冠狀動脈瘤樣擴(kuò)張的研究進(jìn)展

劉磊 葉梓 劉學(xué)波

200092 上海，同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心血管內(nèi)科

冠狀動脈瘤樣擴(kuò)張(coronary artery aneurysms，CAAs)被定義為冠狀動脈擴(kuò)張節(jié)段的直徑是其正常相鄰節(jié)段血管直徑的 1.5 倍以上[1]。在成人中，如果冠狀動脈擴(kuò)張節(jié)段血管直徑是正常相鄰參考血管直徑的4倍以上或擴(kuò)張節(jié)段直徑大于20 mm[2]，稱為巨大冠狀動脈瘤(coronary artery aneurysm， CAA)。對于兒童，當(dāng)冠狀動脈擴(kuò)張的血管直徑大于8 mm時(shí)[3]，也被稱為巨大CAA。目前此類患者缺乏統(tǒng)一共識或臨床指南的指導(dǎo)，本文就CAAs的命名、流行病學(xué)、病因和發(fā)病機(jī)制以及治療進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 分類

到目前為止，CAAs的命名和分類尚未統(tǒng)一，CAA和冠狀動脈擴(kuò)張(coronary artery ectasia， CAE)常常被用來描述CAAs，CAAs包括CAA和CAE，既往研究中若未特別區(qū)分或說明冠狀動脈局限性或彌漫性擴(kuò)張，用CAAs指代CAA或CAE是更為合理的。CAA通常用于表示局限性的冠狀動脈擴(kuò)張，擴(kuò)張血管節(jié)段涉及血管總長度的三分之一以下，而CAE則用于表示更長、更彌漫的動脈擴(kuò)張，擴(kuò)張血管長度超過所在血管總長度的三分之一[4]。目前有研究表明，CAE與炎癥密切相關(guān)，而CAA與動脈粥樣硬化密切相關(guān)，CAA患者合并冠狀動脈狹窄程度要高于CAE患者，CAA患者Gensini和SYNTAX評分顯著高于CAE患者，而CAE患者的炎癥介質(zhì)均高于CAA患者[5]。CAAs患者，由于冠狀動脈異常痙攣、血液流速緩慢等原因，導(dǎo)致血小板聚集加快，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增高，CAAs患者仍可能出現(xiàn)心肌缺血，甚至發(fā)生急性心肌梗死[6]。

2 流行病學(xué)

文獻(xiàn)報(bào)道的CAAs(包括CAA與CAE)的發(fā)病率為0.3%～5.0%[7]。由于冠狀動脈造影(coronary angiography， CAG)以及冠狀動脈CT血管成像的普及，CAAs的識別和診斷率顯著提高[8]。CAAs可以發(fā)生在任意血管的任意節(jié)段，即可以表現(xiàn)為單支血管的局限性擴(kuò)張，也可以表現(xiàn)為多支血管的彌漫性擴(kuò)張。從性別組成來看，男性更常見。血管受累方面，冠狀動脈近段、中段多于遠(yuǎn)段，右冠狀動脈(40%)是最常累及的血管，其次是左前降支(32%)、回旋支，左主干累及較少見[2]。

3 病因

從病理上，CAAs患者可以分為三組，動脈粥樣硬化組、炎癥組以及非炎癥組。動脈粥樣硬化組或炎癥組血管擴(kuò)張常常累及一支或者一支以上的冠狀動脈，而先天性的或者醫(yī)原性的CAAs通常只累及一支冠狀動脈[7]。CAAs的病因多種多樣，其中(1)動脈粥樣硬化是成人CAAs最常見的原因。大約有50%的CAAs患者合并動脈粥樣硬化[9]，部分學(xué)者認(rèn)為冠狀動脈擴(kuò)張是動脈粥樣硬化變異后的表現(xiàn)形式，因?yàn)镃AAs發(fā)病的諸多危險(xiǎn)因素與動脈粥樣硬化重合，但也有一些差異。如糖尿病患者容易發(fā)生動脈粥樣硬化，卻與CAAs呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，提示CAAs發(fā)病機(jī)制更加復(fù)雜[10]；(2)炎癥性疾病(血管炎和結(jié)締組織疾病)：如川崎病(Kawasaki disease，KD)、馬凡綜合征、狼瘡都可以導(dǎo)致CAAs。其中KD是兒童CAAs最常見的原因，KD患兒患CAAs的概率可達(dá)15%～25%[11]，在日本地區(qū)尤為常見；(3)非炎癥等其他方面：包括介入操作相關(guān)、感染、毒物中毒、先天性均可造成冠狀動脈異常擴(kuò)張。在介入操作方面，隨著支架置入、經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)等介入技術(shù)的廣泛應(yīng)用，由此造成的血管壁局部損傷以及血管對置入物的異常炎癥反應(yīng)已被證明會引起CAAs。細(xì)菌、真菌感染、膿毒性栓塞或可卡因等毒物中毒均可引起冠狀動脈的擴(kuò)張[12]。先天性的較為少見，據(jù)報(bào)道二葉主動脈瓣、肌纖維發(fā)育不全可能導(dǎo)致CAAs[13]。

4 發(fā)病機(jī)制

4.1 動脈粥樣硬化

在CAAs患者血管組織學(xué)檢查顯示脂質(zhì)沉積、局部的鈣化、膽固醇結(jié)晶的沉積[14]，這些細(xì)微結(jié)構(gòu)使血管壁更加脆弱，降低了動脈管壁的彈性，最終降低了血管對血流壓力的耐受性，狹窄引起的局部機(jī)械應(yīng)力可能弱化了冠狀動脈內(nèi)膜，從而導(dǎo)致其隨后的擴(kuò)張和動脈瘤的形成。

4.2 炎癥

炎癥也是CAAs發(fā)生、發(fā)展的重要參與者。在CAAs患者中，高敏C反應(yīng)蛋白以及眾多白細(xì)胞介素(interleukin，IL)，如IL-1、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子α等炎癥因子水平明顯升高[15]。另外，血漿粘附分子水平也顯著升高，例如細(xì)胞粘附分子-1和血管粘附分子-1。粘附分子通過促進(jìn)免疫系統(tǒng)細(xì)胞的活動來促進(jìn)炎癥，從而促進(jìn)CAAs的發(fā)生。嗜中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(一種反映炎癥的指標(biāo))被發(fā)現(xiàn)在孤立的CAAs患者中更高，并與CAAs的嚴(yán)重程度相關(guān)[16]。

4.3 基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases， MMPs)

在CAAs患者中，組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)膠原和彈性纖維明顯降解，內(nèi)外彈性膜破裂[17]。MMPs可以降解結(jié)締組織蛋白，這種情況為炎癥細(xì)胞從內(nèi)膜遷移到中膜提供了通道，導(dǎo)致血管壁薄弱，最終發(fā)生擴(kuò)張[18]。與動脈硬化性冠狀動脈疾病和正常人群相比，CAAs患者的血漿 MMP-3 和 MMP-9水平更高。MMP-3水平越高，血管越有可能呈現(xiàn)彌漫性擴(kuò)張或者累及多支血管擴(kuò)張的形態(tài)。MMPs的組織特異性抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinases ， TIMPs)由平滑肌細(xì)胞分泌，并調(diào)節(jié)MMPs的活性。CAAs血管中MMP-3、MMP-9水平升高，TIMPs水平降低[19]。這種失衡的蛋白水解酶系統(tǒng)造成了CAAs細(xì)胞外基質(zhì)的異常降解，從而導(dǎo)致了CAAs的發(fā)生。

4.4 基因易感性

eNOS4a/b等位基因“a”的存在、e-NOS基因多態(tài)性c.894G>T多態(tài)性以及hOGG1 Ser326Cys 基因多態(tài)性[20]是CAAs的危險(xiǎn)因素。特異性HLA Ⅱ型基因型，如HLA-DRB1*13、DR16、DQ5，在CAAs患者中更易檢測到。

4.5 介入操作

支架置入、球囊擴(kuò)張等可直接機(jī)械損傷血管壁，而血管壁對支架材料，藥物涂層等發(fā)生強(qiáng)烈持續(xù)的炎癥反應(yīng)，也可導(dǎo)致冠狀動脈的瘤樣擴(kuò)張。

5 臨床表現(xiàn)

多數(shù)CAAs患者沒有任何臨床表現(xiàn)，大多數(shù)是冠狀動脈造影之中的偶然發(fā)現(xiàn)。此外，勞力型心絞痛是最常見的臨床癥狀。Akyürek等[21]利用冠狀動脈內(nèi)多普勒測定的方法發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，CAAs組患者靜息血流速度有降低的趨勢，提示CAAs患者冠狀動脈血流儲備受損，這可能是CAAs患者發(fā)生心肌缺血的原因——心外膜血流減少以及微循環(huán)功能障礙。目前報(bào)道瘤體相關(guān)并發(fā)癥包括血栓形成和遠(yuǎn)端栓塞、破裂和血管痙攣，從而導(dǎo)致急性冠狀動脈綜合征、穩(wěn)定性心絞痛、心律失?；蜮赖榷喾N并發(fā)癥[9]。

6 診斷

對于CAAs患者的影像評估技術(shù)包括侵入性和非侵入性技術(shù)。在侵入性成像技術(shù)方面，冠狀動脈造影仍然是診斷CAAs的首選方法。冠狀動脈造影可以對瘤樣擴(kuò)張節(jié)段進(jìn)行定性、定量的分析，定性分析包括動脈瘤形態(tài)、是否合并血栓性病變、斑塊破裂征象、中重度鈣化病變、夾層病變；定量分析包括動脈瘤數(shù)目、直徑、長度、動脈瘤近遠(yuǎn)端參考直徑、合并狹窄性病變程度。CAAs患者血管造影顯示血流充盈和排空障礙，這也與CAAs的嚴(yán)重程度有關(guān)。與CAAs相關(guān)的特征造影影像包括造影劑充盈延遲、節(jié)段性湍流現(xiàn)象和造影劑排空延遲甚至淤滯在擴(kuò)張節(jié)段內(nèi)[22]。緩慢的冠狀動脈血流通常用心肌梗死溶栓試驗(yàn)(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)幀計(jì)數(shù)，有研究表明慢血流是CAAs患者發(fā)生急性冠狀動脈綜合征一種強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測因素[23]。由于血管內(nèi)超聲能更好地評估管腔大小和動脈壁變化，故能鑒別斑塊破裂引起的真假性動脈瘤[24]。光學(xué)相干斷層掃描 (optical coherence tomography， OCT) 在評估CAAs時(shí)可能會受到紅外掃描的直徑小的限制。因此，OCT在CAAs中應(yīng)用有限[25]。

在非侵入性的影像學(xué)檢查中，CT血管成像、磁共振血管成像、放射性核素顯像、超聲心動圖也可用于CAAs的診斷。

7 治療

由于CAAs的發(fā)病率相對較低，目前除KD患者外，尚無基于指南的治療指導(dǎo)，也缺少大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前絕大多數(shù)建議都是基于小樣本量的研究。CAAs的治療方案包括藥物治療以及非藥物治療，而非藥物治療主要指介入治療和外科治療。非藥物治療選擇通常適用于伴有梗阻性病變的CAAs患者，即混合性CAAs患者，或盡管進(jìn)行了充分的藥物治療但仍表現(xiàn)出心肌缺血癥狀或體征的患者。然而，孤立性CAE患者即單純CAAs而無冠狀動脈狹窄的患者可以單獨(dú)使用最佳藥物治療[26]。

7.1 藥物治療

CAAs患者合并血流緩慢、血管痙攣等情況，因此血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)相對較高，容易發(fā)生諸多血栓事件，如擴(kuò)張節(jié)段血栓形成以及遠(yuǎn)端血管栓塞，所以長期抗栓治療是必須的。CAAs患者中存在較高水平的P-選擇素、β-血栓球蛋白，CAAs已被證明具有炎癥成分。此外，CAAs患者的平均血小板體積較高。具有炎癥特征的血小板可以在CAAs的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用[27]，因此抗血小板治療應(yīng)當(dāng)作為治療的基石，其中阿司匹林應(yīng)作為首選藥物。CAAR研究是動脈瘤最大的多中心注冊研究，選取了來自9個(gè)國家32家醫(yī)院的1 500例成年CAAs患者，平均隨訪時(shí)間為37.2個(gè)月，發(fā)現(xiàn)CAAs患者在無抗凝的情況下進(jìn)行抗血小板治療是合理的抗栓方案[28]。但是雙聯(lián)抗血小板治療(dual anti-platelet therapy，DAPT)或者合并使用抗凝，對于CAAs患者，特別是無癥狀CAAs患者，還缺乏足夠的臨床證據(jù)，來支持或反對這些積極抗栓治療方案。Sheikh等[29]提出，因介入治療導(dǎo)致的或有高危病變特征的CAAs患者，可采取DAPT治療，但仍缺乏長期的隨機(jī)臨床研究數(shù)據(jù)。關(guān)于抗凝治療方面，目前主要是基于一些回顧性研究，由于各項(xiàng)研究結(jié)果不一致，爭議較大。但仍有研究表明，急性心肌梗死合并CAAs患者可能從抗凝治療中獲益。在Doi等[30]的一項(xiàng)研究中，經(jīng)過49個(gè)月的隨訪，CAAs導(dǎo)致主要不良心臟事件(major adverse cardiovascular events，MACE)、心臟死亡和非致死性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)分別增加了3.25、2.71和4.92倍。此外，接受抗凝治療并在治療范圍內(nèi)達(dá)到最佳時(shí)間百分比(target therapeutic range， %TTR)的CAAs患者與未接受任何抗凝治療或未達(dá)到%TTR的患者相比，MACE發(fā)生率明顯降低。Pranata等[31]對病例報(bào)告的系統(tǒng)回顧得出結(jié)論，服用抗凝劑的CAAs患者比使用DAPT的患者預(yù)防急性冠狀動脈綜合征復(fù)發(fā)更有效。對于孤立性CAAs患者即單純CAAs而無冠狀動脈狹窄的患者，抗凝治療目前仍然存在較大爭議。Willner等[32]對161例CAAs患者進(jìn)行了10年的隨訪，發(fā)現(xiàn)與混合性CAAs即伴有動脈粥樣硬化性冠心病的CAAs患者相比，孤立性CAAs患者的不良臨床事件風(fēng)險(xiǎn)更低(P<0.05)。因此，他們建議對孤立性CAAs患者不使用抗凝治療。多項(xiàng)回顧性研究顯示，抗凝治療可預(yù)防KD的冠狀動脈血栓事件，特別是巨大動脈瘤患者，因此目前的指南只建議華法林用于大型和巨大CAA的川崎病患者[3]。對于KD患者，免疫球蛋白已被證實(shí)有效[33]。有研究表明，由于炎癥細(xì)胞因子、MMP和CAAs之間可能存在聯(lián)系，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和他汀類藥物可能有助于治療和預(yù)防CAAs的進(jìn)展[34]。鈣通道拮抗劑的使用由于其抗痙攣?zhàn)饔?，會改善CAAs患者慢血流的情況。在CAAs患者治療中使用β受體阻滯劑仍然是一個(gè)有爭議的問題，即使它們可以降低心肌的氧需求量，但也可能導(dǎo)致血管痙攣。應(yīng)避免硝酸酯類藥物的使用，因?yàn)榇祟愃幬锟赡軙觿U(kuò)張段中的冠狀動脈湍流，從而導(dǎo)致冠狀動脈阻力增加和冠狀動脈血流儲備減少，并可降低CAAs患者的缺血閾值，可能會加重CAAs患者心肌缺血[22]。

7.2 介入治療

與阻塞性動脈粥樣硬化疾病患者的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention， PCI)不同，關(guān)于CAAs(包括CAA和CAE)的PCI遠(yuǎn)期療效的臨床研究數(shù)據(jù)很少，特別是無癥狀的CAAs患者，缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支撐。罪犯病變?yōu)閯用}瘤或瘤樣擴(kuò)張節(jié)段的急性心肌梗死患者，手術(shù)成功率低、術(shù)后即刻無復(fù)流和遠(yuǎn)端栓塞發(fā)生率高[35]。急診PCI處理動脈瘤或瘤樣擴(kuò)張節(jié)段隨訪中死亡、支架內(nèi)血栓、再發(fā)心肌梗死的概率更高[36- 37]。盡管有如上提到的有關(guān)操作的不良事件，但PCI仍然是可以考慮的侵入性治療策略。CAAR研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft，CABG)與PCI比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示CAAs患者行PCI的療效和安全性，但不包括裸金屬支架的應(yīng)用，因?yàn)檫@些患者M(jìn)ACE和死亡的發(fā)生率較高[28]。囊狀動脈瘤和不涉及主要側(cè)支的小的假性動脈瘤可采用覆膜支架治療;涉及大的邊支的囊狀或梭狀動脈瘤可采用球囊或支架輔助彈簧圈栓塞處理；涉及冠狀動脈分叉病變的CAAs和寬頸CAAs可以通過支架輔助彈簧圈栓塞處理[38]。由于較高的血栓負(fù)荷和風(fēng)險(xiǎn)，擴(kuò)張動脈和動脈瘤動脈的PCI通常輔以血栓抽吸(包括抽吸導(dǎo)管以及機(jī)械抽栓裝置)和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑。

7.3 外科治療

由于缺少大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，CAAs相關(guān)的手術(shù)治療規(guī)范主要基于回顧性病例研究以及專家共識。目前推薦的外科治療適應(yīng)證有：(1)合并嚴(yán)重或者彌漫性冠狀動脈狹窄；(2)位于左主干或大分支分叉附近的CAAs；(3)多發(fā)或巨大的CAAs(直 徑> 20 mm，或病變直徑 > 參考直徑的 4 倍)；(4)CAAs具有嚴(yán)重的機(jī)械并發(fā)癥(壓迫心臟以及鄰近大血管、瘺管形成、瘤體破裂、瘤體巨大血栓)；(5)破裂高風(fēng)險(xiǎn)，如動脈瘤體積迅速增大；(6)冠狀動脈介入術(shù)后發(fā)生的任何類型的動脈瘤等[39]。 CAAs的外科手術(shù)治療包括動脈瘤切除或排除、重建、補(bǔ)片或混合修復(fù)、結(jié)扎合并CABG。

8 小結(jié)

CAAs病因多樣，發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，目前缺乏相關(guān)的臨床指南的指導(dǎo)，所以我們?nèi)孕枰_展大量的高質(zhì)量、大規(guī)模臨床試驗(yàn)，提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從而給患者制定個(gè)體化診療方案，改善患者的預(yù)后。

利益沖突：無