自噬在蒽環(huán)類化療藥物心臟毒性中的作用研究進(jìn)展

任昌振綜述 劉科衛(wèi)審校

近年來(lái)，有效的抗癌療法極大地改善了惡性腫瘤患者的生存和預(yù)后，但也導(dǎo)致了多種心血管并發(fā)癥的發(fā)生[1]。蒽環(huán)類藥物(anthracyclines,AC)是一類在臨床上廣泛應(yīng)用的高效廣譜抗腫瘤藥物，至今仍是治療多種惡性腫瘤的基礎(chǔ)化療藥物之一[2]。然而，AC可導(dǎo)致劑量依賴性和不可逆的心臟毒性，這成為其臨床應(yīng)用的最大阻礙。目前，人們對(duì)蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心臟毒性(anthracyclines-induced cardiotoxicity,AIC)機(jī)制進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)研究，但仍缺乏有效的預(yù)防和治療手段。自噬(autophagy)是一種進(jìn)化保守的細(xì)胞吞噬過(guò)程[3]，越來(lái)越多的研究證實(shí)其參與了AIC的發(fā)生。然而，自噬在AIC中的作用仍然存在爭(zhēng)議，激活或抑制這一過(guò)程對(duì)AIC患者是否有益并沒(méi)有明確的共識(shí)。現(xiàn)綜述AIC的分類和機(jī)制，重點(diǎn)關(guān)注自噬在AIC發(fā)生、發(fā)展中的作用并討論以調(diào)控自噬作為AIC防治靶點(diǎn)的潛在價(jià)值。

1 AIC概述

1.1 AIC的定義及分類 目前，根據(jù)我國(guó)“蒽環(huán)類化療藥物心臟毒性防治指南(2013年版)”，AIC的定義指具有以下1項(xiàng)或多項(xiàng)表現(xiàn)：(1)左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)降低的心肌病，表現(xiàn)為心臟整體功能的下降或室間隔運(yùn)動(dòng)的明顯降低；(2)充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF)相關(guān)的癥狀，如胸悶、心悸、呼吸困難等；(3)CHF相關(guān)的體征，如第三心音奔馬律、心動(dòng)過(guò)速等；(4)LVEF較基線值降低>5%且絕對(duì)值<55%，伴有CHF的癥狀或體征；或LVEF較基線值降低>10%且絕對(duì)值<55%，不伴有CHF的癥狀或體征[4]。

按照出現(xiàn)的時(shí)間分類，AIC可分為急性、慢性和遲發(fā)性心臟毒性：(1)急性心臟毒性發(fā)生率較低，往往出現(xiàn)在AC化療的數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)，對(duì)心臟造成的損傷通常是可逆的，最常見的臨床表現(xiàn)為心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的紊亂和心律失常，如復(fù)極化和QT間期改變、室性或室上性心律失常等，少數(shù)患者可表現(xiàn)為急性冠狀動(dòng)脈綜合征、急性心力衰竭、心包炎及心肌炎等；(2)慢性心臟毒性常以累積劑量依賴性的形式發(fā)生，常出現(xiàn)于AC化療終止1年內(nèi)，其心臟損傷常被認(rèn)為是不可逆的，臨床表現(xiàn)為無(wú)癥狀的收縮和/或舒張性左心室功能不全，并逐漸發(fā)展為嚴(yán)重的心力衰竭；(3)遲發(fā)性心臟毒性常于AC化療終止1年后出現(xiàn)，并可持續(xù)數(shù)年甚至數(shù)十年，表現(xiàn)為心力衰竭、心肌病及心律失常等[2]。

1.2 AIC的發(fā)生機(jī)制 迄今為止，導(dǎo)致AIC的具體機(jī)制仍未完全明確?，F(xiàn)有的大多數(shù)證據(jù)表明，活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生是AC引起心肌細(xì)胞損傷的主要原因。2014年，拓?fù)洚悩?gòu)酶(topoisomerase,Top)2β被證實(shí)在AIC的發(fā)生中至關(guān)重要[5]。Top2β可在DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄或重組過(guò)程中解開DNA鏈。AC通過(guò)抑制Top2β的活性引起線粒體功能障礙，并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡途徑的激活和ROS的累積[5]。此外，鐵離子代謝紊亂、鈣超載、心臟炎性反應(yīng)、DNA損傷應(yīng)答等機(jī)制也與AIC的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[6]。在過(guò)去的十年中，隨著腫瘤心臟病學(xué)的蓬勃發(fā)展，以防治AIC為目的的不同策略被不斷開發(fā)，包括使用各種抗氧化劑，旨在阻斷AC相關(guān)的氧化應(yīng)激。然而，盡管這些藥物在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中被證明是成功的，但它們并沒(méi)有顯示出顯著的臨床獲益[7]?？寡趸瘎┡R床試驗(yàn)的失敗表明，除氧化應(yīng)激外，AIC的發(fā)生可能還存在其他重要機(jī)制。近年來(lái)，自噬作為心肌細(xì)胞生存的重要過(guò)程，在AIC發(fā)生中的作用受到了關(guān)注。

2 自噬概述

2.1 自噬的概念和分類 自噬是在1963年由Christian de Duve教授在電鏡下觀察到細(xì)胞存在“自己吃自己”的現(xiàn)象后，而提出的一種用來(lái)描述細(xì)胞在溶酶體內(nèi)消化胞內(nèi)物質(zhì)的過(guò)程。自噬是一種在真核細(xì)胞中進(jìn)化高度保守的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制，近年來(lái)因其在心臟生理和病理中的重要作用而得到越來(lái)越多的關(guān)注。在多種心血管疾病(如心臟缺血再灌注損傷、心肌肥厚、擴(kuò)張性心肌病、心力衰竭等)的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中都證實(shí)存在自噬功能的異常[8]。換言之，自噬是在細(xì)胞受到應(yīng)激刺激后，為維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，將受損的細(xì)胞器、錯(cuò)誤折疊或聚集的蛋白質(zhì)及外來(lái)病原體等運(yùn)送至溶酶體降解清除的過(guò)程。

根據(jù)細(xì)胞內(nèi)降解底物傳遞到溶酶體方式的不同，自噬主要分為3種類型：巨自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)[9]。巨自噬是自噬中最常見的類型，其特征是形成一種獨(dú)特的稱為自噬小體的雙層膜細(xì)胞器，將細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)送至溶酶體內(nèi)降解；微自噬是指溶酶體通過(guò)溶酶體膜的內(nèi)陷直接吞噬細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的過(guò)程；而伴侶介導(dǎo)的自噬，其特征是含有KFERQ序列的蛋白與伴侶蛋白(如熱休克蛋白70等)結(jié)合，后者以溶酶體相關(guān)膜蛋白2A依賴的方式將靶蛋白運(yùn)輸?shù)饺苊阁w降解的過(guò)程[10]。自噬曾被認(rèn)為是一種非選擇性的過(guò)程，但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，自噬也可以選擇性地降解細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)，如受損的線粒體、核糖體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、溶酶體、過(guò)氧化物酶體等細(xì)胞器及細(xì)胞內(nèi)的異源物質(zhì)如微生物等。因此，根據(jù)選擇性降解底物的不同，自噬又可分為：線粒體自噬(mitophagy)、核糖體自噬(ribophagy)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬(reticulophagy)、溶酶體自噬(lysophagy)、過(guò)氧化物酶體自噬(pexophagy)和異源自噬(xenophagy)等[11]。

2.2 自噬的生物學(xué)過(guò)程和調(diào)控機(jī)制 巨自噬是細(xì)胞響應(yīng)環(huán)境和生理信號(hào)的主要調(diào)控形式，也是自噬過(guò)程中最具特征性的表現(xiàn)形式。在本文中重點(diǎn)關(guān)注巨自噬(以下簡(jiǎn)稱自噬)的形成過(guò)程。自噬發(fā)生的過(guò)程涉及復(fù)雜的膜動(dòng)力學(xué)，實(shí)質(zhì)是亞細(xì)胞膜重新排列的過(guò)程。自噬的步驟可以分為自噬小體的起始、延伸、形成、成熟和降解5個(gè)關(guān)鍵階段。在膜重排的過(guò)程中，會(huì)形成具有獨(dú)特雙膜結(jié)構(gòu)的囊泡，將部分細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器隔離，稱為自噬小體。隨后，自噬小體與溶酶體融合，形成自噬溶酶體，并利用其中一系列溶酶體降解酶(如組織蛋白酶和其他酸性水解酶)對(duì)隔離的物質(zhì)進(jìn)行蛋白質(zhì)水解。消化后的內(nèi)容物被重新釋放到胞質(zhì)中，在生物合成途徑中進(jìn)行循環(huán)再利用。

自噬過(guò)程中的調(diào)控機(jī)制是十分復(fù)雜的，涉及多個(gè)由進(jìn)化保守的自噬相關(guān)基因(autophagy-related genes,ATG)編碼的蛋白質(zhì)與其他自噬調(diào)節(jié)因子的協(xié)調(diào)作用。迄今為止，已鑒定出至少40個(gè)以上的ATG參與了自噬不同階段的調(diào)節(jié)。在這些ATG中，有18個(gè)基因(ATG1～ATG10,ATG12～ATG14,ATG16～ATG18,ATG29和ATG31)編碼的蛋白是自噬小體形成所必需的，被稱為自噬核心基因[12]。ATG蛋白家族在自噬不同階段與其他自噬調(diào)節(jié)因子的相互作用，主要是通過(guò)蛋白質(zhì)水解和蛋白質(zhì)翻譯后修飾實(shí)現(xiàn)的，包括磷酸化、糖基化、泛素化、甲基化、乙酰化和脂化等[13]。例如，在哺乳動(dòng)物中，由ATG13與絲氨酸—蘇氨酸激酶Unc-51-line激酶1(ULK1)和200 kD復(fù)合物的黏著斑激酶家族相互作用蛋白(FIP200)共同形成的復(fù)合物，是自噬啟動(dòng)所必需的[14]。而由ATG3、ATG4、ATG7、ATG10和ATG16參與形成的ATG12-ATG5和微管相關(guān)蛋白輕鏈3(light chain 3,LC3)—磷脂酰乙醇胺2個(gè)泛素樣偶聯(lián)系統(tǒng)，在自噬小體的延伸及形成階段發(fā)揮重要作用[15]。此外，自噬也同時(shí)受到許多其他信號(hào)通路和介質(zhì)的調(diào)控，其中腺苷一磷酸活化蛋白激酶(AMPK)和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)通路構(gòu)成了自噬的調(diào)節(jié)核心通路[16-17]。大量研究表明，AMPK和mTOR信號(hào)通路分別發(fā)揮促進(jìn)和抑制自噬的作用。其中mTOR主要受磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)/Akt/mTOR通路的上游信號(hào)調(diào)控[18]。更具體地說(shuō)，細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外應(yīng)激可以激活PI3K受體，進(jìn)一步催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)。在與磷酸肌苷依賴性激酶1的共同作用下，PIP3進(jìn)一步激活A(yù)kt。被激活的Akt會(huì)上調(diào)mTOR活性，后者通過(guò)使ULK1失活進(jìn)而抑制自噬的啟動(dòng)[18]。相反，當(dāng)機(jī)體缺乏營(yíng)養(yǎng)或能量時(shí)，一磷酸腺苷(AMP)/ATP比值的增加可以激活A(yù)MPK，從而抑制mTOR的活性，削弱其對(duì)ULK1的抑制作用，最終啟動(dòng)自噬[17]。mTOR作為自噬調(diào)控的傳感器，接收來(lái)自不同上游信號(hào)分子的信息，進(jìn)而調(diào)控下游信號(hào)分子，包括p70S6K、ULK1和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α(PGC-1α)等，發(fā)揮各自的生物學(xué)效應(yīng)[19-20]。因此，mTOR活性的絕對(duì)增減是由各種因素或刺激的比例決定的。自噬調(diào)控可能涉及mTOR的同時(shí)激活和抑制，這取決于哪種調(diào)節(jié)因子占主導(dǎo)地位。

2.3 自噬的生物學(xué)功能 自噬作為一種嚴(yán)格調(diào)控的分解代謝過(guò)程，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的降解和循環(huán)，對(duì)維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞生存發(fā)育至關(guān)重要。例如，神經(jīng)細(xì)胞中ATG基因的缺失會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性變和泛素陽(yáng)性聚集物的積累，而ATG基因在肝臟中的缺失則會(huì)導(dǎo)致肝腫大和肝功能障礙[21-22]。正常情況下，大多數(shù)細(xì)胞發(fā)生較低的基礎(chǔ)水平自噬，清除受損和多余的細(xì)胞器、錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)和入侵的病原體。而在缺氧、饑餓和氧化應(yīng)激等惡劣條件下，自噬過(guò)程被認(rèn)為是一種內(nèi)源性防御機(jī)制，使細(xì)胞的生存能力增強(qiáng)[23]。自噬增強(qiáng)的轉(zhuǎn)基因小鼠在心臟和腎臟纖維化及自發(fā)腫瘤發(fā)生等表型方面有明顯改善，并且可以比正常小鼠存活得更長(zhǎng)[24-25]。在線蟲中的研究證明，自噬通路對(duì)大多數(shù)長(zhǎng)壽狀態(tài)(如熱量限制)是必不可少的[23]。自噬可能通過(guò)改善蛋白質(zhì)和細(xì)胞器質(zhì)量控制、促進(jìn)基因組穩(wěn)定性等方面來(lái)促進(jìn)長(zhǎng)壽。除了對(duì)細(xì)胞生存的促進(jìn)作用，自噬還可以調(diào)節(jié)多種細(xì)胞通路，包括腫瘤的抑制和促進(jìn)、炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)等[26]。雖然基礎(chǔ)水平的自噬對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定是必要的，但當(dāng)自噬過(guò)度激活并超過(guò)一定閾值時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致一種特殊類型的細(xì)胞程序性死亡，又被稱為細(xì)胞的自噬性死亡(autosis)[27]。

3 自噬在AIC中的作用

心臟自噬在AIC中的作用一直存在爭(zhēng)議。一些研究發(fā)現(xiàn)AC化療誘導(dǎo)自噬，進(jìn)而加劇心臟毒性，而其他研究表明自噬具有保護(hù)和預(yù)防AIC的作用?，F(xiàn)總結(jié)關(guān)于AC調(diào)控自噬研究中相互矛盾的觀點(diǎn)，并討論這些矛盾結(jié)論的可能原因。

3.1 AC過(guò)度激活自噬導(dǎo)致AIC發(fā)生 目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，AIC的發(fā)生是由于AC治療中過(guò)度激活了心肌細(xì)胞的自噬過(guò)程，形成了過(guò)多的自噬溶酶體，導(dǎo)致心肌細(xì)胞在降解受損細(xì)胞器和胞內(nèi)錯(cuò)誤折疊蛋白的同時(shí)，損傷了細(xì)胞內(nèi)正常的物質(zhì)，引起心肌細(xì)胞自噬性死亡，并進(jìn)一步介導(dǎo)了心臟重塑。早期多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外關(guān)于AIC的研究為這一理論提供了支持。2009年，Lu等[28]首次報(bào)道了AC能夠刺激自噬標(biāo)志物Beclin1(酵母菌ATG6的同源物)的生成，并通過(guò)電鏡觀察到心肌自噬小體數(shù)目的增多。黃潔等[29]也通過(guò)構(gòu)建AIC模型發(fā)現(xiàn)AIC模型組小鼠心肌組織內(nèi)的Beclin1和LC3-Ⅱ(自噬小體形成的另一個(gè)關(guān)鍵標(biāo)志物)水平較對(duì)照組明顯增加。Kobayashi等[30]通過(guò)構(gòu)建Beclin1過(guò)表達(dá)模型，發(fā)現(xiàn)Beclin1過(guò)表達(dá)后可進(jìn)一步加劇AC誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞死亡，而抑制Beclin1蛋白可阻斷自噬激活并減少AC導(dǎo)致的心肌細(xì)胞死亡。基于這種理論，吳昂等[31]發(fā)現(xiàn)自噬抑制劑氯喹可以提高不同濃度AC作用下心肌細(xì)胞的存活率，并推測(cè)可能與其抑制了Beclin1的表達(dá)水平有關(guān)。后來(lái)進(jìn)一步的研究又發(fā)現(xiàn)，除了Beclin1和LC3-Ⅱ外，AC治療還可導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)其他多個(gè)不同自噬相關(guān)標(biāo)志物的高表達(dá)，如ATG5、ATG7、p62等[32-35]。安慧仙等[36]在探尋AIC保護(hù)藥物的研究中發(fā)現(xiàn)，能夠通過(guò)抑制自噬減輕AC的心臟毒性。總的來(lái)說(shuō)，這些研究指出自噬的激活是AC引起心肌細(xì)胞程序性死亡的主要原因，并根據(jù)這一觀點(diǎn)，提出抑制自噬可能是防止AIC發(fā)生的一種有效手段。

3.2 AC抑制自噬功能導(dǎo)致AIC發(fā)生 有學(xué)者提出了與上述相反的觀點(diǎn)，認(rèn)為AC治療過(guò)程中自噬相關(guān)標(biāo)志物的升高是自噬被抑制后出現(xiàn)的累積效應(yīng)，本質(zhì)是AC破壞了心臟自噬流的動(dòng)態(tài)平衡，導(dǎo)致心肌細(xì)胞對(duì)外界環(huán)境刺激的保護(hù)機(jī)制受損，同時(shí)細(xì)胞對(duì)自身衰老細(xì)胞器和錯(cuò)誤折疊蛋白的處理能力下降，使已經(jīng)形成的自噬小體不能夠被有效及時(shí)降解而產(chǎn)生堆積，從而觸發(fā)了心肌細(xì)胞凋亡，并逐步發(fā)展為AIC。研究發(fā)現(xiàn)，AC能夠抑制自噬啟動(dòng)的上游正調(diào)控因子AMPK的磷酸化，提示AC可通過(guò)抑制自噬的啟動(dòng)來(lái)降低自噬水平，而通過(guò)預(yù)先饑餓處理啟動(dòng)自噬后再給予AC干預(yù)，發(fā)現(xiàn)可恢復(fù)細(xì)胞AMPK信號(hào)傳導(dǎo)和心臟自噬水平，并減輕了AC誘導(dǎo)的心臟收縮功能障礙[37]?；谶@一理論，Sishi等[38]通過(guò)應(yīng)用自噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素對(duì)AC處理后的大鼠心肌細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)雷帕霉素激動(dòng)自噬后反而明顯降低了AC的毒性，提高了心肌細(xì)胞活力。與此同時(shí)，其他研究也發(fā)現(xiàn)在AC處理后心肌自噬被抑制，LC3和p62會(huì)積累性增加[39-40]。這些研究與先前的結(jié)論截然相反，為自噬在AIC中的作用帶來(lái)了新的視野。近期另一項(xiàng)研究又進(jìn)一步對(duì)AC引起的自噬通量改變進(jìn)行了動(dòng)態(tài)觀察和分析，提出可能是由于AC抑制了溶酶體上H+-ATP酶活性，進(jìn)而導(dǎo)致溶酶體酸化受損，使自噬小體與溶酶體融合受阻而不能降解底物，從而引起B(yǎng)eclin1、LC3-Ⅱ和p62等自噬標(biāo)志物的堆積[41]。因此，AC除了抑制自噬啟動(dòng)外，似乎還影響自噬的后續(xù)步驟，如底物的降解。最近一項(xiàng)旨在篩選AIC保護(hù)藥物的研究中，通過(guò)構(gòu)建AIC斑馬魚模型，也證實(shí)了AC對(duì)心臟自噬的抑制作用，而恢復(fù)自噬則能改善心臟功能[42]。綜上，這些研究從各個(gè)方面顯示出AC對(duì)自噬功能的抑制和破壞，并提出自噬通量的修正可以減輕AC引起的心臟損傷。

3.3 自噬在AIC中作用存疑的可能原因分析 AC是否增加或抑制自噬及自噬在AIC中是否有益仍存在爭(zhēng)議。目前的這些基礎(chǔ)研究得出了完全對(duì)立的結(jié)論，綜合分析可能存在以下原因。首先，在模型的構(gòu)建方面，使用不同種屬的動(dòng)物模型、體內(nèi)和體外模型及急性和慢性模型，都可能導(dǎo)致結(jié)論的不同。在這方面，哺乳動(dòng)物整體層面的慢性低劑量AC毒性模型更接近臨床情況，得出的結(jié)論可能也相對(duì)更為可靠。其次，評(píng)價(jià)自噬功能的時(shí)間點(diǎn)和檢測(cè)手段的不同也可能導(dǎo)致不同的結(jié)果。如前所述，自噬是一個(gè)動(dòng)態(tài)降解胞內(nèi)物質(zhì)再利用的循環(huán)過(guò)程，不同時(shí)間點(diǎn)的取材也許僅能發(fā)現(xiàn)自噬在某一階段的變化。而相較于檢測(cè)自噬標(biāo)志物如LC3-Ⅱ、Beclin1、p62等蛋白水平變化的傳統(tǒng)方法，通過(guò)應(yīng)用RFP-GFP-LC3雙熒光腺病毒轉(zhuǎn)染直接動(dòng)態(tài)觀察自噬流的手段則更為精準(zhǔn)[43]。此外，有些研究沒(méi)有進(jìn)行自噬通量的分析，在這種情況下，簡(jiǎn)單觀察自噬標(biāo)志物的表達(dá)水平變化可能會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤的結(jié)論。最后，回歸到自噬的本身，生理水平的自噬是保護(hù)性的，而過(guò)度激活的自噬可能是損傷性的。因此，在腫瘤存在的復(fù)雜背景下，自噬在AIC中也可能發(fā)揮雙重作用，這可能取決于自噬激活的水平及自噬與其他生理和病理過(guò)程之間的相互作用。最近的一項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)AIC斑馬魚模型及小鼠模型進(jìn)行表型分析，發(fā)現(xiàn)自噬在AIC中存在一種雙相反應(yīng)：早期激活，后期抑制。該研究進(jìn)一步證實(shí)，基于ATG7(編碼限速自噬核心蛋白)的自噬激活在AIC的后期能夠產(chǎn)生心臟保護(hù)作用，而在早期激活自噬則會(huì)加劇AC的心臟毒性，這在一定程度上凸顯了靶向自噬治療的時(shí)間依賴性特點(diǎn)[44]。

4 小結(jié)與展望

越來(lái)越多的證據(jù)表明，自噬在心臟生理和病理過(guò)程中起著重要的作用。與此同時(shí)，自噬也已經(jīng)成為一種很有前景的癌癥治療靶點(diǎn)。目前臨床廣泛使用的AC改變了癌細(xì)胞和/或心肌細(xì)胞的自噬水平，使得自噬在AIC中起著重要作用。然而，心臟疾病體內(nèi)、體外模型的局限性和復(fù)雜性一直困擾著這一領(lǐng)域，導(dǎo)致文獻(xiàn)中充滿了相互矛盾的結(jié)果。自噬在AIC中是激活還是抑制、激活或抑制自噬后AIC如何發(fā)展、如何靶向調(diào)控自噬預(yù)防AIC的發(fā)生，這些問(wèn)題都有待于進(jìn)行更廣泛的研究來(lái)證實(shí)。闡明自噬這一生物學(xué)過(guò)程在AIC中的作用將有助于預(yù)防或治療化療引起的心臟毒性。此外，未來(lái)靶向自噬的抗腫瘤藥物的研發(fā)還需要警惕心臟毒性的發(fā)生，特別是與其他已知影響自噬水平的藥物聯(lián)合使用時(shí)，更要加強(qiáng)對(duì)心臟功能的監(jiān)測(cè)。隨著生物信息學(xué)的不斷發(fā)展，必須利用最先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)策略來(lái)確定自噬通量在化療應(yīng)激心肌細(xì)胞中的功能作用。更為嚴(yán)格的自噬檢測(cè)和評(píng)價(jià)方案，對(duì)于闡明這些復(fù)雜的生物學(xué)問(wèn)題，以實(shí)現(xiàn)提高臨床療效和減少心臟毒性發(fā)生至關(guān)重要。