白癜風(fēng)免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制的探討

趙艷霞 ，魯娜 ，王璇 ，陳王蔚，張理濤

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617；2.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120）

白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，目前所涉及的自身免疫途徑方面取得了重大進(jìn)展。最近的研究證據(jù)也表明，白癜風(fēng)是由氧化應(yīng)激引發(fā)的CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病[1]，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的進(jìn)一步募集產(chǎn)生更多的干擾素-γ（IFN-γ），直接抑制黑素發(fā)生[2]。IFN-γ也可能調(diào)節(jié)T細(xì)胞，上調(diào)同源受體趨化因子受體3（CXCR3）的表達(dá)，在白癜風(fēng)中CXCL9和CXCL10與CXCR3的受體列相同，血清趨化因子CXC配體9（CXCL9）和CXCL10的大量分泌也促進(jìn)了CXCR3+效應(yīng)T細(xì)胞的在表皮的招募，這些細(xì)胞產(chǎn)生更多的IFN-γ，放大了效應(yīng)細(xì)胞浸潤(rùn)，從而形成持續(xù)的炎性反應(yīng)[3]。

1 IFN-γ的核心作用

IFN-γ在疾病發(fā)病機(jī)制中起核心作用，IFN-γ選擇性靶向黑素細(xì)胞的原因尚不清楚，可能是由于黑素細(xì)胞上IFN-γ受體的選擇性上調(diào)，并且還通過(guò)角質(zhì)形成細(xì)胞釋放的趨化因子增強(qiáng)皮膚中活化T細(xì)胞的活性流入，這種IFN-γ信號(hào)傳導(dǎo)的抑制可對(duì)白癜風(fēng)的發(fā)生產(chǎn)生重要影響。Janus激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK-STAT）是一種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，許多不同的促炎信號(hào)通路在此匯聚。許多炎癥性皮膚病是由可溶性炎性介質(zhì)驅(qū)動(dòng)的，其依賴于JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)[4]。CXCR3是一種趨化因子CXCL9，CXCL10和CXCL11受體，通常存在于T細(xì)胞上，健康人體皮膚中分離出的黑素細(xì)胞表達(dá)CXCR3，特別是CXCR3B亞型[5]

IFN-γ在白癜風(fēng)患者的外周血液與非病變性皮膚中均增加，IFN-γ有較高CXCR3亞型B的表達(dá)，通過(guò)與同源配體CXCL9和CXCL10的相互作用募集T細(xì)胞到皮膚中[6]。IFN-γ分泌的增加，通過(guò)與角質(zhì)形成細(xì)胞（KC）上的抗體結(jié)合，激活角質(zhì)形成細(xì)胞上的JAK-STAT信號(hào)通路，誘導(dǎo)KC分泌的趨化因子CXCL9和CXCL10，導(dǎo)致CXCR3 CD8+T細(xì)胞的進(jìn)一步聚集[7]，活化的CXCR3 CD8+T細(xì)胞也可以促進(jìn)黑素細(xì)胞脫離和凋亡，也可以進(jìn)一步誘導(dǎo)IFN-γ的分泌。IFN-γ直接調(diào)節(jié)白癜風(fēng)患者中的的黑素細(xì)胞，其可激活的黑素細(xì)胞表達(dá)共刺激物，觸發(fā)T細(xì)胞增殖和隨后的抗黑素細(xì)胞免疫。因此，抑制CXCR3B激活可進(jìn)一步激活T細(xì)胞，誘發(fā)黑素細(xì)胞的凋亡，也可以阻斷IFN-γ的進(jìn)一步分泌，因此，抑制CXCR3B激活可防止黑素細(xì)胞的凋亡和T細(xì)胞的進(jìn)一步激活，在黑素細(xì)胞破壞的早期階段起作用，并確定CXCR3B作為預(yù)防和治療白癜風(fēng)的潛在靶標(biāo)[6]。

Harris等[8]研究證實(shí) IFN-γ-JAK/STAT是 CTLCXCL9/CXCL10的上游調(diào)節(jié)通路。白癜風(fēng)中IFN-γ通過(guò)與KC上的受體結(jié)合，同時(shí)激活KC內(nèi)的JAK，JAK二聚體被激活，使其下游的STAT磷酸化，磷酸化的STAT進(jìn)入細(xì)胞核引起CXCL9、10基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)一步產(chǎn)生趨化因子CXCL9和CXCL10，血管中的CTL受到CXCL9、CXCL10的趨化，遷移至表皮真皮交界處，對(duì)黑素細(xì)胞產(chǎn)生特異性殺傷作用；IFN-γ誘導(dǎo)的CXCL10在角質(zhì)形成細(xì)胞中的表達(dá)是白癜風(fēng)中脫色的重要介質(zhì)，IFN-γ或CXCL10的抗體中和可逆轉(zhuǎn)色素脫失。證明了血清CXCL10水平與進(jìn)行性白癜風(fēng)患者皮損面積及嚴(yán)重程度評(píng)分（VASI）相關(guān)，治療后CXCL10水平顯著降低，血清CXCL10可能是監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)和指導(dǎo)疾病活動(dòng)的一種新型生物標(biāo)志物[9]，未來(lái)CXCL10和CXCR3的抑制劑也可以在白癜風(fēng)中有進(jìn)一步的嘗試。

臨床上使用JAK 1/3抑制劑托伐菌素有效地導(dǎo)致IFN-γ信號(hào)傳導(dǎo)和下游CXCL10表達(dá)的阻斷，從而抑制了白癜風(fēng)的再繁殖[3]。Lucy等[10]對(duì)10例患者接受托伐菌素治療，結(jié)果顯示，使用JAK抑制劑治療白癜風(fēng)需要光照；與單獨(dú)使用光療進(jìn)行治療相比，使用JAK抑制劑治療期間只需要低水平的光照，JAK抑制劑單藥治療可維持色素沉著，因此，JAK抑制劑阻斷了白癜風(fēng)的T細(xì)胞誘導(dǎo)的炎性因子，光療對(duì)于刺激黑素細(xì)胞再生是必要的手段。臨床中也發(fā)現(xiàn)他汀類藥物，也是羥甲基戊二酰輔酶A（HMGCoA）還原酶抑制劑，被證明可以抑制STAT1信號(hào)傳導(dǎo)，并且在病例報(bào)道中發(fā)現(xiàn)辛伐他汀導(dǎo)致顯著的再沉積[11]，但由于不良反應(yīng)限制了其應(yīng)用，目前其外用制劑仍在臨床開發(fā)中。

2 CD8+T細(xì)胞在發(fā)病中的作用

大多數(shù)白癜風(fēng)皮膚CD8+T細(xì)胞表達(dá)趨化因子受體CXCR3和C型凝集素樣受體自然殺傷組2D，活性CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)發(fā)生在白癜風(fēng)周圍邊緣。與外周血樣本中的對(duì)應(yīng)物相比，這些CD8+T細(xì)胞對(duì)自體黑素細(xì)胞表現(xiàn)出更高的活化水平和更高的細(xì)胞毒性。這些數(shù)據(jù)表明，CD8+T細(xì)胞可能參與白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制[1]。

CD8+常駐記憶T細(xì)胞（TRM）是非遷移性記憶細(xì)胞，在大多數(shù)非淋巴組織（包括皮膚）中持續(xù)存在[12]。穩(wěn)定和活躍的白癜風(fēng)周圍皮膚富含CD8+T的群體，在大多數(shù)CD8+T上觀察有CXCR3的表達(dá)，強(qiáng)化了白癜風(fēng)作為免疫記憶皮膚病的概念[13]。CD8+TRM負(fù)責(zé)人類患者白癜風(fēng)的長(zhǎng)期維持和潛在復(fù)發(fā)，通過(guò)細(xì)胞因子介導(dǎo)的T細(xì)胞從循環(huán)中募集，因此停止治療后疾病復(fù)發(fā)很常見[14]。黑素細(xì)胞特異性CD8+TRM在小鼠和人類白癜風(fēng)中的表皮富集，并且位于人類的真皮表皮交界處和靠近小鼠毛囊間的表皮處。不參與體循環(huán)，當(dāng)相同的抗原刺激出現(xiàn)時(shí)，TRM會(huì)被再次激活，重新成為效應(yīng)性T細(xì)胞，發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。TRM細(xì)胞在其表面上顯示CD49a、CD69和CD103標(biāo)記物的存在[15]，在誘發(fā)因子的刺激下，分泌穿孔素，IFN-γ和顆粒酶B，對(duì)黑素細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)胞毒性作用，從而在白癜風(fēng)過(guò)程中誘導(dǎo)脫色病變IFN-γ信號(hào)傳導(dǎo)和白細(xì)胞介素-15（IL-15）可能誘導(dǎo)靜止CD8+TRM的再激活，將再循環(huán)CD8+TRM細(xì)胞募集到皮膚上，在那里其可以殺死重新填充的黑素細(xì)胞。這種反饋回路導(dǎo)致疾病的反復(fù)發(fā)作和對(duì)某些治療的抵抗性[15]，也有實(shí)驗(yàn)表明使用抗CD122抗體阻斷IL-15信號(hào)傳導(dǎo)可顯著逆轉(zhuǎn)白癜風(fēng)的復(fù)發(fā)[16]。

白癜風(fēng)患者的黑素細(xì)胞更容易受到氧化應(yīng)激的影響，氧化應(yīng)激導(dǎo)致外泌體和炎性細(xì)胞因子的釋放，這將導(dǎo)致先天免疫應(yīng)答的激活，隨后通過(guò)激活自身反應(yīng)性細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞來(lái)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。黑素細(xì)胞特異性CD8+T主要位于表皮中，靠近周圍皮膚中剩余的黑素細(xì)胞[17]。CD8+T細(xì)胞的功能特征在于Ⅰ型細(xì)胞因子IFN-γ和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的產(chǎn)生升高，這將直接影響表皮細(xì)胞（包括黑素細(xì)胞）的反應(yīng)，導(dǎo)致CXCL9和CXCL10的產(chǎn)生[18]；IFN-γ和TNF-α可以誘導(dǎo)E-鈣黏蛋白的破壞，使其以可溶性形式的釋放誘導(dǎo)黑素細(xì)胞脫離，IFN-γ還可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9），白癜風(fēng)患者的皮膚和血清中MMP-9的水平升高，這些細(xì)胞因子切割E-鈣黏蛋白，使其形成可溶性形式；E-鈣黏蛋白裂解導(dǎo)致黑素細(xì)胞不穩(wěn)定。抑制MMP-9或JAK/STAT信號(hào)通路可防止體外和體內(nèi)黑素細(xì)胞脫離[19]。E-鈣黏蛋白在臨床病變出現(xiàn)之前很久就不存在或不連續(xù)地分布在白癜風(fēng)患者的黑素細(xì)胞膜上。這種異常與黑素細(xì)胞從表皮基底到基底上層的脫離有關(guān)，黑素細(xì)胞黏附性是旨在穩(wěn)定疾病的潛在治療靶點(diǎn)。因此，通過(guò)防止E-鈣黏蛋白破壞來(lái)穩(wěn)定表皮基底層的黑素細(xì)胞似乎有望預(yù)防白癜風(fēng)和慢性皮膚炎性反應(yīng)期間發(fā)生的色素脫色[20]。

3 小結(jié)與展望

總之，白癜風(fēng)不僅是色素脫失的臨床表現(xiàn)，而且是整個(gè)皮膚的疾病，在所謂的“健康”非病變皮膚中，都由不同類型的細(xì)胞類型存在，這種異常的存在可能進(jìn)一步證明Koebner現(xiàn)象的合理性，因?yàn)槿魏纹つw創(chuàng)傷都可能被認(rèn)為是導(dǎo)致炎性介質(zhì)釋放。盡管免疫系統(tǒng)確實(shí)最終要對(duì)黑素細(xì)胞的喪失負(fù)責(zé)，但這可能只是冰山一角，因此，更好地了解這些改變可能會(huì)進(jìn)一步開發(fā)出更新、更先進(jìn)的治療方法。

在新藥開發(fā)中，JAK激酶信號(hào)通路和所涉及的細(xì)胞因子是當(dāng)前研究中白癜風(fēng)治療的重點(diǎn)，局部免疫抑制劑可能是局限性白癜風(fēng)中類固醇的替代藥物，并特別強(qiáng)調(diào)即將到來(lái)的靶向免疫療法[21]。白癜風(fēng)的治療需要多模式，重點(diǎn)是針對(duì)發(fā)病機(jī)制的不同，目前局部和口服JAK抑制劑可能是用于治療白癜風(fēng)的最有前途的新型藥物，CXCR3和其配體CXCL10也可能是治療靶點(diǎn)之一；CXCL10中和抗體既能預(yù)防又能逆轉(zhuǎn)白癜風(fēng)，這個(gè)方法已經(jīng)在白癜風(fēng)小鼠模型上進(jìn)行了測(cè)試[22]，相信不久的將來(lái)，白癜風(fēng)的治療會(huì)進(jìn)入一個(gè)新紀(jì)元。