現(xiàn)行法規(guī)要求及時更新和制定臨床試驗質(zhì)量管理制度和SOP,在基于風險的管理策略基礎上引入合理的質(zhì)量管理方法顯得尤為重要[13]。PDCA循環(huán)作為質(zhì)量管理的基本方法,可根據(jù)質(zhì)量目標,建立自己的PDCA循環(huán)實現(xiàn)提高臨床試驗質(zhì)量的總目標[14]。該方法適用于對質(zhì)量的過程管理,臨床試驗機構可根據(jù)SOP的要求提出質(zhì)量管理計劃,在風險的質(zhì)量管理中發(fā)現(xiàn)的問題進行分級評估,及時反饋至研究者或申辦方,并要求在規(guī)定時間內(nèi)實施整改及最終完成對整改情況進行復核檢查,確保問題的落實和處理,實施PDCA的閉環(huán)跟蹤管理和持續(xù)改進。

    4 結(jié)語

    質(zhì)量是永恒的主題,臨床試驗質(zhì)量管理成效直接關系臨床試驗數(shù)據(jù)的科學可靠,更關系到藥品注冊上市后患者的健康與安全。新版GCP強調(diào)了GCP是臨床試驗全過程的質(zhì)量標準,臨床試驗的質(zhì)量管理體系應當覆蓋臨床試驗的全過程,重點強調(diào)了建立基于風險的質(zhì)量管理概念,并對臨床試驗中質(zhì)量管理中的常見問題記錄和處理提出新的要求。臨床試驗機構工作重點內(nèi)容的質(zhì)量管理,從立項至項目結(jié)題的全過程中均可能受到各類風險因素的影響,臨床試驗機構高效的質(zhì)量管理應以科學合理的研究設計,嚴謹?shù)难芯繄F隊,完善的質(zhì)量保證體系為基礎。因此,在臨床試驗實施前,嚴格把控立項管理和倫理初始審查這兩個關鍵環(huán)節(jié),在試驗實施過程中充分分析和評估各環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風險因素,對風險環(huán)節(jié)實行質(zhì)量管理全覆蓋,將臨床試驗的質(zhì)量控制由事后審查變成事前預防,及時干預,把風險降到最低,有效減少臨床試驗質(zhì)量問題。

    近年來,基于風險的質(zhì)量管理體系的構建理念和應用已日益廣泛,但臨床試驗機構仍在不斷探索。臨床試驗機構應依據(jù)新版GCP規(guī)范及指導原則要求,不斷細化臨床試驗的全過程管理,加強人員及硬件配備、專業(yè)能力水平、信息化管理平臺等方面的建設,建立和完善適用于自身需求的風險評估體系,利用現(xiàn)有的有限人力資源,運用合理的質(zhì)量管理方法,加強對臨床試驗全過程實施有效監(jiān)控,以實現(xiàn)最大程度減少質(zhì)量風險。

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