淺析細(xì)辛的毒性及臨床合理應(yīng)用

王中彥，李懷志

（莒南縣人民醫(yī)院藥劑科，山東 臨沂 276600）

細(xì)辛為馬兜鈴科植物北細(xì)辛、漢城細(xì)辛或華細(xì)辛的干燥根和根莖[1]。細(xì)辛多于夏季果熟期或初秋采挖，在采挖時除凈地上部分和泥沙，陰干，切段，生用。細(xì)辛的藥用歷史悠久，臨床應(yīng)用十分廣泛。細(xì)辛味辛，性溫，有小毒，歸心經(jīng)、肺經(jīng)、腎經(jīng)，具有解表散寒、祛風(fēng)止痛、通竅、溫肺化飲的功效，臨床上多用于治療風(fēng)寒感冒、痰飲咳喘、風(fēng)濕痹痛、頭痛、牙痛、鼻塞流涕等病癥[1]。但本品在臨床使用時又存在很大的爭議，爭議點主要是細(xì)辛的毒性與臨床用量。古代醫(yī)家一直有“細(xì)辛不過錢”之說，現(xiàn)代各版《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《藥典》）中均限定細(xì)辛的用量為1 ～3 g，但在實際應(yīng)用的過程中有較多超劑量應(yīng)用細(xì)辛的病例。為了提高細(xì)辛用藥的安全性，本文通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，從細(xì)辛的毒性、臨床用量、臨床應(yīng)用注意事項等方面進(jìn)行分析，以期為細(xì)辛的臨床合理應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 細(xì)辛的毒性

細(xì)辛首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，且書中將其列為上品[2]。通過分析古代醫(yī)學(xué)著作發(fā)現(xiàn)，宋代以前的諸多醫(yī)書，如漢代的《傷寒論》和《金匱要略》、唐代的《千金方》、《千金翼方》和《新修本草》中均認(rèn)為細(xì)辛無毒，也沒有限制細(xì)辛的用量，直至南宋醫(yī)家陳承首次在其著作《本草別說》中提出“細(xì)辛若單用末，不可過半錢匕，多即氣悶塞不通者死。雖死無傷。近年關(guān)中或用此毒人者，聞平?jīng)霆z中嘗治此，故不可不記，非本有毒，但以不識多寡之用，因以有此”[3]，才有了細(xì)辛有毒及用量受限的說法。且這種說法逐漸被后代本草著作延用，漸而形成了“細(xì)辛不過錢，過錢命相連”的古訓(xùn)。2020 年版《藥典》中未記載細(xì)辛的毒性，但在《中華本草》及《中藥學(xué)》教材中均描述其有小毒?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究指出，細(xì)辛確有毒性。細(xì)辛屬于馬兜鈴科植物，其中含有的馬兜鈴酸具有顯著的腎毒性，但細(xì)辛入藥部分的根及根莖中馬兜鈴酸的含量遠(yuǎn)低于莖葉，不足以產(chǎn)生毒性[4]。細(xì)辛入藥部分的主要毒性成分是黃樟醚，其含量約占細(xì)辛總揮發(fā)油的13.69%。動物實驗證實，黃樟醚可直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生呼吸麻痹作用，致多種動物因呼吸麻痹而死[5]。這與《本草別說》中記述的“氣悶塞不通而死”相符。陳堅等[6]報道了1 例患者在無細(xì)辛用藥指征時服用細(xì)辛，導(dǎo)致其出現(xiàn)煩躁不安、頭痛、嘔吐、血壓下降、心率減慢等不良反應(yīng)。龍月娥等[7]發(fā)現(xiàn)1 例患者服用含有細(xì)辛的湯劑后出現(xiàn)嘔吐、頭暈頭痛、昏迷、呼吸困難等呼吸中樞麻痹癥狀。綜上可知，細(xì)辛的毒性成分主要是黃樟醚，其毒性作用主要表現(xiàn)為可引起心律失常、呼吸麻痹等癥狀。但以上均為個案報道，臨床參考價值有限。就細(xì)辛的毒性而言，影響因素較多，臨床上在應(yīng)用此藥時應(yīng)注意降低其毒性，嚴(yán)格把握其使用劑量，以確保用藥的安全性。

2 細(xì)辛的使用劑量

2.1 古代方劑中細(xì)辛的使用情況及用量

宋代以前，本草文獻(xiàn)中均沒有細(xì)辛有毒的記載，其在湯劑中的用量亦無限制。東漢醫(yī)家張仲景善用細(xì)辛，其在《傷寒論》和《金匱要略》中記載了含細(xì)辛的方劑19 方，書中所載細(xì)辛的常用劑量為2 ～3 兩（31.3 ～46.8 g）。楊琳等［8］統(tǒng)計了唐代著作《外臺秘要》，其中含有細(xì)辛湯劑有97 首，使用劑量換算后為13.8g、27.6g、41.4g等，最大劑量為69.0g/d。北宋末年，隨著散劑的應(yīng)用，人們發(fā)現(xiàn)了細(xì)辛的不良反應(yīng)。陳承在《本草別說》中提出細(xì)辛單用研末內(nèi)服時不能超過半錢匕，但卻未限制其在復(fù)方湯劑中的用量。本書中所說細(xì)辛末的用量應(yīng)視為研粉末吞服的量，而不是煎劑的量。滕占理等[9]總結(jié)古代含細(xì)辛散劑中細(xì)辛的用法用量，報道了細(xì)辛散劑常用量的范圍，漢唐時期其用量范圍為0.3 ～1.2 g，宋元時期其用量范圍為0.6 ～2.0 g，明代其用量范圍為0.5 ～1.9 g，清代其用量范圍為0.7 ～ 2.7 g?？梢姡覈糯t(yī)家對細(xì)辛的使用是因劑型的不同而區(qū)別對待的。對于細(xì)辛入散劑時宜小劑量使用，在宋代、明代之前的漢唐時期就已成為醫(yī)家共識，并非完全是受“細(xì)辛不過錢”等相關(guān)認(rèn)識的影響。

2.2 現(xiàn)代臨床上細(xì)辛的使用情況及用量

在細(xì)辛的現(xiàn)代應(yīng)用中，盡管《藥典》將細(xì)辛的用量限制在1 ～3 g 范圍內(nèi)，但現(xiàn)代臨床報道及文獻(xiàn)中不乏在復(fù)方中使用大劑量細(xì)辛治療疑難雜癥的案例。部分報道中細(xì)辛的用量甚至達(dá)到60 g，且療效較為理想，未見明顯的毒副反應(yīng)[10-11]。周禎祥[12]研究分析了21 位中醫(yī)名家的用量規(guī)律，分析了含有細(xì)辛的湯劑117 方，總結(jié)得出細(xì)辛的用量范圍一般為0.3 ～45 g，其中80% 方劑中細(xì)辛的用量在2 ～15 g 之間。潘琳旎[13]在報道使用細(xì)辛治療各種疾病的驗案中，提出細(xì)辛的用量與劑型有關(guān)，在湯劑中細(xì)辛的用量可達(dá)10 ～15 g，并明確提出使用細(xì)辛?xí)r需要通過分次服用、合理配伍等方法來降低其毒性。在全球爆發(fā)的新型冠狀病毒肺炎疫情中，清肺排毒湯被推薦為臨床治療新型冠狀病毒肺炎的通用方劑。該方劑中含有細(xì)辛6 g，其用量是《藥典》中規(guī)定劑量的2 倍，而大量患者服用清肺排毒湯后取得了良好的療效，且未見不良反應(yīng)的報道[14]。由此可見，細(xì)辛的用量與劑型、使用方法等密切相關(guān)，其用于散劑中劑量宜小，用于湯劑中可適當(dāng)增加劑量，且用藥時還應(yīng)注意通過各種方法來降低其毒性，增強其療效。

3 細(xì)辛臨床應(yīng)用的注意事項

3.1 注重辨證論治，合理判斷用藥劑量

“辨證論治” 是中醫(yī)治病的基本原則。清代醫(yī)家程國彭說：“醫(yī)家誤，藥不中，攻補寒溫不對證，實實虛虛誤非輕，舉手須知嚴(yán)且慎。”進(jìn)行有效的辨證論治是細(xì)辛得以發(fā)揮治療作用的前提。臨床上常有誤服細(xì)辛發(fā)生中毒的病例，這說明使用細(xì)辛要有明確的適應(yīng)證，不正確地使用細(xì)辛?xí)黾踊颊咧卸镜娘L(fēng)險。此外，臨床上在使用細(xì)辛?xí)r還要做到“辨病施量”?！搬t(yī)家誤，藥不稱。重病藥輕，輕及重，輕重不均皆誤人?！彼幤芳八幜渴桥R床用藥的重中之重。根據(jù)患者病情的不同，細(xì)辛的用量也應(yīng)有所不同。如上文所述，在經(jīng)方和現(xiàn)代臨床用藥中，歷代醫(yī)家都曾突破“細(xì)辛不過錢”的約束來治療一些重、急、疑、難病癥，且療效顯著。因此，臨床上在使用細(xì)辛?xí)r，應(yīng)根據(jù)患者病癥的不同、病情的緩急來確定細(xì)辛的用量，做到“重者重用，輕者輕用”“量隨證變，藥隨癥遷”。

3.2 根據(jù)劑型和用法，決定細(xì)辛的用量

《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載：“藥性有宜丸者、宜散者、宜水煎煮者……并隨藥性，不得違越?！笨偨Y(jié)歷代醫(yī)家對細(xì)辛用量的論述發(fā)現(xiàn)，“細(xì)辛不過錢”具體是指細(xì)辛單用或用末（散劑）時用量不可過錢，而不包括煎煮劑?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實，細(xì)辛中的有效成分主要為甲基丁香酚和細(xì)辛脂素，其中的有毒成分為黃樟醚，而黃樟醚的揮發(fā)性大于甲基丁香酚和細(xì)辛脂素。通過測定不同煎煮時間對細(xì)辛中有效成分含量的影響得知，細(xì)辛在煎煮30 min 后，其中的有效成分仍能保存一定的有效含量，而黃樟醚則因揮發(fā)性強而所剩無幾，其存量僅占原藥材中黃樟醚含量的2%，此含量已不足以產(chǎn)生毒性[15]。另外，黃鮫等[16]通過研究細(xì)辛藥材中甲基丁香酚、黃樟醚和細(xì)辛脂素的含有量，并與煎煮30 min 的水煎液進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)細(xì)辛湯劑中的揮發(fā)性成分甲基丁香酚和黃樟醚的量隨煎煮時間的延長而迅速下降，且有效成分細(xì)辛脂素的量不斷增加，說明在湯劑中，久煎可有效降低細(xì)辛的毒性，同時也能促進(jìn)其中有效成分的溶出。若細(xì)辛以丸劑、散劑入藥，則需要注意其用藥劑量。這是因為丸劑、散劑在服用時未經(jīng)高溫煎煮，其中的有毒成分黃樟醚未揮發(fā)，可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)毒副作用。臨床用藥時應(yīng)根據(jù)細(xì)辛的特性選擇適宜的劑型及合適的劑量。細(xì)辛入湯劑時，若用藥劑量較大，需囑患者對細(xì)辛進(jìn)行久煎，至少煎煮30 min，以降低其毒性。細(xì)辛入丸劑、散劑或直接吞服時，應(yīng)慎重決定其用藥劑量。

3.3 利用中藥配伍規(guī)律及炮制方法，減毒增效

中醫(yī)治病以方劑為主體，注重整體性，各種中藥材在配伍后其原本的藥性會發(fā)生不同程度的改變，這種改變在毒性藥材中能發(fā)揮減毒增效的作用。賈波等[17]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)辛與制附子或白芍配伍使用時，其急性毒性會顯著降低。晏和國等[18]指出，甘草可緩和細(xì)辛之毒，起到減毒的作用。周蓉蓉等[19]分析了含有細(xì)辛的經(jīng)方，發(fā)現(xiàn)細(xì)辛的減毒配伍方式主要是收散結(jié)合、寒溫相制、辛溫相須相使、扶正解毒。細(xì)辛入藥一般生用，但有不少學(xué)者也對細(xì)辛的不同炮制方法進(jìn)行了探索。嚴(yán)建業(yè)等[20]報道細(xì)辛經(jīng)炒制或鹽制時，可除去其中55% 以上的黃樟醚。黃鮫等[21]通過測定細(xì)辛炒黃后其中揮發(fā)油成分含量的變化，發(fā)現(xiàn)炒黃后細(xì)辛中的黃樟醚最多可減少24%，且其中的有效成分甲基丁香酚和細(xì)辛脂素分別增加了36%和15%。因此，筆者認(rèn)為臨床上在使用細(xì)辛?xí)r不僅可充分利用中藥配伍規(guī)律，還可考慮對其進(jìn)行炒制或鹽制，以達(dá)到減毒增效的效果。

4 討論

由以上論述可知，細(xì)辛確實存在一定的毒性，其毒性主要來源于揮發(fā)性成分黃樟醚。臨床上在使用細(xì)辛?xí)r，應(yīng)注重辨證論治、選用適當(dāng)?shù)膭┬汀⒄莆者m宜的劑量，也應(yīng)充分利用久煎、中藥配伍規(guī)律及炮制方法等來降低其毒性，提高用藥的安全性。細(xì)辛在入丸劑、散劑時，為了保證用藥的安全性，需嚴(yán)格遵循《藥典》中規(guī)定的用藥劑量（即不可超過3 g）。當(dāng)細(xì)辛入湯劑時，可根據(jù)患者的病證及個體化差異確定細(xì)辛的用量，不必拘泥于一錢的范疇，以充分發(fā)揮細(xì)辛的最佳藥效。但細(xì)辛的安全使用上限是多少，還需進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究及探索。