新法規(guī)下化學藥品注冊標準變更相關(guān)要求

盧雪明,劉福龍,李德寶,房娟娟,劉軍田,謝紀珍

(山東省食品藥品審評查驗中心，山東 濟南 250014)

藥品應(yīng)當符合國家藥品標準和經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局核準的藥品質(zhì)量標準。經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局核準的藥品質(zhì)量標準，為藥品注冊標準[1]。藥品注冊標準關(guān)系到藥監(jiān)部門監(jiān)督檢驗的依據(jù)和持有人/登記企業(yè)(以下統(tǒng)稱申請人)的利益，是一項涉及科學性和規(guī)范性等的重要文件，其變更的相關(guān)要求受到醫(yī)藥行業(yè)的廣泛關(guān)注。在新版《藥品注冊管理辦法》(以下簡稱新《辦法》)出臺以前，藥品注冊標準變更的審評審批，一直是國家級藥品監(jiān)督管理部門的職責范圍。涉及注冊標準變更的申請，申請人直接向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心申報即可，但是新《辦法》和《已上市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則(試行)》(以下簡稱《變更指導原則》)[2]出臺以后，注冊標準的變更被分為中等變更和重大變更，其中的中等變更備案屬于省級藥品監(jiān)督管理部門的職責范圍。政策過渡過程中，總會出現(xiàn)一些新的問題，本文根據(jù)筆者多年的研發(fā)和審評經(jīng)驗，對藥品注冊標準變更的相關(guān)要求進行初步探討，供業(yè)界參考。

1 注冊標準及其變更的簡介

根據(jù)新《辦法》，若國家藥品監(jiān)督管理局批準藥品上市，就應(yīng)向申請人發(fā)放藥品注冊證書。經(jīng)核準的藥品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、說明書和標簽會作為藥品注冊證書的附件一并發(fā)給申請人，必要時還應(yīng)當附藥品上市后研究要求。化學原料藥審評審批通過后，會同時發(fā)給化學原料藥批準通知書及核準后的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準和標簽。本文所討論的注冊標準就是指國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)放給申請人的化學制劑或原料藥批準證明性文件中的質(zhì)量標準。質(zhì)量標準中一般有性狀、鑒別、檢查和含量測定等質(zhì)控項目。對于制劑標準，可能會有含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)、溶出度等檢查項目；對于原料藥標準，可能會有干燥失重、有關(guān)物質(zhì)、重金屬和殘留溶劑等檢查項目。質(zhì)控項目中還涉及溶液配制、檢測方法、質(zhì)控限度等具體內(nèi)容。無論是質(zhì)控項目還是具體檢測方法的變更，都屬于注冊標準的變更。

2 注冊標準變更的基本要求

2.1 原則 變更藥品注冊標準不應(yīng)引起藥品質(zhì)量控制水平的降低。此處的質(zhì)量控制水平是多個方面綜合控制的結(jié)果，申請人可以放寬質(zhì)控限度范圍或刪除質(zhì)控項目等，但其工藝控制、過程控制、中間體控制、其他質(zhì)控項目等的綜合控制能力應(yīng)不低于變更前的質(zhì)量控制水平。

2.2 關(guān)注對藥品有效期的影響 申請人在變更藥品注冊標準的同時，還應(yīng)考慮該變更是否會影響藥品的有效期，若對標準進行了提高(如，收緊限度、增加檢驗項目、優(yōu)化檢測方法等)，需考察在原定的有效期內(nèi)，藥品是否符合修訂后質(zhì)量標準的要求[2]?！蹲兏笇г瓌t》第十部分(變更有效期和貯藏條件)介紹了變更有效期的相關(guān)要求。對于變更標準引起的變更有效期，還請申請人注意以下問題：①穩(wěn)定性研究用樣品應(yīng)具有代表性。對于已上市藥品的變更，一般應(yīng)采用商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模樣品，如采用中試規(guī)模樣品，應(yīng)提供充分的依據(jù)。②考察條件應(yīng)符合《中國藥典》和相關(guān)指導原則的要求。若貯藏條件為“30 ℃下保存”或“常溫保存(10～30 ℃)”等含具體溫度上限的表述，應(yīng)提供(30±2)℃條件下的長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。③考察項目應(yīng)全面?？疾祉椖堪ā吨袊幍洹芬?guī)定的原料藥物及制劑穩(wěn)定性重點考察項目參考表所列內(nèi)容[3]及其他可能隨著時間推移而變化的質(zhì)控項目(如，微生物限度等)。尤其注意，應(yīng)當采用擬變更后的檢驗項目或方法進行考察。

2.3 關(guān)注被《中國藥典》收載品種的標準執(zhí)行情況 對于隨《中國藥典》版本的更新而引起的注冊標準變更，申請人可參照相關(guān)公告要求執(zhí)行?，F(xiàn)行有效的公告為國家藥監(jiān)局關(guān)于實施《中國藥典》2020年版有關(guān)事宜的公告(2020年第80號)[4]。按照該公告，有些變更需要報省局備案，比如，部分質(zhì)控項目執(zhí)行原注冊標準，部分質(zhì)控項目執(zhí)行新版《中國藥典》，各項檢測項均應(yīng)遵循從嚴執(zhí)行的原則。有些變更不需要報省局備案[5]，比如，對于僅涉及藥品說明書和標簽中[執(zhí)行標準]項內(nèi)容的，按《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》(局令第24號)[6]等要求自行修訂藥品說明書和標簽中[執(zhí)行標準]項內(nèi)容，修訂日期以企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量管理記錄載明的日期為準，無需向省藥監(jiān)局備案(供業(yè)界參考)。

3 注冊標準變更事項

3.1 檢驗項目的變更

3.1.1 新增檢驗項目 該變更可以理解為處方工藝等不變更、無其他風險的前提下，為了更有效地控制產(chǎn)品質(zhì)量或者滿足新版藥典的要求，而主動新增檢驗項目，《變更指導原則》將該變更歸屬為中等變更。比如，《中國藥典》2020年版(四部)顆粒劑(通則 0104)[3]要求部分混懸顆粒應(yīng)進行溶出度檢查，因此，申請人需要增加溶出度檢查項。但是，若因處方工藝等變更、安全性風險、質(zhì)量可控性風險，被動增加的檢驗項目，應(yīng)歸屬為重大變更。比如，在“纈沙坦事件”后，部分申請人需要將亞硝胺類雜質(zhì)納入沙坦類藥品的質(zhì)量標準。亞硝胺類雜質(zhì)屬于致癌物質(zhì)，有安全性風險，其質(zhì)控限度較為嚴格，常規(guī)檢測方法可能無法有效檢測，因此需要增加新的檢驗項目，較多學者作了此方面的研究(如，張巖琛等[7]采用LC-MS/MS法對厄貝沙坦中的亞硝胺類雜質(zhì)進行控制)。另外，若注冊證書中列明藥品上市后研究要求(如，完善質(zhì)量標準等)，則說明相關(guān)產(chǎn)品的質(zhì)量控制等方面尚存在不足。為滿足藥品上市后研究要求而增加檢驗項目，不應(yīng)歸屬為中等變更，原則上應(yīng)向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心報補充申請。

3.1.2 刪除檢驗項目 有些檢驗項目所控制的雜質(zhì)，在藥品上市后的多批產(chǎn)品中均未檢出，且從工藝角度分析，相應(yīng)雜質(zhì)存在于產(chǎn)品中的概率極小。這種情況下，申請人就有可能申請刪除該檢驗項目。有時候，試劑問題(如，不易購買或毒性較大等)也是導致申請人申請刪除檢驗項目主要原因。申請刪除檢驗項目的原因可能有很多，但應(yīng)該慎重申請，以免降低產(chǎn)品的質(zhì)控水平。該項申請可能風險較大，因此應(yīng)作為重大變更向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心報補充申請。

3.2 質(zhì)控限度的變更

3.2.1 在原標準規(guī)定范圍內(nèi)收緊限度 對于中等變更中涉及的質(zhì)控限度收緊，可以理解為處方工藝等不變更、無其他風險的前提下，根據(jù)多批產(chǎn)品的研究數(shù)據(jù)，主動收緊限度。比如，對于新藥來說，臨床研究階段的樣品批次量較少，代表性不足，質(zhì)控限度制定時可能偏寬松。藥品上市后，隨著生產(chǎn)批次量的增加和生產(chǎn)經(jīng)驗的積累等，產(chǎn)品質(zhì)量會趨于穩(wěn)定，申請人可能會主動收緊限度。中等變更比較簡單，但質(zhì)控限度的調(diào)整可能涉及對照品溶液濃度等的變更，應(yīng)根據(jù)實際情況提供相關(guān)研究驗證資料。

對于重大變更中涉及的質(zhì)控限度收緊，可以理解為處方工藝等變更或有安全性、質(zhì)量可控性風險，被動收緊限度。若有安全性風險，還應(yīng)該在源頭上(如，變更工藝等)解決該問題，而不是僅僅收緊限度要求。若處方工藝有變更，還要考慮是否涉及雜質(zhì)譜的變化。質(zhì)控限度收緊的原因比較復(fù)雜，其需要提供的研究驗證資料也就有相應(yīng)的調(diào)整。

3.2.2 在原標準規(guī)定范圍內(nèi)放寬限度 這種變更出現(xiàn)的概率較小，也較難提供充分的理由。若對化合物安全性的認識加深[8]，可以作為申請依據(jù)之一。另外，若國內(nèi)外權(quán)威機構(gòu)將某雜質(zhì)的質(zhì)控限度進行放寬，也可以作為依據(jù)之一，如三乙胺(以前的質(zhì)控限度是0.032%，現(xiàn)在放寬至0.5%[9])。

3.3 文字描述的變更 對注冊標準文字描述的變更不應(yīng)涉及檢驗方法、限度等的變更，其變更目的應(yīng)使標準更加規(guī)范和具體，減少歧義的產(chǎn)生。比如，變更前為“按下表進行梯度洗脫。精密量取供試品溶液、對照品溶液各20 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖”，變更后為“按下表進行梯度洗脫。精密量取對照品溶液20 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，各成分峰間的分離度應(yīng)符合要求。精密量取供試品溶液、對照品溶液各20 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖”。又如，變更前為“供試品溶液如出現(xiàn)雜質(zhì)峰，按外標法以峰面積計算，雜質(zhì)1不得過0.3%”，變更后為“供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，按外標法以對照品溶液中的某活性成分峰面積計算，雜質(zhì)1不得過某活性成分標示量的0.3%”。

3.4 檢驗方法的變更 申請人對檢驗方法變更的需求比較大，可能的變更原因有：原方法的檢測能力不足(如，控制的雜質(zhì)種類較少、檢測靈敏度偏低等)、原方法使用了較毒的試劑、原方法使用了較多動物、原方法使用的色譜柱或試劑無法在市場上獲得等。該項變更對于質(zhì)控水平的影響較大，一般按照重大變更管理。

4 研究驗證工作

根據(jù)變更內(nèi)容不同，申請人需要提供的研究驗證資料也有所區(qū)別。一般而言，需要提供的資料有變更的原因、具體變更情況、分析方法的建立過程(如，參考文獻、與國內(nèi)外標準對比、方法改進的關(guān)鍵試驗等)、分析方法的驗證資料、多批樣品的檢測數(shù)據(jù)以及是否影響藥品有效期等。比如，前文所述的增加溶出度檢查項的案例，審評會關(guān)注其檢測方法的來源、建立過程，是否提供了與國內(nèi)外標準的對比材料、方法驗證材料，是否在穩(wěn)定性研究中增加了對溶出度等的考察等。此外，審評部門會根據(jù)審評需要發(fā)起注冊檢驗。下面簡述幾種常用技術(shù)要求，供業(yè)界參考。

4.1 研究用樣品 既然是藥品上市后變更，那么申請人大概率生產(chǎn)過多批次產(chǎn)品。變更指導原則中，有提供一定批次樣品(建議含近效期樣品)批分析結(jié)果匯總的要求。建議提供不少于3批商業(yè)化規(guī)模樣品的研究資料，若無近效期樣品，則應(yīng)基于對產(chǎn)品的認知進行評估，綜合判斷提供樣品的批次數(shù)。

4.2 雜質(zhì)譜研究 在藥品上市申請過程中，規(guī)范而全面的雜質(zhì)譜研究是必須的。在藥品上市后變更中，也應(yīng)該酌情提供相關(guān)研究資料。建議在申報資料中，首先結(jié)合制劑所用原料藥的雜質(zhì)概況、制劑處方工藝、降解途徑研究結(jié)果和國內(nèi)外最新版藥典及其他文獻等對申報品種的工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)等進行全面的分析、研究和控制。其次提供對照品的來源、結(jié)構(gòu)確證和標定賦值等證明性文件。

4.3 計算方法的選擇 計算方法對色譜法等檢查項的測得值有較大影響。雜質(zhì)含量的計算方法有內(nèi)標法、外標法(雜質(zhì)外標法、加校正因子的主成分外標法)、加校正因子的主成分自身對照法、不加校正因子的主成分自身對照法和面積歸一化法等。申請人應(yīng)基于科學和研究對比結(jié)果選用最嚴謹?shù)挠嬎惴椒?，若無法充分證明所選計算方法的嚴謹性，建議選擇相對更嚴格的方法進行計算。

4.4 變更前后方法的比較 建議提供擬變更的檢查方法及其篩選、優(yōu)化過程，并對原方法和多國藥典收載的方法列表進行詳細比較。說明方法來源及建立過程，對變更后的方法進行驗證，通過數(shù)據(jù)說明變更后的方法適應(yīng)于本品的檢測，并優(yōu)于原檢測方法。同時，以變更前后的分析方法分別對相同三批樣品進行檢測，比較檢測結(jié)果的統(tǒng)計學差異，并進行相應(yīng)分析討論。標準限度變更需提供充分依據(jù)，分析方法變更前后標準限度不具可比性時，即使限度數(shù)值不變，也需要提供限度確定的依據(jù)，包括文獻依據(jù)和試驗數(shù)據(jù)，以及近效期產(chǎn)品的檢測結(jié)果[10]。若雜質(zhì)含量的計算方法不同，應(yīng)對其質(zhì)控限度的可比性進行分析說明。若自測校正因子與藥典等權(quán)威資料收載信息不一致，應(yīng)查找原因，從嚴控制。

5 討論

《變更指導原則》明確說明，申請人在進行變更研究時，應(yīng)結(jié)合品種特點和變更情況開展研究，不能僅局限于指導原則列舉的內(nèi)容。同時，指導原則不能涵蓋已上市化學藥品的所有變更情形。實際生產(chǎn)中變更情形多種多樣，有些變更無法按照指導原則進行分類，遇到這種情況，可以根據(jù)要求向省級藥品監(jiān)督管理部門提出溝通交流，由省級藥品監(jiān)督管理部門對相關(guān)變更事項進行研判，評估確定變更類別。

世界上唯一不變的就是變化，現(xiàn)代科技日新月異，各行各業(yè)都在迅速變革中快速發(fā)展，如何科學、規(guī)范、高效地完成藥品的上市后變更，是申請人和藥監(jiān)部門面臨的共同挑戰(zhàn)。新《辦法》將藥品上市后變更分為審批類、備案類和報告類三種，其中化學藥品注冊標準的變更只有中等變更(備案管理)和重大變更(審批管理)。國家藥監(jiān)局根據(jù)風險等級下放了注冊標準部分變更的管理權(quán)限，提高了申請人變更的主動性和規(guī)范性。申請人應(yīng)發(fā)揮主體責任，真正從科學和風險角度評估變更的必要性，切實保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。