卵巢癌治療靶點(diǎn)的研究現(xiàn)狀

王子濤 代芳芳 程艷香

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)生率位居第3位而病死率卻居首位，嚴(yán)重威脅廣大女性的身體健康。根據(jù)病理分型，卵巢癌主要分為上皮性腫瘤、生殖細(xì)胞腫瘤和性索間質(zhì)腫瘤，其中生殖細(xì)胞腫瘤和性索間質(zhì)腫瘤發(fā)生率較低，預(yù)后也較好。上皮性卵巢癌作為最常見的病理類型，占所有病例的80%～90%。由于缺乏特異性診斷的生物學(xué)標(biāo)志物，發(fā)病隱匿，早期癥狀體征少，患者初診時(shí)多已至晚期，因此上皮性卵巢癌患者的生存率很低[1]。

目前上皮性卵巢癌傳統(tǒng)的治療方法是最大限度的細(xì)胞減滅術(shù)，其次是聯(lián)合使用以鉑類和紫杉醇為基礎(chǔ)的化療。經(jīng)典的順鉑+紫杉醇治療方案對(duì)卵巢癌鉑敏感患者治療效果較好，而70%的上皮性卵巢癌患者存在耐藥和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，然而針對(duì)卵巢癌復(fù)發(fā)和鉑耐藥尚無好的治療方法[2]。此外，上皮性卵巢癌的高度異質(zhì)性使得卵巢癌的診斷和治療更為復(fù)雜，組織學(xué)亞群如漿液性、黏液性、子宮內(nèi)膜樣和透明細(xì)胞癌等具有不同的分子遺傳學(xué)改變。因此，積極開發(fā)上皮性卵巢癌的特異性分子生物學(xué)標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)對(duì)于鉑類耐藥和復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療以及改善患者預(yù)后非常重要。隨著靶向治療研究的不斷深入，上皮性卵巢癌的治療模式也逐漸從傳統(tǒng)化療向靶向治療轉(zhuǎn)變，靶向藥物如PARP抑制劑、抗血管生成藥物等已成為卵巢癌維持治療的重要方式。因此本文旨在總結(jié)卵巢癌尤其是上皮性卵巢癌治療靶點(diǎn)的研究現(xiàn)狀以及發(fā)展前景，以期未來更好地認(rèn)識(shí)和發(fā)展卵巢癌的靶向治療。

一、血管生成

血管生成是一個(gè)復(fù)雜的過程，由多種內(nèi)源性促血管生成因子和抗血管生成因子調(diào)控。血管生成分子主要包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor，PDGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)和血管生成素(angiogenin，ANG)，它們通過各自的受體發(fā)揮促血管生成作用。靶向生成因子抗血管生成是卵巢癌靶向治療的主要手段之一。

1.VEGF抑制劑：貝伐單抗是一種VEGF抑制劑，其作為上皮性卵巢癌中發(fā)現(xiàn)的第1種抗VEGF單克隆抗體，在臨床前研究、病例分析和臨床試驗(yàn)中被證實(shí)有明顯的治療效果。ICON-7研究發(fā)現(xiàn)貝伐單抗聯(lián)合治療和維持治療可顯著延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期(progress free survival，PFS)，降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]，在GOG-0218試驗(yàn)中也有類似的結(jié)果，針對(duì)Ⅳ期卵巢癌患者的臨床研究顯示貝伐單抗聯(lián)合治療組患者PFS延長(zhǎng)0.9個(gè)月，聯(lián)合治療+維持治療組PFS延長(zhǎng)3.8個(gè)月，盡管總生存期(overall survival，OS)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但這兩項(xiàng)研究表明貝伐單抗聯(lián)合化療在卵巢癌一線治療和維持治療中可為患者帶來治療效益[4, 5]。同時(shí)，貝伐單抗在鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者中的應(yīng)用也取得了良好的效果，OCEANS試驗(yàn)納入了484個(gè)鉑敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌患者，貝伐單抗聯(lián)合治療組將PFS延長(zhǎng)了4個(gè)月[6]。另一項(xiàng)GOG213研究評(píng)估了紫杉醇+卡鉑聯(lián)合貝伐單抗治療鉑敏感復(fù)發(fā)上皮性卵巢癌患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組PFS延長(zhǎng)了3.4個(gè)月，OS延長(zhǎng)了12.3個(gè)月，但聯(lián)合治療組中不良事件發(fā)生率也高于化療組，其中最常見的是高血壓、疲勞、蛋白尿等，因此使用貝伐單抗治療的同時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者體征[7]。2018年開展的一項(xiàng)評(píng)估貝伐單抗對(duì)鉑耐藥上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌治療效果的Ⅱ期試驗(yàn)也正在進(jìn)行中[8]。

基于上述研究結(jié)果，貝伐單抗已被批準(zhǔn)應(yīng)用于上皮性卵巢癌一線治療及維持治療。阿柏西普也是一種VEGF抑制劑，其來源于VEGFR胞外結(jié)構(gòu)域組成的重組融合蛋白，可通過與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子B和胎盤生長(zhǎng)因子結(jié)合來阻止受體激活。目前兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)已在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中進(jìn)行，但結(jié)果并不理想，OS并未得到明顯改善，此外不良反應(yīng)如高血壓、腸穿孔等的高發(fā)生率使得Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)停滯。我國自主研發(fā)的一類新藥恩度，為大腸桿菌中提取的可溶性重組人內(nèi)皮抑素，其通過阻斷VEGF誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞中VEGFR-2的酪氨酸磷酸化，使VEGF信號(hào)通路受阻，選擇性地抑制微血管內(nèi)皮的增殖、遷移、黏附和存活，從而抑制腫瘤新生血管生成。有研究將恩度與吉西他濱聯(lián)合用于鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組和吉西他濱單用組患者PFS分別為6.3個(gè)月和3.2個(gè)月，OS分別為12.5個(gè)月和10.4個(gè)月，PFS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而OS盡管差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但也提高了2.1個(gè)月。因此試驗(yàn)表明恩度與吉西他濱聯(lián)用可顯著改善鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的預(yù)后[9]。

2.VEGFR靶向藥物：目前酪氨酸酶抑制劑在復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療中取得了一定的治療效益，主要包括帕唑帕尼和西地尼布等。帕唑帕尼是一種靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體的多靶點(diǎn)激酶抑制劑，盡管未被FDA批準(zhǔn)用于上皮性卵巢癌的維持治療，但美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)推薦帕唑帕尼用于一線治療后完全緩解的上皮性卵巢癌患者的補(bǔ)充治療。AGO-OVAR16臨床試驗(yàn)研究了新診斷的晚期上皮性卵巢癌患者在一線化療后帕唑帕尼維持治療的有效性、安全性和耐受性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)帕唑帕尼可改善PFS，但對(duì)OS并無明顯提高，不良事件如中性粒細(xì)胞數(shù)減少、貧血、高血壓等發(fā)生率也更常見[10]。另外一項(xiàng)試驗(yàn)評(píng)估了帕唑帕尼與紫杉醇聯(lián)用對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組與單用紫杉醇組的PFS分別為7.5個(gè)月和6.2個(gè)月，中位OS分別為20.7個(gè)月和23.3個(gè)月，帕唑帕尼聯(lián)合紫杉醇治療復(fù)發(fā)性卵巢癌并不優(yōu)于紫杉醇，不良事件如嚴(yán)重高血壓在聯(lián)用組更為常見[11]。

西地尼布是一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，在復(fù)發(fā)性卵巢癌中顯示出抗腫瘤活性。ICON-6試驗(yàn)針對(duì)西地尼布維持治療對(duì)鉑敏感卵巢癌復(fù)發(fā)患者的有效性和安全性進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)西地尼布維持治療組PFS高于參考組，但不良反應(yīng)如腹瀉、高血壓和嗓音改變等在化療期間和維持治療期間發(fā)生率均高于參考組[12]。另外，西地尼布與PARP抑制劑奧拉帕尼的聯(lián)合治療試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性鉑敏感卵巢癌可顯著地延長(zhǎng)患者PFS，在乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)突變的患者中，OS也顯著提高[13]。因此相較酪氨酸酶抑制劑與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)用，抗血管生成藥物聯(lián)合PARP抑制劑在治療復(fù)發(fā)性鉑敏感卵巢癌患者可能具有更好的臨床應(yīng)用潛力。

3.非VEGF血管生成抑制劑：使用非VEGF抑制劑靶向血管生成素軸是卵巢癌治療的一種替代策略，目前早期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其中較為重要的藥物即曲巴那尼。TRINOVA-1試驗(yàn)中納入了919例無鉑間隔<12個(gè)月的患者，其中包含鉑敏感和耐藥患者，結(jié)果顯示曲巴那尼聯(lián)合紫杉醇治療復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌患者可顯著延長(zhǎng)卵巢癌患者的PFS(7.2個(gè)月 vs 5.4個(gè)月)[14]。然而在TRINOVA-2試驗(yàn)和TRINOVA-3試驗(yàn)中，曲巴那尼聯(lián)合紫杉醇和卡鉑并未顯示出明顯的生存獲益[15, 16]。

綜上所述，血管生成分子抑制劑和非VEGF血管生成抑制劑靶向治療卵巢癌尤其是復(fù)發(fā)性鉑耐藥卵巢癌具有廣泛的臨床應(yīng)用前景，但目前仍缺乏高效的分子靶標(biāo)來個(gè)體化區(qū)分篩選適用于抗血管生長(zhǎng)藥物治療的患者，同時(shí)提高治療效益，降低不良反應(yīng)的發(fā)生等問題也需要進(jìn)一步的優(yōu)化。

二、同源重組缺陷

正常的細(xì)胞功能和基因組穩(wěn)定性依賴于DNA修復(fù)和轉(zhuǎn)錄校準(zhǔn)，其中最主要的方式是同源重組，而卵巢癌中約有一半表現(xiàn)出同源重組缺陷。更為重要的是，Konstantinopoulos等[17]研究發(fā)現(xiàn)，大約50%的上皮性卵巢癌通過同源重組的方式進(jìn)行缺陷DNA修復(fù)，而同源重組缺陷可使上皮性卵巢癌對(duì)鉑類化療的敏感度增強(qiáng)，是治療上皮性卵巢癌的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

目前針對(duì)同源重組缺陷的治療方法中，最為重要的即為PARP抑制劑。PARP抑制劑是一種以同源重組DNA修復(fù)缺陷為靶點(diǎn)的新型腫瘤治療藥物，在多種DNA修復(fù)途徑中發(fā)揮作用。BRCA參與修復(fù)雙鏈DNA斷裂，BRCA突變和同源重組缺陷可導(dǎo)致雙鏈DNA修復(fù)缺陷，PARP抑制劑則促進(jìn)單鏈DNA斷裂的累積，最終造成BRCA突變細(xì)胞雙鏈DNA斷裂，發(fā)生合成致死，而BRCA基因功能正常的細(xì)胞不受影響。目前，常用的PARP抑制劑包括奧拉帕尼、尼拉帕尼和盧卡帕尼。

奧拉帕尼不僅是鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療藥物，也可作為BRCA突變的晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的一線維持療法，在保證安全性的前提下顯著提高患者PFS，降低腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)BRCA1/2突變的晚期上皮性卵巢癌患者的SOLO-1臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示奧拉帕尼維持治療顯著延長(zhǎng)了患者生存期，降低了疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[18]。對(duì)于鉑敏感復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌，奧拉帕尼維持治療同樣展現(xiàn)出良好的治療效益。SOLO2/ENGOT-Ov21試驗(yàn)納入了BRCA突變的復(fù)發(fā)卵巢癌病例264例，將鉑治療后的患者隨機(jī)分組至奧拉帕尼組及安慰劑組。結(jié)果顯示奧拉帕尼組的中位PFS為19.1個(gè)月，而安慰劑組的中位PFS為5.5個(gè)月，這表明奧拉帕尼維持治療在鉑敏感復(fù)發(fā)患者中可顯著提高PFS，同時(shí)作為該臨床試驗(yàn)的一部分，奧拉帕尼為鉑敏感復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌和BRCA1/2患者提供了12.9個(gè)月的中位總生存期，雖然差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但也展現(xiàn)出良好的治療效果[19]。除維持治療外，奧拉帕尼可用于BRCA突變的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌后線治療，SOLO-3研究了奧拉帕尼應(yīng)用于二線及以上BRCA突變鉑敏感復(fù)發(fā)患者的治療作用，研究發(fā)現(xiàn)奧拉帕尼將PFS延長(zhǎng)了4.2個(gè)月，展現(xiàn)出良好的抗癌作用[20]。

靶向藥物聯(lián)合治療也為卵巢癌治療提供了更多的選擇，一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)旨在研究貝伐單抗聯(lián)合奧拉帕尼一線維持治療高級(jí)別漿液性/子宮內(nèi)膜樣卵巢癌、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌患者的效果，與貝伐單抗單用組比較，貝伐單抗聯(lián)合奧拉帕尼維持治療明顯改善患者PFS(22.1個(gè)月vs 16.6個(gè)月)。在BRCA突變和HRD陽性患者中更為顯著，BRCA突變組患者中，奧拉帕尼聯(lián)合治療組PFS為37.2個(gè)月(對(duì)照組21.7個(gè)月)，HRD陽性患者中，聯(lián)合治療也顯著提高PFS(37.2個(gè)月vs 17.7個(gè)月)[21]。同時(shí)奧拉帕尼的耐受性和安全性較好，但在臨床治療過程中仍然會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)，主要包括惡心、嘔吐、貧血等，因此患者藥物使用的安全性評(píng)估尤為重要。

尼拉帕尼是一種PARP-1和PARP-2抑制劑，在上皮性卵巢癌的治療中也展現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)。NOVE試驗(yàn)研究了553例鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者使用尼拉帕尼的有效性，結(jié)果顯示在BRCA突變組和非BRCA突變組，尼拉帕尼組患者PFS顯著高于安慰劑組，因此，尼拉帕尼維持治療對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)患者均存在治療效益[22]。同時(shí)，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的3期臨床試驗(yàn)研究了尼拉帕尼對(duì)新診斷的晚期卵巢癌患者在一線鉑類化療后的療效，在733例患者中，373例存在同源重組缺陷的患者使用尼拉帕尼后，PFS明顯提高(21.9個(gè)月vs 10.4個(gè)月)，總?cè)巳褐心崂聊峤MPFS也提高了5.6個(gè)月，該試驗(yàn)證實(shí)無論是否存在同源重組缺陷，鉑敏感患者接受尼拉帕尼維持治療均可受益，但貧血、血小板計(jì)數(shù)減少和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少等毒性不良反應(yīng)不容忽視[23]。

尼拉帕尼在后線治療中也展現(xiàn)出良好的作用，QUADRA試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在三線及以上治療的鉑敏感復(fù)發(fā)性患者中，服用尼拉帕尼組患者PFS為5.5個(gè)月，OS為17.2個(gè)月，其中BRCA突變患者OS達(dá)26個(gè)月，HRD陽性患者OS為17.2個(gè)月，展現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用，因此2019年尼拉帕尼也被FDA批準(zhǔn)用于治療HRD陽性三線治療后的維持治療[24]。同時(shí)尼拉帕尼聯(lián)合貝伐單抗也展現(xiàn)出可觀的治療效果，NSGO-AVANOVA2/ENGOT-ov24試驗(yàn)納入了97例高級(jí)別漿液性或子宮內(nèi)膜樣鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，48例接受尼拉帕尼加貝伐單抗聯(lián)合治療的患者PFS明顯高于貝伐單抗單用組(11.9個(gè)月vs 5.5個(gè)月)，不良反應(yīng)如蛋白尿和高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也有所增加，進(jìn)一步的3期試驗(yàn)正在計(jì)劃進(jìn)行中[25]。

盧卡帕尼是一種口服小分子PARP1-3抑制劑，應(yīng)用于鉑敏感復(fù)發(fā)性的高級(jí)別卵巢癌患者同樣取得了良好的效果，ARIEL3試驗(yàn)納入并隨機(jī)分配564例患者為盧卡帕尼組和安慰劑組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BRCA突變患者中盧卡帕尼組和安慰劑組PFS分別為16.6個(gè)月和5.4個(gè)月，同源重組缺陷患者中盧卡帕尼組和安慰劑組PFS分別為13.6個(gè)月和5.4個(gè)月，表明盧卡帕尼顯著提高了鉑敏感卵巢癌患者的PFS，可被應(yīng)用于鉑敏感卵巢癌患者二線鉑化療后的維持治療。同時(shí)，盧卡帕尼組中不良反應(yīng)發(fā)生率為56%，最常見的3級(jí)不良事件是貧血丙氨酸或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶濃度升高[26]。

綜上所述，PARP抑制劑的應(yīng)用為卵巢癌的治療帶來了重大變革，明顯改善了上皮性卵巢癌患者的生存預(yù)后，為患者帶來了福音。目前奧拉帕尼、尼拉帕尼和盧卡帕尼已被FDA批準(zhǔn)用于臨床，奧拉帕尼和尼拉帕尼也被中國NMPA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。

三、表皮生長(zhǎng)因子受體

表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)家族由4個(gè)成員組成：EGFR、HER2、HER3和HER4。EGFR家族成員通過激活EGFR級(jí)聯(lián)信號(hào)通路，調(diào)控多種生物學(xué)行為，包括細(xì)胞增殖、分化、運(yùn)動(dòng)和存活。既往研究表明，EGFR在70%的卵巢癌中過度表達(dá)，與預(yù)后不良和化療耐藥密切相關(guān)[27]。

目前EGFR抑制劑主要包括EGFR酪氨酸激酶抑制劑(厄洛替尼和吉非替尼)、抗EGFR單克隆抗體(西妥昔單抗、帕尼圖單抗和馬圖單抗)和抗HER2單克隆抗體。厄洛替尼是抗EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑，與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR酪氨酸激酶催化域，阻斷EFGR介導(dǎo)的下游信號(hào)傳遞，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其凋亡。一項(xiàng)關(guān)于厄洛替尼治療835例復(fù)發(fā)性鉑敏感卵巢癌患者的臨床試驗(yàn)研究表明，厄洛替尼維持性治療并不能改善患者的DFS或OS[28]。可識(shí)別HER2細(xì)胞外域表位的外源性人源單抗，曲妥珠單抗，通過阻斷配體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，影響上皮細(xì)胞生長(zhǎng)。Bookman等[29]臨床評(píng)估了曲妥珠單抗對(duì)41例HER2陽性復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的療效，發(fā)現(xiàn)僅10%的患者DFS延長(zhǎng)。此外,一項(xiàng)關(guān)于837例卵巢癌患者接受曲妥珠單抗治療的Ⅱ期試驗(yàn)顯示，41例HER2陽性患者中只有7.3%對(duì)治療有反應(yīng)[30]。目前針對(duì)EGFR抑制劑單藥治療卵巢癌的效果并不樂觀，而曲妥珠單抗和鹽酸阿韋斯比霉素聯(lián)合治療HER2陽性卵巢癌患者已被證明是安全且有效的，未來聯(lián)合治療方案可能是卵巢癌治療的熱點(diǎn)。

四、鐵死亡

鐵死亡是一種鐵離子依賴性的非凋亡性細(xì)胞壞死，以脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物和致死活性氧簇的積累為主要特點(diǎn)。近年來研究發(fā)現(xiàn)鐵死亡與卵巢癌、乳腺癌、肝癌等腫瘤疾病密切相關(guān)。鐵代謝機(jī)制的改變以及持續(xù)的鐵刺激可誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生及腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。索拉非尼是目前臨床上批準(zhǔn)的可誘導(dǎo)鐵死亡的抗癌藥物，多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用索拉非尼與托泊替康進(jìn)行鉑耐藥卵巢癌患者的維持治療，可改善患者的DFS[31]；青蒿素是一種經(jīng)典的抗瘧藥，處理卵巢癌細(xì)胞后，細(xì)胞內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量的活性氧，鐵死亡水平明顯增加，細(xì)胞的增殖能力也受到明顯的抑制，因此，青蒿素可通過促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞鐵死亡從而發(fā)揮抗增殖和促凋亡作用[32]。目前，青蒿素作為鐵死亡通路靶向藥物的臨床應(yīng)用正處于研究階段。

綜上所述，以鐵死亡為靶點(diǎn)的卵巢癌腫瘤治療研究已經(jīng)取得了初步的成果，但將來仍需深入研究并篩選出特異性更強(qiáng)、效果更顯著的治療靶點(diǎn)以應(yīng)用于臨床。

五、展 望

隨著分子靶向治療研究的不斷深入，針對(duì)卵巢癌的靶向治療為卵巢癌患者提供了新的治療模式，對(duì)改善患者的預(yù)后和生存狀態(tài)具有重要的作用，如PARP抑制劑奧拉帕尼、VEGF抑制劑貝伐單抗等，在卵巢癌一線維持治療中顯出了極大的優(yōu)勢(shì)，不僅如此，臨床試驗(yàn)的不斷完善，靶向藥物的適應(yīng)癥也在逐漸的擴(kuò)大，為卵巢癌患者帶來了更多選擇。靶向治療同樣存在一些問題，例如某些靶向藥物單藥效果并不顯著；安全性方面，如盧卡帕尼治療鉑敏感卵巢癌患者中不良反應(yīng)發(fā)生率為56%，貧血和丙氨酸或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶濃度升高等不良事件需要進(jìn)一步監(jiān)測(cè)和管理；阿柏西普產(chǎn)生的不良反應(yīng)如高血壓、腸穿孔等同樣需要克服，藥物價(jià)格偏貴也是目前需要解決的難題。在當(dāng)前精準(zhǔn)治療的時(shí)代，仍然需要更進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究深入挖掘特異性靶分子以及多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，實(shí)現(xiàn)卵巢癌治療方案?jìng)€(gè)體化，讓分子靶向藥物在治療效果、安全性和價(jià)格等方面顯示出更大的優(yōu)勢(shì)?？傊?，發(fā)現(xiàn)新的腫瘤分子治療靶點(diǎn)，建立規(guī)范的治療方案，探討科學(xué)的治療策略，研究多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物是未來需要解決的問題，也是未來靶向治療的發(fā)展方向。