神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化調(diào)節(jié)因子樣因子與心臟代謝性疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

趙亞男 習(xí)玲

030001 太原，山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化調(diào)節(jié)因子樣因子(Meteorin-like, Metrnl)又稱流星樣蛋白、亞抑素或白細(xì)胞介素41(interleukin 41，IL-41)，是一種新發(fā)現(xiàn)的由脂肪組織和骨骼肌分泌的脂肪因子[1]。它在各種細(xì)胞類型中表達(dá)，包括脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肌細(xì)胞等[2]，它也在各種組織中高度表達(dá)，包括小鼠和人類的皮膚、腸道和呼吸道上皮、肝臟、肌肉、心臟、大腦等[3]。研究表明，其表達(dá)受炎癥、慢性高脂飲食、運(yùn)動(dòng)、冷暴露等因素的影響。Metrnl作為一種新的分泌蛋白，具有四種新的功能：(1)Metrnl作為一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，促進(jìn)神經(jīng)突觸延伸[4]；(2)Metrnl通過(guò)調(diào)節(jié)免疫-脂肪相互作用來(lái)促進(jìn)白色脂肪褐變、增加白色脂肪組織產(chǎn)熱，從而參與冷適應(yīng)[5]；(3)Metrnl在白色脂肪組織中發(fā)揮重要作用，改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[6]；(4)Metrnl在肌纖維中的特異性表達(dá)對(duì)于肌肉再生也是不可或缺[5]。

人體局部和全身都需要營(yíng)養(yǎng)代謝的支持，支持營(yíng)養(yǎng)代謝系統(tǒng)的任何功能障礙或缺失都可能導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病，如心臟代謝性疾病(cardiometabolic diseases，CMDs)，1999年P(guān)escatello首次使用“心臟代謝性疾病”一詞來(lái)描述與心血管疾病(cardiovascular diseases，CVDs)相關(guān)的最常見(jiàn)的代謝情況，包括腹部肥胖、高血壓、血脂異常、高胰島素血癥和糖耐量異常，當(dāng)同時(shí)存在時(shí)即為代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)。然而，隨著時(shí)間的推移，這一定義變得更加廣泛，現(xiàn)在任何對(duì)心臟功能和(或)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不利影響的代謝疾病都可以被稱為CMDs[7]。目前有許多臨床研究表明，Metrnl的表達(dá)與炎癥、胰島素抵抗、脂肪代謝異常等介導(dǎo)的疾病相關(guān)，并有作為新的治療靶點(diǎn)的潛力。本文將主要從Metrnl在CMDs中的作用機(jī)制及其作為CMDs相關(guān)的生物標(biāo)志物的臨床研究?jī)煞矫鎭?lái)作一綜述。

1 Metrnl調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路

Metrnl在各種細(xì)胞類型中表達(dá)，包括脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肌細(xì)胞等。在脂肪細(xì)胞內(nèi)，過(guò)表達(dá)Metrnl可調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分化，上調(diào)脂質(zhì)代謝相關(guān)基因，減輕高三酰甘油血癥及炎癥反應(yīng)，并通過(guò)上調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體δ(peroxisome proliferator-activated receptor δ，PPARδ)促進(jìn)脂肪重構(gòu)，改善胰島素抵抗[3]。在脂肪組織的巨噬細(xì)胞內(nèi)，Rao等[8]報(bào)道Metrnl刺激嗜酸性粒細(xì)胞依賴性的IL-4表達(dá)增加，并促進(jìn)脂肪組織巨噬細(xì)胞的激活，這些細(xì)胞是增加脂肪組織產(chǎn)熱和上調(diào)脂肪組織中的抗炎細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、IL-10的表達(dá)所必需的；也有研究發(fā)現(xiàn)，Metrnl可激活腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK)/PPARδ配體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，改善巨噬細(xì)胞相關(guān)炎癥，并通過(guò)調(diào)節(jié)脂蛋白代謝，升高血漿高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、降低三酰甘油(triacylglycerol，TG)水平，PPARδ通路的激活也可以減輕肝臟糖異生，從而改善血糖[9]。在肌組織的巨噬細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)Stat3依賴的通路將Metrnl信號(hào)直接傳遞給巨噬細(xì)胞，促進(jìn)了抗炎功能和胰島素樣生長(zhǎng)因子1的分泌，間接激活衛(wèi)星細(xì)胞，從而促進(jìn)肌肉生成[5]。在肌細(xì)胞中，Metrnl蛋白通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平激活CAMKK2，上調(diào)PPARδ促進(jìn)AMPK的磷酸化，并以AMPK介導(dǎo)的方式進(jìn)一步促進(jìn)TBC1D1、HDAC5和p38 MAPK的磷酸化，促進(jìn)GLUT4的表達(dá)和易位，減輕炎癥和胰島素增敏[10]。Metrnl在各種不同類型的細(xì)胞中的信號(hào)通路不同，但其最終均能達(dá)到抗炎、改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)代謝的目的，從而在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、肥胖、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病中發(fā)揮作用。

2 Metrnl與T2DM

T2DM是與肥胖和MS相關(guān)的重要疾病，目前大多數(shù)研究都是關(guān)于T2DM與Metrnl血清水平之間的關(guān)系，然而臨床研究中關(guān)于T2DM患者的Metrnl水平還存在沖突。Dadmanesh等[11]研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者的血清Metrnl水平較健康人低。其他研究得出同樣的結(jié)論。然而Chung等[12]指出，與健康人相比，T2DM患者的血清Metrnl水平更高，Wang等[13]也報(bào)告了類似的結(jié)果。Hu等[14]研究表明，Metrnl可上調(diào)以β-Catenin和TCF4(WNT/β-Catenin途徑標(biāo)記蛋白)介導(dǎo)的胰腺組織中WNT/β-Catenin通路，Metrnl可通過(guò)WNT/β-Catenin途徑抑制β細(xì)胞凋亡，促進(jìn)β細(xì)胞增殖，以及促進(jìn)胰島素分泌。在一項(xiàng)研究中，新診斷的T2DM患者的糖化血紅蛋白水平與Metrnl水平呈正相關(guān)[13]。既往研究顯示，血清Metrnl水平與胰島素抵抗指數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)[15]。而Tok等[16]最近研究并未發(fā)現(xiàn)上述相關(guān)性?，F(xiàn)有研究結(jié)果存在矛盾，這些結(jié)果的差異可能是由于每項(xiàng)研究的局限性造成的。因此為了研究Metrnl與T2DM的關(guān)系，還需要進(jìn)行設(shè)計(jì)良好、對(duì)照良好、樣本量較大的臨床研究。

胰島素抵抗是發(fā)生T2DM的危險(xiǎn)因素之一。改善胰島素抵抗仍然是T2DM和MS治療的一個(gè)重要研究領(lǐng)域。Metrnl可能是通過(guò)PPARδ通路作用于局部脂肪組織、肌肉組織以自分泌或旁分泌方式改善整體胰島素抵抗，是治療胰島素抵抗的一個(gè)潛在靶點(diǎn)，是參與胰島素敏感的一個(gè)可能機(jī)制，因此Metrnl未來(lái)有作為胰島素增敏劑應(yīng)用于臨床的潛力。

3 Metrnl與肥胖

肥胖是一種全球性流行病，它是許多并發(fā)癥的根本原因，如T2DM等[17]。肥胖患者的脂肪細(xì)胞肥大和功能障礙導(dǎo)致異位脂肪酸積累，導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞、肌肉和心臟等組織的脂毒性，這被認(rèn)為是代謝疾病的主要原因之一。研究發(fā)現(xiàn)，白色脂肪組織是主要的代謝和分泌 Metrnl的器官之一[18]。之前一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠脂肪組織中Metrnl表達(dá)增加以及血清Metrnl水平升高[19]。另一些臨床研究發(fā)現(xiàn)，肥胖受試者脂肪組織中Metrnl的表達(dá)高于消瘦人群[20-21]。然而，在進(jìn)行體格檢查的受試者中，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)血清Metrnl與體質(zhì)指數(shù)之間的任何關(guān)系[3]，這與Wang等[22]的研究結(jié)果一致。最近有多項(xiàng)研究表明，血清Metrnl與體質(zhì)指數(shù)或內(nèi)臟脂肪面積呈負(fù)相關(guān)[23]。這種差異也可能是由于物種差異或臨床研究中的混雜因素造成的，如年齡、性別、藥物和運(yùn)動(dòng)等。

雖然Metrnl與肥胖的相關(guān)性研究仍存在爭(zhēng)議，但是大多數(shù)研究均表明Metrnl可能調(diào)節(jié)白色脂肪細(xì)胞的脂肪生成和脂肪分解，脂肪細(xì)胞中Metrnl通過(guò)改善脂肪功能，包括脂肪細(xì)胞分化、代謝激活和炎癥抑制來(lái)拮抗肥胖同時(shí)改善胰島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn)PPARδ活化可減少脂肪負(fù)荷，發(fā)揮許多有利作用，包括減輕體重增加，增加骨骼肌代謝率和耐力[24]。因此，Metrnl可能作為PPARδ的激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑用于肥胖的治療。

4 Metrnl與血脂異常

血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病的主要決定因素[25]。脂肪因子Metrnl在皮下脂肪組織中高表達(dá)[6]。之前有研究發(fā)現(xiàn)，特異性敲除脂肪組織Metrnl會(huì)增加高脂飲食小鼠血液TG水平，表明脂肪特異性過(guò)表達(dá)Metrnl會(huì)降低高脂飲食誘導(dǎo)的高三酰甘油血癥，Metrnl對(duì)血清TG的調(diào)節(jié)作用至少部分是由脂肪組織介導(dǎo)的[3]。最近Qi等[26]在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在正常飲食下，全部敲除Metrnl并沒(méi)有改變?nèi)魏闻R床脂質(zhì)參數(shù)，但在高脂肪飲食下，血清TG水平升高了，降低了血清總膽固醇(total cholesterol，TC)和HDL-C水平。在正常和高脂飲食下，特異性敲除腸道Metrnl對(duì)主要臨床脂質(zhì)參數(shù)均無(wú)影響。然而，特異性敲除肝臟Metrnl可降低高脂飲食下的血清TC、HDL-C和低密度脂蛋白膽固醇。

綜上所述，Metrnl缺乏主要降低血清HDL-C，升高血清TC。Metrnl缺乏引起的HDL-C下調(diào)主要是在肝臟發(fā)生，而Metrnl缺乏引起的TG降低主要發(fā)生于脂肪組織。因此，Metrnl可通過(guò)不同組織對(duì)高三酰甘油血癥和低高密度脂蛋白膽固醇血癥有治療作用。Metrnl調(diào)節(jié)不同組織血脂的分子機(jī)制尚不完全清楚，尚需進(jìn)一步闡明Metrnl調(diào)控脂質(zhì)代謝的確切機(jī)制。

5 Metrnl與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病

動(dòng)脈粥樣硬化是一種進(jìn)行性、慢性、血管炎癥疾病。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary artery disease，CAD)是全球成人發(fā)病率和死亡率升高的主要原因[27]。據(jù)報(bào)道在CVDs患者中觀察到微炎癥狀態(tài)[28]。多項(xiàng)研究表明，CVDs患者的促炎細(xì)胞因子升高[29-30]。血管粘附分子濃度與炎癥因子有很強(qiáng)的獨(dú)立相關(guān)性，提示炎癥在CVDs內(nèi)皮功能障礙的發(fā)病機(jī)制中起主要作用[31]。Chung等[12]既往研究發(fā)現(xiàn)，血清Metrnl水平與MS和心血管危險(xiǎn)因素呈負(fù)相關(guān)。最近的一些研究與既往研究結(jié)果一致，發(fā)現(xiàn)血清Metrnl水平與內(nèi)皮功能障礙標(biāo)志物E選擇素、血管細(xì)胞粘附分子1和細(xì)胞間粘附分子1呈負(fù)相關(guān)，表明低血清Metrnl可能與內(nèi)皮功能受損和動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。血清Metrnl水平低可能是內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志物[15]。Liu等[32]研究顯示血清Metrnl水平最低的患者與最高的患者相比，CAD風(fēng)險(xiǎn)增加了近1.5倍，且血清Metrnl水平也與CAD的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。

內(nèi)皮功能障礙是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的第一階段，是CVDs發(fā)生發(fā)展的標(biāo)志。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞的代謝功能發(fā)生異常時(shí)，同時(shí)也通過(guò)細(xì)胞因子促進(jìn)炎癥發(fā)生、血栓形成等一系列病理進(jìn)程，然而過(guò)表達(dá)Metrnl可抑制炎癥，間接抑制血管內(nèi)皮功能障礙等一系列病變的發(fā)生。低血清Metrnl可能是內(nèi)皮功能障礙和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的替代指標(biāo)。然而慢性炎癥直接導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙患者血清Metrnl水平降低的機(jī)制尚不清楚。到目前為止，對(duì)于Metrnl在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中的發(fā)病機(jī)制的研究探討還較少。因此，改變血清Metrnl水平可能為開(kāi)發(fā)針對(duì)CVDs及并發(fā)癥的新治療藥物帶來(lái)希望。

6 Metrnl與心力衰竭

心臟肥大及心力衰竭是許多國(guó)家發(fā)病率和死亡率升高的主要原因。在人體組織中，Metrnl在心臟中的表達(dá)水平低于脂肪組織，但它是肝臟和骨骼肌中表達(dá)水平的2倍，而且從大鼠心臟分離的心肌細(xì)胞表明Metrnl優(yōu)先表達(dá)于心肌細(xì)胞而非心肌成纖維細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，缺乏Metrnl的小鼠心臟容易發(fā)生以左心室功能障礙為特征的不對(duì)稱性心肌肥厚的改變，并增強(qiáng)間質(zhì)纖維化，并且Metrnl在心臟的特異性過(guò)度表達(dá)阻止了心肌肥厚的發(fā)展。此外，促進(jìn)心肌肥大的信號(hào)還誘導(dǎo)心肌Metrnl的表達(dá)和分泌。在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者的Metrnl水平升高，表明Metrnl可直接靶向作用于心肌細(xì)胞并防止心肌細(xì)胞肥大。而阻斷內(nèi)源性釋放的Metrnl的活性會(huì)增強(qiáng)心肌細(xì)胞的肥大，因此心肌細(xì)胞既是Metrnl的靶細(xì)胞又是其來(lái)源，從而證實(shí)了心肌細(xì)胞分泌的Metrnl可發(fā)揮自分泌作用。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，Metrnl水平降低；因此，這種低Metrnl可能會(huì)增加老年人的炎癥易感性。Hu等[33]也報(bào)道了同樣的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)Metrnl是通過(guò)PPARδ途徑保護(hù)心臟免受心肌肥厚的[34]。

綜上，Metrnl是通過(guò)PPARδ途徑來(lái)抑制炎癥及心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激、功能障礙和凋亡。Metrnl有望成為心臟病的一種新的潛在治療靶點(diǎn)，同時(shí)也是心力衰竭患者預(yù)后的一種新的生物標(biāo)志物。

7 總結(jié)與展望

Metrnl通過(guò)激活A(yù)MPK/PPARδ介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能有助于預(yù)防和治療代謝紊亂的發(fā)展。Metrnl刺激能量消耗并改善胰島素抵抗，促進(jìn)脂肪氧化調(diào)節(jié)、抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)和肌細(xì)胞的增生。在T2DM、肥胖、血脂異常、冠心病及心力衰竭等CMDs中發(fā)揮潛在的作用。雖然Metrnl調(diào)節(jié)了幾種信號(hào)通路，但Metrnl仍然是一種孤兒配體，直接與Metrnl相互作用的受體或蛋白質(zhì)及Metrnl的生理機(jī)制仍然不清楚，但已表明Metrnl在多種疾病中的有利作用，因此，metrnl未來(lái)可能成為CMDs的一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。

利益沖突：無(wú)