鐵代謝失衡與糖尿病及其并發(fā)癥關(guān)系的研究進展

王 瑛 馬艷琦 劉露霞 劉靖芳

糖尿病已經(jīng)成為一個主要的公共衛(wèi)生問題。據(jù)估計到2040年，全球成年糖尿病患者的比例預(yù)計將增加到10.4%，即6.42億糖尿病患者[1]。相關(guān)報道顯示，在新診斷的2型糖尿病患者中，約25%以上的患者合并一種或多種糖尿病慢性并發(fā)癥[2]。糖尿病并發(fā)癥常常是糖尿病患者死亡的主要原因。近年來研究顯示，鐵代謝失衡與糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，本文就鐵代謝失衡與糖尿病及其并發(fā)癥關(guān)系的研究進展進行綜述，旨在為臨床上糖尿病及其并發(fā)癥的早期診斷和治療提供新的臨床思路。

鐵是機體內(nèi)重要的微量元素，在細(xì)胞水平(代謝、能量產(chǎn)生和 DNA 合成)和全身(氧氣運輸)發(fā)揮著多種功能。正常人維持體內(nèi)鐵平衡每天需攝入鐵10～15mg，孕期及哺乳期婦女需20～40mg。體內(nèi)鐵的正常來源為食物攝入和衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的釋放。鐵主要通過十二指腸及空腸上段吸收，吸收的Fe2+在小腸黏膜上皮細(xì)胞中氧化為Fe3+，并與轉(zhuǎn)鐵鐵蛋白結(jié)合成鐵蛋白。吸收入血的Fe2+經(jīng)銅藍(lán)蛋白氧化為Fe3+與血漿中的轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合后被轉(zhuǎn)運到各組織中。鐵主要以鐵蛋白和含鐵血黃素形式貯存于單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)中。最后，鐵通過體表或消化道細(xì)胞脫落排出。機體通過嚴(yán)密的控制體系調(diào)節(jié)鐵代謝的平衡，鐵代謝失衡可引起多種疾病，而很多疾病也可以導(dǎo)致鐵代謝的失衡。

鐵代謝失衡是人類最常見的疾病之一，從缺鐵到鐵超載性疾病，臨床表現(xiàn)多種多樣。與其他過渡金屬類似，鐵以亞鐵(Fe2+)形式參與芬頓反應(yīng)，導(dǎo)致氧自由基和脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，使得組織中氧化應(yīng)激水平增加，導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。近年來研究顯示,鐵代謝失衡與糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

一、鐵過載與糖尿病

典型遺傳性血色素沉著癥患者全身鐵過載導(dǎo)致糖尿病的患病率增高，表明鐵過載可導(dǎo)致糖代謝的異常[3]。鐵過載患者2型糖尿病的發(fā)生率增加，而使用鐵螯合劑可通過降低鐵負(fù)荷改善糖尿病[4]。鐵過載誘導(dǎo)糖尿病發(fā)生的確切機制尚不明確，目前認(rèn)為其可能與氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、胰島素抵抗、胰島素缺乏及肝功能障礙有關(guān)。

氧化應(yīng)激是引起胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能障礙、糖耐量受損和2型糖尿病的主要因素之一[5]。鐵誘導(dǎo)三磷酸腺苷和活性氧(reactive oxygen species，ROS)的合成是胰島β細(xì)胞分泌胰島素的必要條件，維持鐵穩(wěn)態(tài)對胰島β細(xì)胞的功能至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，胰島β細(xì)胞能夠表達(dá)鐵代謝途徑中的一種關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子——鐵調(diào)素，它可緩解鐵過載狀態(tài)，維持鐵在胰島β細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)[6]。當(dāng)胰島β細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)被破壞時鐵過載對其造成的氧化損傷會促進胰島細(xì)胞凋亡、分化障礙以及胰島素分泌減少。另外鐵過載可以誘導(dǎo)胰島素抵抗，主要表現(xiàn)為脂聯(lián)素的減少和抑制胰島素受體，脂肪組織內(nèi)的鐵過載可以導(dǎo)致脂聯(lián)素分泌減少，這可能與鐵通過 FoxO1負(fù)調(diào)控脂聯(lián)素有關(guān)[7]。鐵過載可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞內(nèi)腫瘤壞死因子-α、白介素-6等炎性細(xì)胞因子分泌增加，抑制脂聯(lián)素的表達(dá)[8]。鐵過載產(chǎn)生的ROS 通過肝臟激酶-B1/絲裂原活化蛋白激酶信號通路抑制胰島素受體在肝臟、脂肪組織、肌肉等組織中的磷酸化，降低胰島素受體的敏感度[9]。

糖尿病患者實際處于一種慢性炎性狀態(tài)，炎性細(xì)胞因子會影響鐵代謝穩(wěn)態(tài)，誘導(dǎo)鐵在實質(zhì)器官中累積，進一步加強鐵過載[10]。鐵過載會增加糖尿病的患病風(fēng)險，而糖尿病也會引起鐵代謝穩(wěn)態(tài)失衡，形成惡性循環(huán)，這種惡性循環(huán)加速了糖尿病及其并發(fā)癥的進程。

二、鐵過載與糖尿病并發(fā)癥

1.鐵過載與糖尿病心血管并發(fā)癥：研究表明，糖尿病患者動脈粥樣硬化和心肌梗死的風(fēng)險增加，其心血管疾病的死亡風(fēng)險高于非糖尿病患者[11]。Zacharski等[12]對糖尿病、非糖尿病心血管疾病患者進行了一項鐵還原反應(yīng)的臨床隨機試驗，結(jié)果表明，在相同的鐵蛋白水平下，糖尿病患者合并心血管疾病的風(fēng)險更高。動脈粥樣硬化是糖尿病大血管并發(fā)癥的主要危險因素。動脈粥樣硬化的形成主要通過糖氧化和脂氧化，鐵主要作為過渡金屬參與蛋白質(zhì)的晚期糖基化以及低密度脂蛋白的氧化修飾，導(dǎo)致動脈粥樣硬化的形成[13]。Vinchi等[14]研究發(fā)現(xiàn)，與鐵蛋白水平正常的血清載脂蛋白E基因敲除(apolipoprotein E-deficient，ApoE-/-)小鼠比較，鐵過載的ApoE-/-膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白基因突變小鼠動脈粥樣硬化程度加重。另有研究發(fā)現(xiàn)，鐵和脂質(zhì)代謝的相互作用發(fā)生在富含巨噬細(xì)胞的動脈粥樣硬化斑塊中，斑塊中巨噬細(xì)胞中的鐵含量是動脈粥樣硬化進展的關(guān)鍵因素，該研究通過建立巨噬細(xì)胞特異性的膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白(ferroportin，F(xiàn)pn)1缺乏型ApoE-/-小鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞中Fpn1 的缺乏顯著加速小鼠動脈粥樣硬化的進展[15]。糖尿病時大量鐵沉積在血管壁中，鐵過載導(dǎo)致的氧化應(yīng)激、脂質(zhì)分布改變、血管通透性增強、內(nèi)皮持續(xù)活化、炎性介質(zhì)水平升高加劇了動脈粥樣硬化的發(fā)生。

2.鐵過載與糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎?。禾悄虿∫暰W(wǎng)膜病變和糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是最主要的糖尿病微血管并發(fā)癥，是導(dǎo)致糖尿病患者失明和終末期腎病的主要原因。糖尿病患者眼內(nèi)鐵超載的原因目前認(rèn)為可能與高血糖導(dǎo)致血紅蛋白和肌紅蛋白中血紅素分子的完全破壞，將游離鐵釋放到組織間隙有關(guān)；其次，視網(wǎng)膜內(nèi)和玻璃體出血可能導(dǎo)致增殖性視網(wǎng)膜病變患者鐵超載[16]。糖尿病患者眼內(nèi)鐵水平的升高會導(dǎo)致光感受器氧化損傷，錐狀體的損傷大于桿狀體。在人類增殖性視網(wǎng)膜病變患者的視網(wǎng)膜Bruch膜中存在高水平過氧化脂質(zhì)，其是由局部鐵聚集所引起的脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致。玻璃體出血的增殖性視網(wǎng)膜病變患者也存在相同情況，玻璃體出血后，局部釋放的游離鐵催化了超氧化物生成物的重新激活。另外，有研究證實視網(wǎng)膜鐵穩(wěn)態(tài)受損與吞噬缺陷有關(guān)，糖尿病患者視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞存在吞噬功能缺陷，因此，對凋亡細(xì)胞和局部碎屑的吞噬作用延遲和受損，導(dǎo)致自身抗原的積累和促炎性細(xì)胞因子的合成增加[17]。

糖尿病小鼠視網(wǎng)膜中鐵過載通過琥珀酸受體信號通路上調(diào)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)的表達(dá)，加速糖尿病視網(wǎng)膜病變的進展[16]。另外視網(wǎng)膜鐵過載通過促進氧化應(yīng)激和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族含熱蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白3炎性小體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而影響視網(wǎng)膜屏障的完整性，加速視網(wǎng)膜周細(xì)胞的丟失[18]。最后，視網(wǎng)膜中鐵積累可能加速小鼠神經(jīng)細(xì)胞的損失，導(dǎo)致視網(wǎng)膜內(nèi)外屏障功能障礙[19]。糖尿病高鐵基因敲除(high Fe iron knockout , HFE KO)小鼠與正常對照、非糖尿病HFE KO、野生型糖尿病小鼠比較，糖尿病HFE KO小鼠腎組織中鐵含量顯著增加，進一步研究發(fā)現(xiàn)，腎臟中鐵蓄積可以增強腎素活性，激活 RAS，從而導(dǎo)致腎臟血流動力學(xué)的改變，加速DN的發(fā)生、發(fā)展[20]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，DN與鐵死亡有關(guān)，鐵死亡的特征鐵依賴性的脂質(zhì)過氧化物的積累達(dá)到致死水平，該研究采用鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)和 db/db 小鼠建立DN 模型，結(jié)果顯示，DN小鼠組織中鐵死亡相關(guān)標(biāo)志物酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員(acyl-coa synthetase long-chain family member ，ACSL) 4的表達(dá)水平增加和谷胱甘肽過氧化物酶4的表達(dá)水平降低，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物和鐵含量增加；同時在體外，鐵死亡誘導(dǎo)劑可誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞死亡，而鐵和高水平的ACSL4 增加細(xì)胞對鐵死亡的敏感度；最后，當(dāng)ACSL4抑制劑用于DN小鼠時，其腎功能及存活率較前改善，體內(nèi)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物和鐵含量降低[21]。提示抑制鐵死亡可能是未來DN治療的一個方向。

三、鐵缺乏與糖尿病周圍神經(jīng)病變

周圍性神經(jīng)病變是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，其發(fā)病機制目前尚不明確。Baum等[22]研究發(fā)現(xiàn)，STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠運動纖維都受到影響，但只有低鐵飲食的糖尿病大鼠出現(xiàn)坐骨神經(jīng)的感覺傳導(dǎo)速度減慢，而且低鐵飲食糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)中的炎性細(xì)胞數(shù)量高于其他實驗組，高鐵飲食組未觀察到上述現(xiàn)象。因此是飲食鐵缺乏而不是鐵過載促進了STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的周圍神經(jīng)病變的發(fā)生。Paeschke等[23]研究顯示，高鐵飲食對糖尿病db/db小鼠的神經(jīng)傳導(dǎo)的有益作用，高鐵飲食喂養(yǎng)的糖尿病小鼠坐骨神經(jīng)的促炎活性降低，而低鐵飲食相反；高鐵db/ db組小鼠血糖和糖化血紅蛋白水平較低，而胰島素濃度較高，飲食中補充非血紅素鐵可部分改善糖尿病小鼠的神經(jīng)功能障礙，其機制可能是補充非血紅素鐵后降低了外周神經(jīng)系統(tǒng)促炎性細(xì)胞因子的活性。這可能是糖尿病周圍神經(jīng)病治療的一個新思路。

四、鐵螯合劑對糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的影響

鐵螯合劑可顯著影響細(xì)胞內(nèi)外鐵的水平，其早期研究主要集中在從地中海貧血患者的組織中去除鐵的能力，鐵螯合劑的一個主要優(yōu)勢是可穿透細(xì)胞膜并螯合細(xì)胞內(nèi)鐵[24]。臨床上主要用于治療鐵過載。

Zou等[25]等研究報道，口服去鐵酮可通過調(diào)節(jié)促炎-促纖維化因子緩解大鼠糖尿病性心肌病。該研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病心肌病大鼠血清鐵、鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度水平明顯高于對照組大鼠，且心肌細(xì)胞排列紊亂和細(xì)胞間膠原積聚，提示去鐵酮可能通過降低大鼠中鐵的積累減輕氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)改善糖尿病心肌病大鼠的心肌損傷或纖維化。

鐵螯合劑可以保護糖尿病視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞免受氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡[16]。另外，糖尿病大鼠如果口服鐵螯合劑可減輕腎組織的氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化，對大鼠腎臟具有保護作用[26]。提示鐵螯合劑可延遲糖尿病患者、糖尿病動物模型腎病的進展。

去鐵胺是最常見的鐵螯合劑，但它的使用有一些局限性，包括需要胃腸外給藥，不良反應(yīng)和成本較高等。其他一些安全有效的口服鐵螯合劑，如去鐵酮和地拉羅司也可使鐵超負(fù)荷狀態(tài)得到改善，但這些藥物還未得到廣泛的應(yīng)用。當(dāng)然，這些鐵螯合劑在預(yù)防和治療糖尿病及其糖尿病并發(fā)癥中的有效性需要更多的藥物隨機臨床試驗證實。

五、展 望

鐵是維持生物體生命活動的重要微量元素之一，鐵代謝失衡，如鐵過載或鐵缺乏與糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。鐵過載導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生風(fēng)險增加，促進糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展；而動物實驗表明鐵缺乏與糖尿病周圍神經(jīng)病變相關(guān)。因此，對糖尿病及糖尿病并發(fā)癥患者體內(nèi)鐵代謝指標(biāo)的監(jiān)測，維持鐵代謝平衡的治療可能是未來糖尿病及糖尿病并發(fā)癥患者一個新的診斷和治療策略，特別是鐵螯合劑在預(yù)防和治療糖尿病及其糖尿病并發(fā)癥中的有效性需要更多地研究來證實。