中醫(yī)藥防治胃癌化療所致外周神經(jīng)毒性的研究進展

高瑞華，楊先玉

1.江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西 南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，國際癌癥研究機構(gòu)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示［1］，2012 年全球胃癌發(fā)病約95.1 萬例，死亡約72.3 萬例，中國胃癌的發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)約占全球的50%，胃癌死亡人數(shù)高居全球首位［2］。我國胃癌篩查體系尚不完善且胃癌早期發(fā)病比較隱匿，診斷率低，很多患者就診時已經(jīng)錯過了最佳治療時機，只能選擇胃癌根治術(shù)聯(lián)合化療。該方案可有效延長患者生存期，但化療藥物毒性比較大，特別是化療所致外周神經(jīng)毒性。中醫(yī)藥是祖國醫(yī)學(xué)的瑰寶，在防治癌癥的外周神經(jīng)毒性中發(fā)揮著獨特的作用?，F(xiàn)將近年來中醫(yī)藥防治胃癌化療所致外周神經(jīng)毒性的進展綜述如下。

1 胃癌化療所致外周神經(jīng)毒性中醫(yī)概述

外周神經(jīng)毒性是指抗腫瘤藥物等導(dǎo)致外周神經(jīng)功能紊亂所表現(xiàn)出來的癥狀和化療所致的體征［3］，主要表現(xiàn)為四肢末端冰冷、麻木、刺痛、遇冷加重等感覺異常和障礙，甚至出現(xiàn)肌無力、震顫麻痹等運動神經(jīng)功能障礙。癥狀較輕者給予藥物治療可繼續(xù)化療，重者則放棄化療。易致胃癌外周神經(jīng)毒性常見的化療藥物有：鉑類（特別是奧沙利鉑和順鉑）、紫杉醇類。奧沙利鉑和紫杉醇的神經(jīng)系統(tǒng)毒性是劑量限制性，外周神經(jīng)毒性限制了最佳劑量的使用，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。

1.1 外周神經(jīng)毒性中醫(yī)研究

中醫(yī)古籍中沒有外周神經(jīng)毒性的明確記載，很多中醫(yī)專家和學(xué)者根據(jù)外周神經(jīng)毒性的臨床表現(xiàn)，將外周神經(jīng)毒性歸于中醫(yī)的“痹癥”“血痹”“麻木”“痿證”等范疇。中醫(yī)古籍中有相關(guān)的記載，《素問》曰：“血凝于膚者，為痹”；《靈樞》曰：“邪如于陰，則為血痹”；《金匱要略》曰：“血痹陰陽俱微，寸口關(guān)上微，尺中小緊，外證身體不仁，如風(fēng)痹狀”。汪機《醫(yī)學(xué)原理》提出血虛不能榮養(yǎng)筋脈，以致筋脈隧澀，故而出現(xiàn)麻木。

1.2 胃癌外周神經(jīng)毒性病因病機

中醫(yī)認為“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪氣所湊，其氣必虛”。胃癌發(fā)病根本原因為正氣不足，癌毒內(nèi)生，因虛致癌。部分醫(yī)者認為化療藥物為大毒之品，極易損傷陽氣，造成機體元陽虧損，溫煦不足，推動無力，陽氣不能達于四肢而致外周神經(jīng)毒性［4］。部分醫(yī)者認為胃癌患者陽氣虧虛，血液瘀滯不能抵至四肢而致外周神經(jīng)毒性。沈克平等［5］提出“有瘤體必虛，有虛必健脾”的觀點，術(shù)后脾虛更甚，化療損傷正氣，氣血生化乏源，腎虛致手腳冰冷，病機為脾腎兩虛。張巧麗等［6］提出外周神經(jīng)毒性與藥物寒熱屬性有關(guān)，認為奧沙利鉑和紫杉醇屬于寒性藥物，使用這兩種藥物導(dǎo)致寒邪進體，寒凝絡(luò)阻、血不榮筋，最終形成外周神經(jīng)毒性。還有研究者認為“脾胃為后天之本”“氣血生化之源”，胃癌患者因長期腫瘤消耗、手術(shù)和化療藥物的損傷導(dǎo)致脾胃功能受損，氣血生化無源，肢體末端氣血不榮不通而出現(xiàn)外周神經(jīng)毒性。

2 中醫(yī)藥防治胃癌外周神經(jīng)毒性

2.1 中醫(yī)內(nèi)治湯劑

現(xiàn)代中醫(yī)根據(jù)胃癌外周神經(jīng)毒性的病因，結(jié)合臨床經(jīng)驗或適當(dāng)化裁經(jīng)典方劑或自擬方藥，采用益氣養(yǎng)血、溫陽通絡(luò)、健脾祛濕、活血化瘀等方法治療。

2.1.1 溫經(jīng)通絡(luò)法王建冰等［7］使用溫經(jīng)通絡(luò)湯治療奧沙利鉑外周神經(jīng)毒性，治療組34 例（胃癌10 例）在化療周期開始前1 天開始服用溫經(jīng)通絡(luò)湯，直至化療結(jié)束。結(jié)果顯示治療組外周神經(jīng)毒性發(fā)生率與對照組比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），表明溫經(jīng)通絡(luò)方可以降低胃癌患者奧沙利鉑的外周神經(jīng)毒性發(fā)生率。

2.1.2 益氣活血通絡(luò)法現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，補陽還五湯能增加局部血液循環(huán)灌注，增加細胞的變形能力，提高外周組織耐缺氧能力，加快修復(fù)和傳導(dǎo)功能［8］。楊兵等［9］用補陽還五湯加味治療奧沙利鉑外周神經(jīng)毒性，將胃腸腫瘤使用奧沙利鉑化療37 例（胃癌10 例）作為治療組，每日一劑服用補陽還五湯。結(jié)果顯示治療組外周神經(jīng)毒性的總發(fā)生率為42.1%，對照組為72.2%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。張振等［10］用補陽還五湯治療紫杉醇外周神經(jīng)毒性，44 名惡性腫瘤患者（胃癌17 例）為治療組，每個周期化療前一天開始口服補陽還五湯膏劑。結(jié)果顯示治療組外周神經(jīng)毒性發(fā)生率為18.2%，對照組為34.9%；KPS 評分治療組用藥前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以上研究證實補陽還五湯對奧沙利鉑治療胃癌引起的外周神經(jīng)毒性有療效，對紫杉醇治療胃癌引起的外周神經(jīng)毒性亦有療效。

2.1.3 助陽散寒、活血行氣法胃癌發(fā)病多因正氣虧虛，化療進展為氣血兩虛，寒邪外襲，凝滯絡(luò)脈，經(jīng)脈失濡養(yǎng)，出現(xiàn)了外周神經(jīng)毒性。童洪亮［11］使用救生湯加味防治奧沙利鉑導(dǎo)致的外周神經(jīng)毒性，治療組54 名惡性腫瘤患者（胃癌9 例）加味救生湯煎服。結(jié)果顯示治療組發(fā)生率為59.3%，對照組為78.5%；TCSS 評分治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。研究證實救生湯對防治奧沙利鉑治療胃癌出現(xiàn)的外周神經(jīng)毒性有明顯作用。

2.1.4 和中益氣、滲濕利脾養(yǎng)胃法胃癌患者氣滯血瘀交結(jié)于胃，根治術(shù)使脾胃失和，胃氣虧虛，化療藥物藥性峻烈，精氣虧虛更甚。李彥麗［12］通過大劑量的參苓白術(shù)散防治胃癌術(shù)后的外周神經(jīng)毒性，治療組38 例胃癌根治術(shù)后患者化療開始（化療方案為FOLFOX4）每日服參苓白術(shù)散1 劑，結(jié)果顯示外周神經(jīng)毒性發(fā)生率顯著低于對照組，治療組KPS 積分明顯高于治療前。研究證實大劑量的參苓白術(shù)散可以防治胃癌術(shù)后的外周神經(jīng)毒性。

2.1.5 益氣溫經(jīng)、和血通痹法許煒茹等［13］認為外周神經(jīng)毒性早期屬于中醫(yī)的“麻木”“血痹”范疇，后期屬于“痿證”的范疇，她使用黃芪桂枝五物湯治療胃癌使用奧沙利鉑的外周神經(jīng)毒性中辨證為氣虛血瘀癥型。治療組39 例（胃癌9 例）化療開始后每日口服1 劑黃芪桂枝五物湯，結(jié)果顯示治療組總有效率為71.79%，明顯高于對照組48.72%。研究證實黃芪桂枝五物湯治療胃癌奧沙利鉑外周神經(jīng)毒性氣虛血瘀證療效確切。

2.2 中成藥注射劑

中成藥注射劑適宜于因消化道反應(yīng)不能或不宜口服情況，因配伍簡單、質(zhì)控穩(wěn)定被臨床醫(yī)者廣泛應(yīng)用。

2.2.1 參麥注射液參麥注射液源于《癥因脈治》中的生脈飲，由人參、麥冬提純制備而成。主要作用為益氣固脫、養(yǎng)陰生津。參麥注射液中的人參皂苷、人參多糖、有機酸等有效成分與化療藥物合用時，有一定增效減毒作用。周月芬等［14］通過臨床試驗，發(fā)現(xiàn)參麥注射液雖不能降低胃癌術(shù)后外周神經(jīng)毒性的總發(fā)生率，卻能減低奧沙利鉑外周神經(jīng)毒性的毒性程度，改善血液黏稠度，保證化療順利進行。

2.2.2 銀杏注射液銀杏注射液主要成分為黃酮類，可以有效抑制神經(jīng)細胞的凋亡［15］，保護損傷的感覺和運動神經(jīng)元，促進神經(jīng)功能恢復(fù)［16-17］。邢龍，布仁巴圖［18］將31 例消化道腫瘤患者（胃癌14 例）作為治療組，在化療過程中給予銀杏注射液，研究結(jié)果顯示胃癌患者外周神經(jīng)毒性的發(fā)生率和Ⅲ度以上外周神經(jīng)炎的發(fā)生率均明顯低于對照組。銀杏注射液能有效防治胃癌患者使用奧沙利鉑的外周神經(jīng)毒性。

2.2.3 參附注射液參附注射液起源于參附湯，具有溫陽益氣、散寒止痛的功效。朱靜娟等［19］將胃腸道腫瘤患者40 例（胃癌10 例）為治療組，于化療開始第一天給予參附注射液，結(jié)果顯示治療組外周神經(jīng)毒性的總發(fā)生率為45.0%，對照組為72.5%。研究表明，在化療期間聯(lián)用參附注射液可以降低胃癌外周神經(jīng)毒性發(fā)生率，且沒有明顯毒副作用。

2.3 中醫(yī)外治

2.3.1 針刺美國胸科醫(yī)師學(xué)會推薦針灸用于改善周圍神經(jīng)毒性的補充替代療法［20］。針刺治病主要通過針刺作用經(jīng)絡(luò)腧穴，疏通經(jīng)絡(luò)氣血，調(diào)節(jié)臟腑陰陽，達到治療疾病的目的［21］。閏巖等［22］通過對19 篇文獻的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，針灸在治療胃癌的外周神經(jīng)毒性總有效率、卡氏評分方面有明顯的優(yōu)勢，證據(jù)推薦級別為中等；治療安全性高，僅有5 篇文獻報道了不良事件。閏巖等［22］發(fā)現(xiàn)穴位以足三里使用頻次最高，經(jīng)絡(luò)以足陽明胃經(jīng)使用頻次最高，合谷穴和曲池穴使用頻次較高，可以供醫(yī)者參考。

2.3.2 艾灸現(xiàn)代中醫(yī)理論證實，艾灸可穿透人體皮膚至較深軟組織而加速組織代謝、降低神經(jīng)興奮性，利于局部神經(jīng)修復(fù)。賀菊芳等［23］將50 例胃癌患者使用奧沙利鉑化療后作為治療組，在輸液同側(cè)的肢體部位上應(yīng)用艾灸穴位治療，結(jié)果顯示艾灸對奧沙利鉑外周神經(jīng)毒性分級、溫度感覺具有明顯減毒作用。研究證實穴位艾灸可以明顯減輕胃癌奧沙利鉑的外周神經(jīng)毒性分級。

2.3.3 中藥浸泡、熏洗中藥浸泡、熏洗是中醫(yī)常用的兩種外治方法。“外治之理即內(nèi)治之理，外治之藥即內(nèi)治之藥，所異者法耳”。各醫(yī)家選擇合適的方藥制成水劑，浸泡或熏洗患處，通過透皮吸收原理，使藥物直達病所。一般以活血化瘀、溫經(jīng)散寒、通絡(luò)止痛為原則，或采用經(jīng)典方劑或采用自擬方，均取得較好的臨床效果。

2.3.4 其他中藥外治除上述方法還有如竹藥罐、中藥膏劑涂抹、中藥熱奄包、艾鹽包熱熨、穴位注射等方法，也有相關(guān)文獻證實可防治胃癌外周神經(jīng)毒性。

3 結(jié)語與展望

胃癌外周神經(jīng)毒性是劑量限制性，因此影響了化療藥物的使用進程，降低了患者生活質(zhì)量。西醫(yī)對于外周神經(jīng)毒性的發(fā)生機制不明確，治療也比較局限。中醫(yī)將該病歸屬于痹癥，研究證實中醫(yī)藥可以預(yù)防和治療胃癌外周神經(jīng)毒性，加快外周神經(jīng)修復(fù)，且經(jīng)濟安全，無副作用。但仍存在不少問題，如缺乏大樣本、多中心的隨機對照研究；研究大部分為療效研究，只有極少數(shù)進行病理研究和動物實驗研究；研究沒有統(tǒng)一的評價標準；研究多數(shù)針對某一藥物所致的外周神經(jīng)毒性，基本上沒有針對某一疾病或者某一證型，沒有體現(xiàn)中醫(yī)整體辯證的特點等。

中醫(yī)藥在防治胃癌化療所致外周神經(jīng)毒性方面有獨特的優(yōu)勢，效果明顯，擁有廣闊的前景，需要我們結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進一步挖掘和創(chuàng)新，立足患者需求，立足辨證論治，研究出簡單、方便、廉價、有效的方案來造福廣大胃癌患者。